ADENURIC 120 mg Filmtabletten

• Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erwachsenen bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich eines aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis)
• Vorbeugung und Behandlung einer Hyperurikämie bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer Chemotherapie mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) unterziehen

• Gicht
  • 80 mg Febuxostat 1mal / Tag
  • Dosissteigerung, optional, wenn Serumharnsäurespiegel nach 2 - 4 Wochen immer noch > 6mg/dl (357 µmol/l): 120 mg 1mal / Tag
  • Behandlungsdauer: Prophylaxe von mind. 6 Monaten empfohlen
  • Hinweise
    • Arzneimittel wirkt ausreichend schnell, so dass bereits nach 2 Wochen der Serumharnsäurespiegel erneut getestet werden kann
    • therapeutisches Ziel: dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels < 6 mg/dl (357 µmol/l)
• Tumorlyse-Syndrom
  • 120 mg Febuxostat 1mal / Tag
  • Behandlung 2 Tage vor der zytotoxischen Therapie beginnen und mind. 7 Tage fortführen
  • Behandlung kann abhängig von der Dauer der Chemotherapie je nach ärztlicher Einschätzung auch auf bis zu 9 Tage verlängert werden

Dosisanpassung

• Niereninsuffizienz
  • leicht oder mittelschwer: keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min): Wirksamkeit und Sicherheit bislang nicht vollständig untersucht
• Leberinsuffizienz
  • Gicht
    • leicht: 80 mg 1mal / Tag
    • mittelschwer: beschränkte Daten vorhanden
  • Tumorlyse-Syndrom
    • in der Phase-3-Zulassungsstudie (FLORENCE) waren nur Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung von der Teilnahme ausgeschlossen
    • bei den eingeschlossenen Patienten war keine Dosisanpassung aufgrund der Leberfunktion erforderlich
  • schwer (Child-Pugh-Klassifikation C): Wirksamkeit und Sicherheit von Febuxostat nicht untersucht
• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• Organtransplantatempfänger
  • Anwendung nicht empfohlen (keine Erfahrungen)
• Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen

• Überempfindlichkeit gegen Febuxostat

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Panzytopenie
    • Thrombozytopenie
    • Agranulozytose
    • Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • anaphylaktische Reaktion
    • Arzneimittelüberempfindlichkeit
• Endokrine Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thyreotropin im Blut erhöht
    • Hypothyreose
• Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • verschwommenes Sehen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Verschluss einer Netzhautarterie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • akute Gichtanfälle
      • wurden häufig kurz nach Beginn der Therapie und während der ersten Monate beobachtet; danach nimmt die Häufigkeit von akuten Gichtanfällen mit zunehmender Dauer der Behandlung ab
      • Prophylaxe für akute Gichtanfälle wird empfohlen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Diabetes mellitus
    • Hyperlipidämie
    • verminderter Appetit
    • Gewichtszunahme
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Gewichtsabnahme
    • gesteigerter Appetit
    • Anorexie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • verminderte Libido
    • Schlaflosigkeit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Nervosität
    • depressive Verstimmung
    • Schlafstörung
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindelgefühl
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Parästhesie
    • Hemiparese
    • Somnolenz
    • Lethargie
    • Geschmacksveränderung
    • Hypoästhesie
    • Hyposmie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Ageusie
    • Brennen
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Tinnitus
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Schwindel
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vorhofflimmern
    • Palpitationen
    • EKG anomal
    • Arrhythmie
    • Tumorlyse-Syndrom (bei Patienten mit hämatologischen Malignomen)
      • Linksschenkelblock
      • Sinustachykardie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • plötzlicher Herztod
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypertonie
    • Flush
    • Hitzewallungen
    • Tumorlyse-Syndrom (bei Patienten mit hämatologischen Malignomen)
      • Blutung
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Kreislaufkollaps
• Erkrankungen der Atemwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bronchitis
    • Infektionen der oberen Atemwege
    • Infektionen der unteren Atemwege
    • Husten
    • Rhinorrhö
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Pneumonie
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Durchfall
      • im Zusammenhang mit der Behandlung auftretender nicht-infektiöser Durchfall und erhöhte Leberfunktionswerte in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien sind häufiger bei Patienten, die gleichzeitig mit Colchicin behandelt werden
    • Übelkeit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bauchschmerzen
    • Schmerzen im Oberbauch
    • aufgetriebener Bauch
    • gastroösophageale Refluxkrankheit
    • Erbrechen
    • Mundtrockenheit
    • Dyspepsie
    • Verstopfung
    • hohe Stuhlfrequenz
    • Flatulenz
    • gastrointestinale Beschwerden
    • Mundulzeration
    • Schwellung der Lippen
    • Pankreatitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • gastrointestinale Perforation
    • Stomatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leberfunktionsstörungen
      • im Zusammenhang mit der Behandlung auftretender nicht-infektiöser Durchfall und erhöhte Leberfunktionswerte in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien sind häufiger bei Patienten, die gleichzeitig mit Colchicin behandelt werden
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Cholelithiasis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hepatitis
    • Ikterus
    • Leberschädigung
    • Cholezystitis
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag (darunter verschiedene Arten von Hautausschlag, die mit geringerer Häufigkeit berichtet wurden)
    • Pruritus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dermatitis
    • Urtikaria
    • Hautverfärbung
    • Hautläsion
    • Petechien
    • fleckiger Ausschlag
    • makulo-papulöser Ausschlag
    • papulöser Ausschlag
    • Hyperhidrosis
    • Alopezie
    • Ekzem
    • Erythem
    • nächtliche Schweißausbrüche
    • Psoriasis
    • Ausschlag mit Juckreiz
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • toxische epidermale Nekrolyse
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Angioödem
    • Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen
    • generalisierter Hautausschlag (schwerwiegend)
    • schuppiger Ausschlag
    • follikulärer Ausschlag
    • blasiger Hautausschlag
    • pustulöser Ausschlag
    • roter konfluierender Ausschlag
    • masernförmiger Ausschlag
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthralgie
    • Myalgie
    • Schmerzen in einer Extremität
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arthritis
    • Schmerzen des Stütz- und Halteapparats
    • Muskelschwäche
    • Muskelkrampf
    • Muskelspannung
    • Bursitis
    • Gelenkschwellung
    • Rückenschmerzen
    • muskuloskelettale Steifigkeit
    • Gelenksteife
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Rhabdomyolyse
    • Rotatorensyndrom der Schulter
    • Polymyalgia rheumatica
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nierenversagen
    • Nephrolithiasis
    • Hämaturie
    • Pollakisurie
    • Proteinurie
    • Harndrang
    • Harnwegsinfektion
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • tubulo-interstitielle Nephritis
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erektile Dysfunktion
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ödem
    • Ermüdung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Abgeschlagenheit
    • Brustkorbschmerz
    • Brustkorbbeschwerden
    • Schmerzen
    • Unwohlsein
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Durst
    • Wärmegefühl
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Erhöhung der Amylase im Blut
    • Rückgang der Thrombozytenzahl
    • Rückgang der Leukozytenzahl im Blut
    • Rückgang der Lymphozytenzahl im Blut
    • Erhöhung des Kreatins im Blut
    • Erhöhung des Kreatinins im Blut
    • Rückgang des Hämoglobins
    • Erhöhung des Blutharnstoffs
    • Erhöhung der Triglyceride im Blut
    • Erhöhung des Cholesterins im Blut
    • Abnahme des Hämatokrits
    • Erhöhung der Laktatdehydrogenase im Blut
    • Erhöhung des Kaliums im Blut
    • INR erhöht
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Erhöhung des Blutzuckers
    • Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit
    • Erniedrigung der Erythrozytenzahl
    • Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut
    • Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kontusion

• Einnahme der Tabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme

• Febuxostat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden
• nicht bekannt, ob Febuxostat beim Menschen in die Muttermilch übergeht
• Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden
• tierexperimentelle Studien
  • haben einen Übergang von Febuxostat in die Muttermilch und eine Beeinträchtigung der Entwicklung der gesäugten Jungtiere gezeigt

• Febuxostat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden
• potentielles Risiko für den Menschen nicht bekannt
• Daten über eine sehr begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften lassen nicht auf Nebenwirkungen von Febuxostat auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen
• tierexperimentelle Studien
  • lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung oder Geburt schließen
• Fertilität
  • Einfluss auf die menschliche Fertilität ist unbekannt
  • in Reproduktionsstudien mit Tieren mit bis zu 48 mg/kg KG/Tag zeigten sich keine dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität

• kardiovaskuläre Erkrankungen
  • Behandlung der chronischen Hyperurikämie
    • bei Patienten mit bestehenden schweren kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris) sollte die Behandlung mit Febuxostat vermieden werden, es sei denn, es bestehen keine anderen Therapiemöglichkeiten
      • während der Entwicklungsphase des Arzneimittels und in einer Studie nach Erteilung der Zulassung (CARES) eine höhere Anzahl von tödlichen kardiovaskulären Ereignissen unter Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol beobachtet
      • in einer weiteren Studie nach Erteilung der Zulassung (FAST) war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz tödlicher und nichttödlicher kardiovaskulärer Ereignisse Allopurinol jedoch nicht unterlegen
      • Behandlung dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen und diese Patienten sollten regelmäßig überwacht werden
    • klinische Untersuchungsergebnisse
      • zahlenmäßig höhere Inzidenz der vom Prüfarzt berichteten kardiovaskulären APTC-Ereignisse (definierter Endpunkte der „Anti-Platelet Trialists' Collaboration" [APTC], die Tod aus kardiovaskulären Ursachen, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall beinhalten) wurde in der Gesamt-Febuxostat-Gruppe im Vergleich zur Allopurinol-Gruppe in den APEX- und FACT-Studien (1,3 versus 0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) beobachtet, nicht aber in der CONFIRMS-Studie
      • Inzidenz der vom Prüfarzt berichteten kardiovaskulären APTC-Ereignisse in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien (APEX-, FACT- und CONFIRMS-Studien) betrug 0,7 versus 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahr
      • in den Langzeit-Verlängerungsstudien betrugen die Inzidenzen der vom Prüfarzt berichteten APTC-Ereignisse 1,2 bzw. 0,6 pro 100 Patientenjahre für Febuxostat bzw. Allopurinol
      • keine statistisch signifikanten Unterschiede konnten gefunden werden und kein kausaler Zusammenhang mit Febuxostat festgestellt werden
      • die bei diesen Patienten ermittelten Risikofaktoren waren eine arteriosklerotische Erkrankung und/oder ein Myokardinfarkt oder eine dekompensierte Herzinsuffizienz in der Anamnese
      • in der nach Erteilung der Zulassung durchgeführten CARES-Studie war die Häufigkeit schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) bei Febuxostat im Vergleich zu den mit Allopurinol behandelten Patienten vergleichbar (HR 1,03; 95%-KI 0,87 - 1,23), es wurde aber eine höhere Rate kardiovaskulärer Todesfälle beobachtet (4,3% versus 3,2 % der Patienten; HR 1,34; 95%-KI 1,03 - 1,73)
  • Vorbeugung und Behandlung von Hyperurikämie bei Patienten mit einem Tumorlyse-Syndrom (TLS)-Risiko
    • Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer Chemotherapie mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom unterziehen und mit Febuxostat behandelt werden, sollten wenn klinisch erforderlich bezüglich ihrer Herzfunktion überwacht werden
• Arzneimittelallergie/Arzneimittelüberempfindlichkeit
  • nach Markteinführung selten über schwerwiegende allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet
    • darunter lebensbedrohliches Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute anaphylaktische Reaktionen/Schock
      • traten meist während des 1. Monats der Therapie mit Febuxostat auf
    • einige, aber nicht alle Patienten berichteten über Nierenfunktionseinschränkungen und/oder vorangegangene Überempfindlichkeit gegen Allopurinol
    • schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), waren in einigen Fällen mit Fieber, hämatologischer, renaler oder hepatischer Beteiligung verbunden
    • Patienten über Anzeichen und Symptome allergischer Reaktionen aufklären und streng überwachen
    • sofortiger Therapieabbruch und keine Wiederaufnahme der Therapie bei Auftreten von allergischen Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (frühes Absetzen in diesen Fällen mit besserer Prognose assoziiert)
  • wenn beim Patienten allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und einer akuten anaphylaktischen Reaktion/Schock, aufgetreten sind, darf die Febuxostatbehandlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden
• akute Gichtanfälle (Gichtschub)
  • mit der Febuxostatbehandlung erst nach vollständigem Abklingen des akuten Gichtanfalls beginnen
  • während des Behandlungsbeginns kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen, weil durch die Senkung des Serumharnsäurespiegels zunächst Harnsäureablagerungen im Gewebe mobilisiert werden können
  • zu Beginn der Febuxostatbehandlung wird Anfallsprophylaxe über mind. 6 Monate empfohlen
    • nicht-steroidales Antirheumatikum/Antiphlogistikum (NSAR) oder Colchicin
  • wenn es während der Febuxostatbehandlung zu einem akuten Gichtanfall kommt, darf die Behandlung nicht abgesetzt werden
  • Gichtanfall mit einer individuell auf den Patienten zugeschnittenen Begleittherapie behandeln
  • kontinuierliche Weiterbehandlung mit Febuxostat senkt Häufigkeit und Intensität von Gichtanfällen
• Xanthinablagerung
  • bei stark erhöhter Harnsäurebildungsrate kann absolute Xanthin-Konzentration im Urin in seltenen Fällen so weit ansteigen, dass es zu einer Ablagerung im Harntrakt kommt, z.B. bei
    • malignen Erkrankungen und deren Behandlung
    • Lesch-Nyhan-Syndrom
  • da zu Febuxostat keine Erfahrungen vorliegen, Anwendung bei Patienten mit Lesch-Nyhan-Syndrom nicht empfohlen
  • dies wurde im Rahmen der klinischen Zulassungsstudie mit Febuxostat beim Tumorlyse-Syndrom nicht beobachtet
• Mercaptopurin/Azathioprin
  • gleichzeitige Anwendung bei Patienten unter Febuxostat nicht empfohlen
  • Hemmung der Xanthinoxidase durch Febuxostat kann erhöhte Plasmakonzentrationen von Mercaptopurin/Azathioprin verursachen, die zu einer schweren Toxizität führen könnten
    • Wechselwirkungsstudien bei Menschen wurden nicht durchgeführt
  • kann die Kombination nicht vermieden werden, wird Reduktion der Dosis von Mercaptopurin/Azathioprin auf 20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis empfohlen um mögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden
    • basierend auf einer Modellierung und Simulationsanalyse von Daten aus einer präklinischen Studie an Ratten
    • Patienten müssen engmaschig überwacht werden und die Dosis von Mercaptopurin/Azathioprin sollte anschließend auf Grundlage der Bewertung der therapeutischen Wirkung und des Auftretens eventueller toxischer Wirkungen angepasst werden
• Organtransplantatempfänger
  • da es bei Organtransplantatempfängern keine Erfahrungen gibt, wird die Anwendung von Febuxostat in dieser Patientengruppe nicht empfohlen
• Theophyllin
  • 80 mg Febuxostat können bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin erhalten, ohne Risiko eines Anstiegs der Theophyllinplasmaspiegel angewendet werden
    • Anwendung von 80 mg Febuxostat zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin bei gesunden Probanden führte zu keinen pharmakokinetischen Interaktionen
  • für 120 mg Febuxostat keine Daten vorliegend
• Lebererkrankungen
  • während der klinischen Studien der Phase 3 leichte Auffälligkeiten der Leberfunktionswerte bei mit Febuxostat behandelten Patienten beobachtet (5,0%)
  • vor Beginn der Febuxostatbehandlung und im weiteren Verlauf je nach klinischen Befund einen Leberfunktionstest durchführen
• Schilddrüsenerkrankungen
  • erhöhte TSH-Werte (> 5,5 µIE / ml) bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Febuxostat in offenen Langzeit-Verlängerungsstudien (5,5%) beobachtet
  • Vorsicht, wenn Febuxostat bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion zur Anwendung kommen soll