AKYNZEO 300 mg/0.5 mg Hartkapseln B

• Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei
  • stark emetogener Chemotherapie auf Cisplatin-Basis aufgrund einer Krebserkrankung
  • mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung

• Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung
  • Erwachsene
    • 1 Kapsel (300 mg Netupitant plus 0,5 mg Palonosetron) 1 Stunde vor Beginn jedes Chemotherapiezykluses
    • gleichzeitige Einnahme von Dexamethason
      • Dexamethason-Dosis um ca. 50 % reduzieren

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich
  • > 75 Jahre
    • Vorsicht bei der Anwendung (lange Halbwertszeit, nur begrenzte Erfahrungen)
• Kinder und Jugendliche
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen, keine Daten
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • leicht - stark
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • hämodialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen, keine Daten
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht oder mäßig (Child-Pugh-Score 5 - 8)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • stark (Child-Pugh-Score >/= 9)
    • Anwendung mit Vorsicht, nur begrenzt Daten

• Überempfindlichkeit gegen Palonosetron und/oder Netupitant
• Schwangerschaft

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Zystitis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Neutropenie
    • Leukozytose
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Leukopenie
    • Lymphozytose
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Appetit vermindert
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hypokaliämie
• Psychiatrische Ekrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schlaflosigkeit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akute Psychose
    • Stimmungsänderung
    • Schlafstörung
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Benommenheit / Schwindelgefühl
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hypästhesie
• Augenerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Konjunktivitis
    • verschwommenes Sehen
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vertigo
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Atrioventrikulärer Block 1. Grades
    • Kardiomyopathie
    • Überleitungsstörung
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Arrhythmie
    • Atrioventrikulärer Block 2. Grades
    • Schenkelblock
    • Mitralklappeninsuffizienz
    • Myokardischämie
    • ventrikuläre Extrasystolen
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypertonie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hypotonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schluckauf
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Obstipation
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bauchschmerzen
    • Diarrhoe
    • Dyspepsie
    • Flatulenz
    • Übelkeit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Dysphagie
    • Zunge belegt
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Alopezie
    • Urtikaria
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Rückenschmerzen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ermüdung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Asthenie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Wärmegefühl
    • Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs
    • anomaler Geschmack des Arzneimittels
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lebertransaminasen erhöht
    • Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
    • Kreatinin im Blut erhöht
    • Elektrokardiogramm QT verlängert
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Bilirubin im Blut erhöht
    • Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut erhöht
    • Elektrokardiogramm ST-Streckensenkung
    • Elektrokardiogramm ST-T-Strecke abnormal
    • Troponin erhöht

• Hartkapseln zum Einnehmen, im Ganzen schlucken
• Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten

• soll während Stillzeit nicht angewendet werden
  • während der Behandlung und bis 1 Monat nach der letzten Dosis: Stillen unterbrechen
• nicht bekannt ob Palonosetron oder Netupitant in die Muttermilch übergeht
• Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden

• in der Schwangerschaft kontraindiziert
  • Netupitant
    • keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vorliegend
    • tierexperimentelle Studien
      • Reproduktionstoxizität
      • teratogene Wirkungen am Kaninchen ohne Sicherheitsabstand
  • Palonosetron
    • keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vorliegend
    • tierexperimentelle Studien
      • keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • dürfen unter der Behandlung nicht schwanger sein
  • dürfen unter der Behandlung nicht schwanger werden
  • Schwangerschaftstest vor der Behandlung durchführen bei allen prämenopausalen Frauen
  • während und bis einen Monat nach der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• Fertilität
  • Netupitant
    • tierexperimentelle Studien
      • keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet
  • Palonosetron
    • tierexperimentelle Studien
      • an Ratten wurde eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen beobachtet

• Obstipation
  • Palonosetron kann die Dickdarmpassage verlängern
    • Patienten mit anamnestisch bekannter Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus überwachen
    • im Zusammenhang mit der Gabe von 0,75mg Palonosetron: Berichte über Fälle von Obstipation mit Stuhlimpaktion, die stationäre Behandlung erforderlich machten
• Serotonin-Syndrom
  • Meldungen über Auftreten von Serotonin-Syndromen liegen vor bei Anwendung von 5-HT₃-Agonisten
    • allein oder
    • in Kombination mit anderen serotonergen Substanzen wie:
      • Selektive-Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI)
      • SerotoninSerotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)
  • Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche Anzeichen empfohlen
• Verlängerung des QT-Intervalls
  • Studie mit EKG-Befundung an gesunden männlichen und weiblichen Freiwilligen durchgeführt
  • Probanden erhielten orale Dosierung von 200 oder 600mg Netupitant in Kombination mit 0,5 bzw. 1,5mg Palonosetron
  • Ergebnisse:
    • keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf EKG-Parameter
    • größte Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervalls betrug 7,0 ms (einseitige obere 95%-Konfidenzgrenze 8,8 ms); wurde 16 Stunden nach Gabe subtherapeutischer Dosen (600mg / 1,5mg) beobachtet
    • obere 95%-Konfidenzgrenze lag über einen Zeitraum von 2 Tagen nach Gabe des Prüfpräparates zu allen Zeitpunkten innerhalb von 10ms
  • Da 5-HT₃-Antagonist enthalten, dennoch Vorsicht bei
    • gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern
    • Patienten mit verlängertem QT-Intervall
    • Patienten, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen z.B.
      • eigen- oder familienanamnestisch bekannte QT-Intervall-Verlängerung
      • Elektrolytstörungen
      • dekompensierte (kongestive) Herzinsuffizienz
      • Bradyarrhythmien
      • Überleitungsstörungen
      • Einnahme von Antiarrhythmika
      • Einnahme von anderen Arzneimitteln die QT-Intervall verlängern oder zu Elektrolytstörungen führen
  • Vor Anwendung sollten eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie korrigiert werden
• Anwendungseinschränkung
  • keine Anwendung in den Tagen nach der Therapie zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, außer im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe
  • keine Anwendung zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie
• stark eingeschränkte Leberfunktion
  • Vorsicht geboten
  • nur begrenzte Daten vorliegend
• CYP3A4-Substrate
  • Netupitant mäßiger CYP3A4-Inhibitor; Exposition gegenüber CYP3A4-Substraten kann erhöht sein
  • gleichzeitige Anwendung bei Patienten, die CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischen Breite einnehmen, mit Vorsicht, z.B.
    • Ciclosporin
    • Tacrolimus
    • Sirolimus
    • Everolimus
    • Alfentanil
    • Diergotamin
    • Ergotamin
    • Fentanyl
    • Chinidin
    • Docetaxcel
    • Irinotecan
  • bei Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind (Docetaxel, Irinotecan), auf vermehrte toxische Wirkungen überwachen
  • verminderte Wirksamkeit von Chemotherapeutika möglich, die durch CYP3A4 aktiviert werden