ADVAGRAF 5 mg Hartkapseln retardiert

• Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern
• Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten

• Prophylaxe und Behandlung der Transplantatabstoßung
  • Behandlung nur unter sorgfältiger Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal
  • Verordnung oder Veränderung der immunsuppressiven Therapie nur von Ärzten, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind
  • Substitution verschiedener oraler Formulierungen von Tacrolimus untereinander nicht ohne klinische Überwachung
    • Gefahr der Transplantatabstoßung oder erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, bei unachtsamer, versehentlicher oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen verschiedenen Tacrolimus-Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungscharakteristika (klinisch relevante Unterschiede der systemischen Exposition)
    • stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und Dosierung beibehalten
    • Umstellungen der Formulierung oder des Regimes nur unter engmaschiger Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners
    • nach Umstellung auf eine alternative Formulierung
      • Durchführung einer therapeutischen Arzneimittelüberwachung und entsprechender Dosisanpassungen (Sicherstellung der Erhaltung der systemischen Exposition)
  • Gabe des Arzneimittels normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva
    • Dosierung in Abhängigkeit vom gewählten immunsuppressiven Regime, der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit und von Blutspiegelbestimmungen
    • bei klinischen Zeichen einer Transplantatabstoßung Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht ziehen
  • de novo nieren- und lebertransplantierte Patienten
    • Tag 1: AUC_0-24 von Tacrolimus jeweils um 30 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich zu Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung bei äquivalenten Dosen
    • Tag 4: vergleichbare systemische Exposition, gemessen als Talspiegel, mit beiden Formulierungen sowohl bei nieren- als auch bei lebertransplantierten Patienten
    • sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten 2 Wochen nach Transplantation empfohlen (Sicherstellung einer angemessenen Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase)
    • Anpassung des Dosisschemas bis zum Erreichen des Steady State kann mehrere Tage dauern (niedrige Clearance)
  • Behandlungsdauer
    • Angabe der maximalen Dauer der oralen Therapie nicht möglich (Aufrechterhaltung der Immunsuppression zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung notwendig)
  • Prophylaxe der Transplantatabstoßung
    • Nierentransplantation
      • initial: 0,20 - 0,30 mg / kg KG 1mal / Tag am Morgen
      • Behandlungsbeginn in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation
    • Lebertransplantation
      • initial: 0,10 - 0,20 mg / kg KG 1mal / Tag am Morgen
      • Behandlungsbeginn ca. 12 - 18 Stunden nach Abschluss der Operation
    • falls in erster postoperativer Phase keine orale Einnahme möglich, Behandlungseinleitung mit i.v. Darreichungsform (ca. 1/5 der für betreffende Indikation empfohlenen oralen Dosis)
    • Dosisanpassung nach Transplantation
      • nach Transplantation: normalerweise Dosisreduktion
      • in manchen Fällen Absetzen gleichzeitig gegebener immunsuppressiver Arzneimittel möglich (Tacrolimus als Monotherapie)
      • weitere Dosisanpassungen möglicherweise später erforderlich (mögliche Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach Transplantation)
  • Umstellung von nicht-retardiertem Tacrolimus auf retardiertes Tacrolimus
    • Umstellung von nicht-retardiertem Tacrolimus mit Einnahme 2mal / Tag auf retardiertes Tacrolimus mit Einnahme 1mal / Tag im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf gesamte Tagesdosis
      • systemische Exposition (AUC_0-24) bei Umstellung unter retadiertem Tacrolimus annähernd 10 % geringer als unter nicht-retadiertem Tacrolimus
      • vergleichbare Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C₂₄) und systemischer Exposition (AUC_0-24) für retadiertes und nicht-retadiertes Tacrolimus
    • Kontrolle der Tacrolimus-Talspiegel vor und über 2 Wochen nach Umstellung
    • Überwachung der Tacrolimus-Talspiegel und wenn nötig Durchführung von Dosisanpassungen nach der Umstellung (Sicherstellung der gleichen systemischen Exposition)
  • Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
    • Umstellung mit Vorsicht
    • kombinierte Gabe nicht empfohlen
    • Beginn mit der Tacrolimus-Therapie nach Berücksichtigung der Ciclosporin-Blutkonzentrationen und des klinischen Zustands des Patienten
    • Verzögerung der Gabe in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-Blutkonzentrationen
    • in der Praxis: Beginn der Tacrolimus-basierten Therapie 12 - 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin
    • Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel nach Umstellung auf Tacrolimus (Beeinträchtigung der Ciclosporin-Clearance möglich)
  • Behandlung der Transplantatabstoßung
    • bereits Einsatz höherer Tacrolimus-Dosen, zusätzlicher Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/ polyklonaler Antikörper
    • ggf. Dosisreduktion bei Toxizitätsanzeichen (z.B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen)
    • Nieren- und Lebertransplantation
      • nach Umstellung von anderen Immunsuppressiva Behandlungsbeginn mit jeweils empfohlener Initialdosis für Prophylaxe der Transplantatabstoßung
    • Herztransplantation
      • Umstellung erwachsener Patienten auf retardiertes Tacrolimus
        • initial: 0,15 mg / kg KG 1mal / Tag am Morgen
    • andere Transplantatempfänger
      • keine klinische Erfahrung mit retardiertem Tacrolimus bei lungen-, pankreas- und darmtransplantierten Patienten
      • angewandte Initialdosen von nicht-retardiertem Tacrolimus
        • lungentransplantierte Patienten: 0,10 - 0,15 mg / kg KG /Tag
        • pankreastransplantierte Patienten: 0,2 mg / kg KG / Tag
        • Darmtransplantatempfänger: 0,3 mg / kg KG / Tag
  • therapeutische Arzneimittelüberwachung
    • Heranziehen mehrerer Immunassays zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut als Hilfsmittel für die Dosis-Optimierung
    • sorgfältiger Vergleich der in der Literatur angegebenen Konzentrationen, unter Berücksichtigung der verwendeten Methode, mit individuellen Werten
    • gegenwärtige klinische Praxis: Überwachung der Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden
    • Überwachung der Tacrolimus-Talspiegel nach Transplantation
      • Bestimmung der Talspiegel ca. 24 Stunden nach der Gabe und unmittelbar vor der nächsten Dosis
      • Durchführung häufiger Kontrollen während der ersten 2 Wochen nach Transplantation empfohlen
      • während der Erhaltungstherapie: periodische Kontrollen
      • engmaschige Kontrolle der Bluttalspiegel
        • nach Umstellung von nicht-retadiertem Tacrolimus auf retadiertes Tacrolimus
        • nach Dosisanpassungen
        • nach Änderungen der immunsuppressiven Therapie
        • bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten
      • Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen
    • klinische Studien
      • erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen mit Talspiegeln von max. 20 ng / ml möglich
      • Berücksichtugung der klinischen Situation des Patienten bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln
      • klinische Praxis
        • Tacrolimus-Talspiegel in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich zwischen 5 - 20 ng / ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10 - 20 ng / ml
        • Erahltungstherapie: Blutkonzentrationen i.d.R. zwischen 5 - 15 ng / ml

Dosisanpassung

• eingeschränkte Leberfunktion
  • schwere Leberfunktionsstörungen
    • Herabsetzen der Dosis kann erforderlich sein
• eingeschränkte Nierenfunktion:
  • keine Dosisanpassung erforderlich
  • aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen
• ethnische Zugehörigkeit
  • im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen zur Erreichung ähnlicher Talspiegel
• Geschlecht
  • keine Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede
• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
  • keine Dosierungsempfehlungen aufgrund fehlender Daten

• Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Makrolide

• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erhöhtes Risiko einer Tumorentwicklung
      • gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen, Hauttumoren und Kaposi-Sarkom berichtet
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Anfälligkeit für virale, bakterielle, mykotische und protozoale Infektionen häufig erhöht
      • Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren
    • Verschlechterung bereits bestehender Infektionen
    • BK-Virus-assoziierte Nephropathie
    • JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML)
    • CMV-Infektion
    • Hepatitis C, Sinusitis, Infektionen der oberen Atemwege
      • in klinischen Studien an Lebertransplantationspatienten, die retardiertesTacrolimus erhielten
    • BK-Virusinfektion
      • in klinischen Studien an Nieretransplantationspatienten, die retardiertes Tacrolimus erhielten
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
    • Leukozytopenie
    • Thrombozytopenie
    • Leukopenie
    • Leukozytose
    • abnorme Erythrozytenwerte
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Blutgerinnungsstörungen
    • abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte
    • Panzytopenie
    • Neutropenie
    • thrombotische Mikroangiopathie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
    • Hypoprothrombinämie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie)
    • Agranulozytose
    • hämolytische Anämie
    • febrile Neutropenie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • allergische und anaphylaktoide Reaktionen
• Endokrine Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hirsutismus
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • hyperglykämische Zustände
    • Diabetes mellitus
    • Hyperkaliämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anorexie
    • metabolische Azidose
    • verminderter Appetit
    • Flüssigkeitsüberbelastung
    • Hypercholesterinämie
    • Hyperlipidämie
    • Hypertriglyceridämie
    • Hyperurikämie
    • Hyponatriämie
    • Hypomagnesiämie
    • Hypokaliämie
    • Hypocalciämie
    • Hypophosphatämie
    • andere Elektrolytstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dehydratation
    • Hypoproteinämie
    • Hyperphosphatämie
    • Hypoglykämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schlaflosigkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Angsterscheinungen, Angstzustände
    • Verwirrtheit und Desorientiertheit
    • Depression
    • depressive Verstimmung / depressive Erkrankungen und Störungen
    • affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes
    • Alpträume
    • Halluzinationen
    • Geisteskrankheiten
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • psychotische Störung
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Tremor
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Krampfanfälle
    • Bewusstseinsstörungen
    • Parästhesien und Dysästhesien
    • periphere Neuropathien
    • Schwindelgefühl
    • Schreibstörung
    • Störungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Koma
    • Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie
    • Paralyse und Parese
    • Enzephalopathie
    • Sprech- und Sprachstörungen
    • Amnesie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • erhöhter Tonus
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Myasthenie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verschwommenes Sehen
    • Photophobie
    • Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Katarakt
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Blindheit
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Neuropathie des Nervus opticus
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tinnitus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hörschwäche
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • neurosensorische Taubheit
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • eingeschränktes Hörvermögen
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • ischämische Störungen der Herzkranzgefäße
    • Tachykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Herzinsuffizienz
    • Herzversagen
    • Kammerarrhythmien / ventrikuläre Arrhythmien
    • Herzstillstand
    • supraventrikuläre Arrhythmien
    • Kardiomyopathie
    • Kammerhypertrophie / ventrikuläre Hypertrophie
    • Palpitationen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Perikarderguss
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Torsades de Pointes
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypertonie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hämorrhagie / Blutungen
    • thromboembolische und ischämische Störungen
    • periphere Gefäßerkrankungen
    • hypotensive Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Infarkt
    • tiefe Venenthrombose
    • Schock
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
    • Erkrankungen des Lungenparenchyms
    • Pleuraerguss
    • Pharyngitis
    • Husten
    • Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Atemversagen / Ateminsuffizienz
    • Erkrankungen der Atemwege
    • Asthma
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akutes Atemnotsyndrom
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Durchfall
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
    • Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen
    • gastrointestinaler Entzündungszustand
    • Blutungen aus dem MagenMagen-Darm-Trakt
    • Magen-Darm-Geschwür und Perforation
    • Aszites
    • Stomatitis
    • Ulzeration
    • Obstipation
    • dyspeptische Zeichen und Symptome
    • Flatulenz
    • Blähungen und Aufgeblähtheit
    • lockerer Stuhl, weicher Stuhl
    • Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • akute und chronische Pankreatitis
    • Ileus paralyticus / paralytischer Ileus
    • gastroösophagealer Reflux
    • beeinträchtigte Magenentleerung
    • Peritonitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Subileus
    • Pankreaspseudozyste
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leberzellschaden
    • Hepatitis
    • Cholangitis
    • Cholestase
    • Ikterus / Gelbsucht
    • Erkrankungen des Gallengangs
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung
    • Thrombose der Leberarterie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Leberversagen / Leberinsuffizienz
    • Gallengangstenose
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pruritus
    • Exanthem
    • Alopezie
    • Akne
    • verstärktes Schwitzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dermatitis
    • Photosensibilität
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Stevens-Johnson-Syndrom
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Dermaphytosen
      • in klinischen Studien an Lebertransplantationspatienten, die retardiertes Tacrolimus erhielten
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gelenkschmerzen
    • Muskelkrämpfe
    • Rückenschmerzen
    • Gliederschmerzen
    • Schmerz in den Extremitäten
      • Schmerz in den Extremitäten in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben
      • CIPS stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus- Spiegeln in Verbindung gebracht werden
      • das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen
      • in einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gelenkerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • beeinträchtigte Beweglichkeit
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nierenfunktionsstörung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nierenversagen / Niereninsuffizienz
    • akutes Nierenversagen / akute Niereninsuffizienz
    • toxische Nephropathie
    • Tubulusnekrose
    • Veränderungen des Harns
    • Oligurie
    • Störungen / Symptome von Harnblase und Harnröhre
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anurie
    • hämolytisch-urämisches Syndrom
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Nephropathie
    • hämorrhagische Blasenentzündung
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Harnwegsinfektionen
      • in klinischen Studien an Nierentransplantationspatienten, die retardiertes Tacrolimus erhielten
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dysmenorrhö
    • Uterusblutungen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • asthenische Zustände
    • fieberhafte Erkrankungen
    • Ödem
    • Schmerzen und Beschwerden
    • gestörtes Empfinden der Körpertemperatur
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • multiples Organversagen
    • grippeartige Erkrankungen
    • Zittrigkeit
    • Krankheitsgefühl
    • Druckgefühl in der Brust
    • Temperaturunverträglichkeit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Durst
    • Sturz
    • Beklemmung in der Brust
    • Ulkus
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Zunahme des Fettgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung
      • es ist von einer Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstoßungen berichtet worden
    • Toxizität verschiedener Mittel
      • in klinischen Studien an Nierentransplantationspatienten, die retardiertes Tacrolimus erhielten
    • Müdigkeit
      • in klinischen Studien an Leber- und Nierentransplantationspatienten, die retardiertes Tacrolimus erhielten
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • anormale Leberfunktionstests
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase
    • Gewichtszunahme
    • Veränderungen der Leberenzymwerte und Leberfunktion
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhte Amylasewerte
    • anormales EKG
    • anormale Herz- und Pulsfrequenz
    • Gewichtsverlust
    • erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • anormales Echokardiogramm
    • QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erhöhte Kreatininwerte im Blut
      • in klinischen Studien an Leber- und Nierentransplantationspatienten, die retardiertes Tacrolimus erhielten
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • primäre Funktionsstörung des Transplantats

• Einnahme der Tagesdosis retardiertes Tacrolimus 1mal / Tag am Morgen
• Einnahme der retardierten Hartkapseln sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung; enthaltenes Trockenmittel darf nicht eingenommen werden
• Kapseln im Ganzen mit Flüssigkeit (am besten Wasser) schlucken
• Grapefruitsaft vermeiden (Berichte über erhöhte Tacrolimus-Blutspiegel)
• Einnahme im Nüchternzustand oder mind. 1 Stunde vor bzw. 2 - 3 Stunden nach der Mahlzeit (Gewährleistung einer max. Resorption)
• vergessene Einnahme der Morgendosis am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachholen; keine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen einnehmen

• Frauen sollten während der Einnahme von Tacrolimus nicht stillen, da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann
• Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht

• Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist
• bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren)
  • Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) besteht (Inzidenz 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7 %); jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten
  • Risiko einer Hyperkaliämie des Neugeborenen besteht (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2 %), die sich allerdings spontan wieder normalisiert
• Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert
• Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht
  • allerdings Fälle von spontanen Fehlgeburten berichtet
  • bisher keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar
• tierexperimentelle Studien
  • bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität
• Fertilität
  • bei Ratten negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität, in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität, beobachtet

• Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden
  • hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können
  • Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten
  • Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden
• retardiert freisetzende Darreichungsformen
  • aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern < 18 Jahre empfohlen (siehe jeweilige Herstellerinformation)
  • zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung vorliegend
  • zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Empfängern eines Herz-, Lungen-, Pankreas- oder Darmtransplantats noch keine klinischen Daten für retardiertes Tacrolimus vorliegend
• Überwachung, Kontrolle
  • in der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen:
    • Blutdruck
    • EKG
    • neurologischer Status
    • Sehvermögen
    • Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels
    • Elektrolyte (insbesondere Kalium)
    • Leber- und Nierenfunktion
    • hämatologische Parameter
    • Blutgerinnungswerte
    • Plasmaproteine
  • bei klinisch bedeutsamen Veränderungen
    • Anpassung des immunsuppressiven Regimes erwägen
• Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial
  • aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Abstoßung oder Toxizität führen können, sollten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 nur nach Rücksprache mit einem in der Transplantation erfahrenen Mediziner zusammen mit Tacrolimus angewendet werden
    • CYP3A4-Inhibitoren
      • gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Neurotoxizität und QT-Verlängerung führen kann
      • empfohlen, die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Ritonavir, Cobicistat, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin oder Josamycin) mit Tacrolimus zu vermeiden
        • wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden, und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten
        • Nierenfunktion, EKG einschließlich des QT-Intervalls sowie der klinische Zustand des Patienten sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden
      • Dosisanpassungen müssen auf der individuellen Situation des einzelnen Patienten basieren; kann sein, dass bereits zu Beginn der Behandlung eine sofortige Dosisreduktion erforderlich ist
      • auch das Absetzen von CYP3A4-Inhibitoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu subtherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert
    • CYP3A4-Induktoren
      • gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zur Reduktion der Tacrolimus-Blutspiegel führen, wodurch das Risiko einer Transplantatabstoßung steigen kann
      • empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) mit Tacrolimus zu vermeiden
        • wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten
        • auch die Transplantatfunktion sollte engmaschig überwacht werden
      • auch das Absetzen von CYP3A4-Induktoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu supratherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert
  • P-Glykoprotein
    • Vorsicht wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen (es kann zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen)
      • Tacrolimuskonzentration im Vollblut und klinischer Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen
      • möglicherweise Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich
  • pflanzliche Präparate
    • wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimus-Spiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten oder andere pflanzliche Präparate, während einer Behandlung mit Tacrolimus zu vermeiden
  • Ciclosporin
    • gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus vermeiden
    • Vorsicht bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten
  • Kalium, Diuretika
    • hohe Kaliumeinnahme oder Kalium-sparende Diuretika sollten vermieden werden
  • Substanzen, die bekannte nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben
    • bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Substanzen, die bekannte nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen
• Impfung
  • Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden
  • während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen
  • Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermeiden
• Nephrotoxizität
  • Tacrolimus kann bei Patienten nach Transplantation zur Einschränkung der Nierenfunktion führen
    • akute Nierenfunktionsstörung kann ohne aktives Eingreifen zu einer chronischen Nierenfunktionsstörung führen
  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion engmaschig überwachen, da Tacrolimus-Dosis möglicherweise reduziert werden muss
  • Risiko für Nephrotoxizität kann steigen, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind
    • gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden
    • wenn gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist
      • Tacrolimus-Talspiegel im Blut und Nierenfunktion engmaschig überwachen
      • Dosisreduktion in Erwägung ziehen wenn Nephrotoxizität auftritt
• gastrointestinale Erkrankungen
  • bei Patienten unter Tacrolimus-Therapie gastrointestinale Perforationen beobachtet
    • medizinisch bedeutsames Ereignis, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann
    • unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen adäquate Behandlung erwägen
  • bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können
• Augenerkrankungen
  • bei Patienten unter Tacrolimus-Therapie wurde über Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten
    • in einigen Fällen vom Abklingen der Symptome nach Umstellen auf alternative immunsuppressive Therapie berichtet
  • Patienten anweisen, folgende Symptome zu melden
    • Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen
    • verschwommenes Sehen
    • Gesichtsfeldausfälle
  • in solchen Fällen sofortige Untersuchung und ggf. Überweisung an Ophthalmologen empfohlen
• Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)
  • bei Patienten mit folgenden Symptomen sollte die Diagnose einer TMA, einschließlich TTP und HUS, die in manchen Fällen zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen kann, in Betracht gezogen werden
    • hämolytische Anämie
    • Thrombozytopenie
    • Fatigue
    • fluktuierende neurologische Symptome
    • Nierenfunktionsstörung
    • Fieber
  • wird eine TMA diagnostiziert ist eine sofortige Behandlung erforderlich
    • zudem sollte der Abbruch der Tacrolimus-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogen werden
  • gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus mit einem mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibitor (z.B. Sirolimus, Everolimus)
    • kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom) erhöhen
• Herzerkrankungen
  • in seltenen Fällen eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie beobachtet bei Patienten, die mit schnell freisetzenden Tacrolimus-Darreichungsformen behandelt wurden
    • kann auch unter retardierten Tacrolimus-Darreichungsformen vorkommen
    • Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat hauptsächlich bei Kindern in Erscheinung, deren Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen
    • weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen
      • bereits bestehendes Herzleiden
      • Behandlung mit Corticosteroiden
      • Bluthochdruck
      • Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
      • Infektionen
      • Flüssigkeitsüberbelastung
      • Ödem
    • dementsprechend stark gefährdete Patienten, speziell kleine Kinder und diejenigen unter einer massiven Immunsuppression, z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9 - 12 Monaten)
      • bei auffälligen Befunden kommt Herabsetzung der Tacrolimus-Dosierung oder Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht
  • Torsades de Pointes, QT-Zeit-Verlängerung
    • Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de Pointes hervorrufen
    • Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit
      • persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung
      • kongestivem Herzversagen
      • Bradyarrhythmien
      • Elektrolyt-Anormalitäten
      • bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom
      • einer erworbenen QT-Verlängerung
      • gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen
• lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
  • Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vorliegend, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, einschließlich Hautkrebs und Kaposi-Sarkom, entwickelt haben
    • auf Tacrolimus umgestellte Patienten sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten
    • Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d.h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen
    • Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben
      • aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Tacrolimus die EBV-VCA-Serologie untersucht werden
    • während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR (Polymerase-Kettenreaktion)
      • ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen
  • Kaposi-Sarkom
    • Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vorliegend, die ein Kaposi-Sarkom entwickelt haben, einschließlich Fällen mit aggressivem Krankheitsverlauf und mit tödlichem Ausgang
    • in einigen Fällen wurde eine Rückbildung des Kaposi-Sarkoms nach Reduktion der Intensität der Immunsuppression beobachtet
  • wie bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist
• Sonnenlicht, UV-Licht
  • wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden
• Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
  • Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen) wie z.B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  • zudem haben Patienten erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können)
  • diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, einschließlich Transplantatabstoßung, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen
    • Prävention und Behandlung sollten im Einklang mit den entsprechenden klinischen Leitlinien stehen
• Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
  • bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) beobachtet
  • wenn Patienten Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRT) durchgeführt werden
  • sollte PRES festgestellt werden, ist adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krampfanfällen / Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten
    • die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden
• Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
  • Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet
    • alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19- Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind
• spezielle Patientenpopulationen
  • gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis Panel-reaktiver Antikörper, PRA)
  • Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz aufweisen, erforderlich sein