Alecensa 150 mg Hartkapseln

• Adjuvante Behandlung des resezierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non small cell lung cancer, NSCLC)
  • Monotherapie zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion bei erwachsenen Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit hohem Risiko für ein Rezidiv
• Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC
  • Monotherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC
  • Monotherapie zur Behandlung des ALK-positiven, fortgeschrittenen NSCLC bei erwachsenen Patienten, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden

• Adjuvante Behandlung des resezierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non small cell lung cancer, NSCLC) / Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC
  • allg.
    • Einleitung und Überwachung von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs
    • validierter ALK-Test notwendig, um Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu identifizieren
    • vor Beginn der Therapie muss ein ALK-positiver NSCLC-Status festgestellt worden sein
  • Dosierung
    • 4 Kapseln (entsprechend 600 mg Alectinib) 2mal / Tag, zusammen mit Nahrungsmitteln
    • Tagesgesamtdosis: 1.200 mg Alectinib
    • Patienten mit zugrunde liegender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) (s. auch unten Dosisanpassung)
      • initial 450 mg Alectinib 2mal / Tag, zusammen mit Nahrungsmitteln
      • Tagesgesamtdosis: 900 mg Alectinib
  • Behandlungsdauer
    • Adjuvante Behandlung des resezierten NSCLC
      • bis zum Wiederauftreten der Erkrankung, Auftreten inakzeptabler Toxizitäten oder 2 Jahre lang
    • Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC
      • .bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten
  • verspätete oder versäumte Dosen
    • Dosis nachholen
      • es sei denn, nächste Dosis muss innerhalb der nächsten 6 Stunden eingenommen werden
    • nicht 2 Dosen gleichzeitig einnehmen, wenn vorherige Dosis vergessen wurde
  • Erbrechen nach der Einnahme
    • Einnahme der nächsten Dosis zur gewohnten Zeit
• Adjuvante Behandlung des resezierten NSCLC
  • Fortführung der Behandlung bis zum Wiederauftreten der Erkrankung, Auftreten inakzeptabler Toxizitäten oder 2 Jahre lang

Dosisanpassung

• Auftreten von Nebenwirkungen
  • Dosisreduktion, vorübergehende Unterbrechung oder Abbruch der Therapie, um Nebenwirkungen zu behandeln
  • Dosisreduktion, abhängig von Verträglichkeit, in Schritten von 150 mg Alectinib 2mal / Tag
  • Behandlung dauerhaft abbrechen, wenn Patienten Dosis von 300 mg Alectinib 2mal / Tag nicht vertragen
  • Dosisreduktionsschema
    • Dosis zu Beginn: 600 mg 2mal / Tag
    • 1. Dosisreduktion: 450 mg 2mal / Tag
    • 2. Dosisreduktion: 300 mg 2mal / Tag
  • Hinweise zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen
    • ILD / Pneumonitis jeglicher Schweregrade
      • Behandlung umgehend unterbrechen und dauerhaft abbrechen, wenn keine anderen potenziellen Ursachen für die ILD / Pneumonitis identifiziert werden konnten
    • ALT- oder AST-Erhöhung > 5 × ULN mit Gesamtbilirubin </= 2 × ULN
      • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf den Ausgangswert oder </= 3 × ULN, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (s. oben)
    • ALT- oder AST-Erhöhung > 3 × ULN mit Gesamtbilirubin- Erhöhung > 2 × ULN ohne Vorliegen einer Cholestase oder Hämolyse
      • Behandlung dauerhaft abbrechen
    • Bradykardie^a Grad 2 oder Grad 3 (symptomatisch, kann schwer und medizinisch signifikant sein, medizinische Intervention indiziert)
      • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Bradykardie auf Grad </= 1 (asymptomatisch) oder bis zum Anstieg der Herzfrequenz auf >/= 60 bpm
        • gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die bekanntermaßen mit Bradykardie in Verbindung stehen sowie begleitende blutdrucksenkende Arzneimittel überprüfen
      • wenn gleichzeitig angewendetes mitverursachendes Arzneimittel identifiziert und dessen Anwendung abgebrochen oder dessen Dosis angepasst wurde, Wiederaufnahme der Behandlung mit der vorherigen Dosis nach Besserung der Bradykardie auf Grad </= 1 (asymptomatisch) oder nach Anstieg der Herzfrequenz auf >/= 60 bpm
      • wenn kein gleichzeitig angewendetes mitverursachendes Arzneimittel identifiziert wurde oder Anwendung eines gleichzeitig angewendeten mitverursachenden Arzneimittels nicht abgebrochen oder die Dosis nicht angepasst wurde, Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (s. oben) nach Besserung der Bradykardie auf Grad </= 1 (asymptomatisch) oder nach Anstieg der Herzfrequenz auf >/= 60 bpm
    • Bradykardie^a Grad 4 (lebensbedrohliche Konsequenzen, dringende Intervention indiziert)
      • Behandlung dauerhaft abbrechen, wenn kein gleichzeitig angewendetes mitverursachendes Arzneimittel identifiziert wurde
      • wenn ein gleichzeitig angewendetes mitverursachendes Arzneimittel identifiziert und dessen Anwendung abgebrochen oder dessen Dosisangepasst wurde, Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (s. oben) nach Besserung der Bradykardie auf Grad </= 1 (asymptomatisch) oder nach Anstieg der Herzfrequenz auf >/= 60 bpm, mit regelmäßiger Überwachung, wie klinisch indiziert
      • bei Wiederauftreten Behandlung dauerhaft abbrechen
    • Erhöhung der CPK > 5 × ULN
      • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf den Ausgangswert oder </= 2,5 × ULN
      • danach Behandlung mit gleicher Dosis fortsetzen
    • Erhöhung der CPK > 10 × ULN oder erneute Erhöhung der CPK > 5 × ULN
      • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf den Ausgangswert oder </= 2,5 × ULN
      • danach mit reduzierter Dosis gemäß Tabelle oben fortsetzen
    • Hämolytische Anämie mit Hämoglobin von < 10 g/dl (Grad >/= 2)
      • Behandlung bis zum Abklingen unterbrechen, dann mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle oben) fortsetzen
    • ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CPK = Kreatin-Phosphokinase; CTCAE = NCICommon Terminology Criteria for Adverse Events; ILD = interstitielle Lungenerkrankung; ULN = oberer Normalwert
    • ^a Herzfrequenz < 60 Schläge / Min (bpm)
• Leberfunktionsstörung
  • leicht (Child-Pugh A) oder mäßig (Child-Pugh B)
    • keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich
  • schwer (Child-Pugh C)
    • Anfangsdosis: 450 mg Alectinib 2mal / Tag
    • Tagesgesamtdosis: 900 mg Alectinib
  • angemessene Überwachung der Leberfunktion empfohlen
• Nierenfunktionsstörung
  • leicht - mittel
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwer
    • nicht untersucht
    • jedoch aufgrund vernachlässigbarer Elimination über die Nieren keine Dosisanpassung erforderlich
• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit deuten nicht auf Erforderlichkeit einer Dosisanpassung hin
  • keine Daten zu Patienten > 80 Jahre
• Kinder und Jugendliche </= 18 Jahre
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen, keine Daten
• extrem hohes Körpergewicht (> 130 kg)
  • keine Daten

• Überempfindlichkeit gegen Alectinib

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Anämie, einschl.
      • erniedrigtes Hämoglobin
      • normochrome normozytare Anämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • hämolytische Anämie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dysgeusie, einschl.
      • Hypogeusie
      • Geschmacksstörung
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Sehstörungen, einschl.
      • Verschwommensehen
      • Sehverschlechterung
      • Mouches volantes
      • verringerte Sehschärfe
      • Asthenopie
      • Diplopie
      • Photophobie
      • Photopsie
• Herzerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Bradykardie, einschl.
      • Sinusbradykardie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • interstitielle Lungenerkrankung / Pneumonitis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Obstipation
    • Übelkeit
    • Diarrhö
    • Erbrechen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Stomatitis, einschl.
      • Mundulzerationen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • erhöhtes Bilirubin, einschl.
      • erhöhtes Bilirubin im Blut
      • Hyperbilirubinämie
      • erhöhtes konjugiertes Bilirubin im Blut
      • erhöhtes unkonjugiertes Bilirubin im Blut
    • erhöhte AST
    • erhöhte ALT
    • erhöhte alkalische Phosphatase
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • arzneimittelbedingte Leberschädigung einschl.
      • zwei Patienten mit gemeldeter arzneimittelbedingter Leberschädigung (gemäß MedDRA Terminologie) ein sowie einen Patienten mit gemeldeten erhöhten AST- und ALT-Spiegeln von Grad 4, bei dem eine arzneimittelbedingte Leberschädigung mittels Leberbiopsie festgestellt wurde
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ausschlag, einschl.
      • makulopapulöser Ausschlag
      • akneiforme Dermatitis
      • Erythem
      • generalisierter Ausschlag
      • papulöser Ausschlag
      • juckender Ausschlag
      • makulärer Ausschlag
      • exfoliativer Ausschlag
      • erythematöser Ausschlag
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lichtempfindlichkeit
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Myalgie, einschl.
      • Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
      • Arthralgie
    • erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhtes Kreatin in im Blut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • akute Nierenschädigung
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ödeme, einschl.
      • peripheres Ödem
      • generalisiertes Ödem
      • Ödem des Augenlids
      • periorbitales Ödem
      • Gesichtsödem
      • lokales Ödem
      • peripherer Schwellung
      • Gesichtsschwellung
      • Lippenschwellung
      • Schwellung
      • Gelenkschwellung
      • Schwellung des Augenlids
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Gewichtszunahme
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperurikämie, einschl.
      • Fälle von Hyperurikämie und erhöhten Harnsäurewerten im Blut

• Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln
• Hartkapseln im Ganzen schlucken und nicht öffnen oder auflösen

• während der Behandlung sollte nicht gestillt werden
• nicht bekannt, ob Alectinib und seine Metabolite in die Muttermilch übertreten
• Risiko für das Neugeborene / den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden

• Patientinnen, die während der Anwendung oder bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis von Alectinib schwanger werden, müssen ihren Arzt kontaktieren und auf die potenzielle Schädigung des Fetus hingewiesen werden
• Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Alectinib eine Schwangerschaft zu vermeiden
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mind. 3 Monate nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden
• Alectinib kann aufgrund seines Wirkmechanismus bei Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen
• keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendund bei Schwangeren
• tierexperimentelle Studien
  • haben Reproduktionstoxizität gezeigt
• Fertilität
  • keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Auswirkung von Alectinib zu untersuchen
  • in allgemeinen Toxizitätsstudien wurden keine Nebenwirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet

• Behandlung mit Alectinib muss von einem Arzt, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat, eingeleitet und überwacht werden
• validierter ALK-Test ist notwendig, um Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu identifizieren
  • ALK-positiver NSCLC-Status muss vor Beginn der Therapie festgestellt worden sein
• interstitielle Lungenerkrankung (ILD) / Pneumonitis
  • Berichte über Fälle von ILD / Pneumonitis in klinischen Studien
  • Überwachung der Patienten auf pulmonale Symptome, die auf eine Pneumonitis hinweisen
  • Behandlung ist bei Patienten, bei denen eine ILD / Pneumonitis diagnostiziert wurde, umgehend zu unterbrechen und dauerhaft abzubrechen, wenn keine anderen, möglichen Ursachen für die ILD / Pneumonitis identifiziert werden konnten
• Hepatotoxizität
  • in zulassungsrelevanten klin. Studien
    • Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) um mehr als das 5-Fache des oberen Normalwerts (ULN), genauso wie Erhöhungen des Bilirubins um mehr als 3 × ULN
      • Auftreten der Mehrzahl dieser Ereignisse während der ersten 3 Behandlungsmonate
    • Feststellung einer arzneimittelbedingten Leberschädigung bei 3 Patienten mit AST / ALT-Erhöhungen von Grad 3 - 4
    • Auftreten einer gleichzeitigen Erhöhungen der ALT oder AST höher oder gleich 3 × ULN und Gesamtbilirubin höher oder gleich 2 × ULN mit einem normalen Wert der alkalischen Phosphatase bei einem Patienten
  • Überwachung der Leberfunktion, einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin, vor Behandlungsbeginn und dann alle 2 Wochen während der ersten 3 Behandlungsmonate
    • danach in regelmäßigen Abständen Kontrollen, da Ereignisse auch nach 3 Monaten auftreten können
  • Durchführung häufigerer Kontrollen bei Patienten, die Erhöhungen der Aminotransferasen oder des Bilirubins entwickeln
  • basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung Behandlung unterbrechen und mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen oder dauerhaft abbrechen
• schwere Myalgie und Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase (CPK)
  • in den zulassungsrelevanten klin. Studien
    • Myalgien oder Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems einschließl. Ereignisse von Grad 3 bei Patienten berichtet
    • CPK-Erhöhungen, einschließl. Ereignisse von Grad 3, aufgetreten
      • mediane Zeit bis zum Auftreten einer CPK-Erhöhung von Grad >= 3 betrug (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673) 15 Tage
  • Patienten sollten angewiesen werden, über unerklärliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwächegefühl zu berichten
  • im 1. Behandlungsmonat Bestimmung der CPK-Spiegel alle 2 Wochen, bei Patienten mit Symptomen wie klinisch indiziert
  • basierend auf Schweregrad der CPK-Erhöhung Behandlung unterbrechen und danach wieder mit der ursprünglichen oder mit reduzierter Dosis aufnehmen
• Bradykardie
  • Auftreten einer symptomatische Bradykardie möglich
  • Überwachung der Herzfrequenz und des Blutdruck, wie klinisch indiziert
  • keine Dosisanpassung bei Auftreten einer asymptomatischen Bradykardie erforderlich
  • Auftreten einer symptomatischen Bradykardie oder lebensbedrohlichen Ereignissen
    • Überprüfung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen, sowie antihypertensive Arzneimittel
    • Behandlung anpassen (siehe Produktinformation)
• hämolytische Anämie
  • hämolytische Anämie unter Behandlung mit Alectinib berichtet
  • wenn Hämoglobinkonzentration unter 10 g/dl liegt und Verdacht auf hämolytische Anämie besteht, Behandlung mit Alectinib unterbrechen und Laboruntersuchungen einleiten
  • wenn eine hämolytische Anämie bestätigt wird, ist nach Abklingen der Anämie die Behandlung mit Alectinib mit reduzierter Dosis wie in Rubrik Dosierung beschrieben wiederaufzunehmen
• gastrointestinale Perforation
  • Berichte unter Anwendung von Alectinib über Fälle gastrointestinaler Perforation bei Patienten mit erhöhtem Risiko, z. B.
    • Divertikulitis in der Anamnese
    • Metastasen im Gastrointestinaltrakt
    • gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für gastrointestinale Perforation
  • Absetzen von Alectinib sollte bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation entwickeln, in Betracht gezogen werden
  • Patienten sind
    • über die Anzeichen und Symptome einer gastrointestinalen Perforation zu informieren
    • anzuhalten bei Auftreten dieser Anzeichen und Symptome umgehend einen Arzt aufzusuchen
• Lichtempfindlichkeit
  • Berichte über Lichtempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht unter Anwendung von Alectinib
  • Patienten anweisen, während der Anwendung und noch mindestens 7 Tage nach Beendigung der Behandlung längere Sonnenexpositionen zu vermeiden
  • Patienten sind ebenfalls dazu anzuhalten, eine Sonnencreme mit UVA / UVB-Breitspektrum-Lichtschutzfaktor sowie einen Lippenschutz (Lichtschutzfaktor [LSF] >= 50) zu verwenden, um sich gegen einen möglichen Sonnenbrand zu schützen
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • Alectinib kann bei Gabe an Schwangere den Fetus schädigen
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden