Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg Filmtabletten

• Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten (>/= 6 Jahren), die mind. eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen

• Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten (>/= 6 Jahren), die mind. eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen
  • falls Genotyp des CF-Patienten nicht bekannt ist: Vorliegen von mind. einer CFTR-Mutation, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten anspricht, (mithilfe einer Genotypisierungsmethode) sollte bestätigt werden
  • Anwendung nur bei Patienten, bei denen eine CF diagnostiziert wurde
  • die CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen
  • es gibt nur wenige CF-Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 4 (s. Fachinformation) aufgeführt sind und die auf die Behandlung ansprechen könnten
    • bei solchen Patienten kann die Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt
    • dies schließt CF-Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist
  • Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins
    • für alle Patienten
      • vor Beginn der Behandlung
      • alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr
      • danach jährlich
    • Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten Transaminasenwerten: häufigere Überwachung in Betracht ziehen
    • Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für CF-Patienten (>/= 6 Jahre)
      • < 40 kg KG: 3 Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/20 mg Tezacaftor/4 mg Vanzacaftor 1mal / Tag
      • >/= 40 kg KG: 2 Tabletten mit 125 mg Deutivacaftor/50 mg Tezacaftor/10 mg Vanzacaftor 1mal / Tag
  • versäumte Dosis
    • </= 6 Stunden vergangen
      • versäumte Dosis sobald wie möglich einnehmen
      • Einnahme am nächsten Tag nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen
    • >/= 6 Stunden versäumt
      • versäumte Dosis auslassen
      • Einnahme am nächsten Tag nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen

Dosisanpassung

• gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
  • gleichzeitige Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin oder Clarithromycin): Dosisreduktion
  • Tabelle 2: Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren
    • >/= 6 Jahre
      • < 40 kg
        • mäßige CYP3-Inhibitoren: 2 Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/20 mg Tezacaftor/4 mg Vanzacaftor jeden 2. Tag
        • starke CYP3-Inhibitoren: 2 Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/20 mg Tezacaftor/4 mg Vanzacaftor 1mal / Woche
      • >/= 40 kg
        • mäßige CYP3-Inhibitoren: 1 Tablette mit 125 mg Deutivacaftor/50 mg Tezacaftor/10 mg Vanzacaftor jeden 2. Tag
        • starke CYP3-Inhibitoren: 1 Tablette mit 125 mg Deutivacaftor/50 mg Tezacaftor/10 mg Vanzacaftor 1mal / Woche
• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung empfohlen
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht eingeschränkte Leberfunktion (ChildPugh-Klasse A)
    • keine Dosisanpassung empfohlen
    • Leberfunktion engmaschig überwachen
  • mäßig eingeschränkte Leberfunktion (ChildPugh-Klasse B)
    • Anwendung nicht empfohlen
    • Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ nur in Betracht ziehen
      • bei eindeutigem medizinischen Bedarf
      • und wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko übersteigt
    • im Falle einer Behandlung: keine Dosisanpassung empfohlen
    • Leberfunktion engmaschig überwachen
  • stark eingeschränkte Leberfunktion (ChildPugh-Klasse C)
    • keine Anwendung
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion
    • keine Dosisanpassung empfohlen
  • stark eingeschränkte Nierenfunktion oder terminale Niereninsuffizienz
    • keine Erfahrungen
• Kinder und Jugendliche
  • Kinder < 6 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit von D-IVA/TEZ/VNZ noch nicht erwiesen
    • keine Daten aus klinischen Studien vorliegend
  • Kinder < 1 Jahr
    • kontraindiziert
    • Studien mit Tezacaftor an juvenilen Ratten ergaben sicherheitsrelevante Befunde

• Überempfindlichkeit gegen Deutivacaftor, Tezacaftor oder Vanzacaftor

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Infektion der oberen Atemwege
    • Nasopharyngitis
    • Influenza (wurde während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rhinitis
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Depressionen (wurde während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet)
    • Angstzustände (wurde während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerz (wurde während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet)
    • Schwindelgefühl
• Augenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Linsentrübung
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ohrenschmerzen
    • Beschwerden im Ohr
    • Tinnitus
    • Trommelfellhyperämie
    • vestibuläre Störungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • verstopfte Ohren
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Oropharyngeale Schmerzen
    • verstopfte Nase
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verstopfte Nasennebenhöhlen
    • Pharynxerythem
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Bauchschmerzen
    • Diarrhoe (wurde während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Transaminasenanstiege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Alaninaminotransferase erhöht (wurde während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet)
    • Aspartataminotransferase erhöht (wurde während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet)
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag (wurde während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet)
      • z.B. juckender Hautausschlag
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Raumforderung in der Brust
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Brustentzündung
    • Gynäkomastie
    • Affektion der Brustwarzen
    • Brustwarzenschmerzen
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Bakterien im Sputum
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (wurde während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet)

• Verordnung nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose
• jede Dosis sollte auf einmal zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden, und zwar 1mal / Tag zu etwa der gleichen Tageszeit
• Tabletten im Ganzen schlucken
• vor dem Schlucken nicht zerkauen, zerdrücken oder zerbrechen (derzeit keine klinischen Daten vorliegend, die für andere Anwendungsarten sprechen)
• Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten
• auf grapefruithaltige Speisen oder Getränke während der Behandlung verzichten

• es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist
  • dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen
• begrenzte Daten zeigen, dass TEZ in die Muttermilch übergeht und im Plasma von gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Mütter nachgewiesen wurde
• VNZ wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden
• die Wirkung von D-IVA wurde nicht untersucht, jedoch zeigen begrenzte Daten, dass IVA beim Menschen in die Muttermilch übergeht und im Plasma von gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Mütter nachgewiesen wurde
• ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden

• aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung während der Schwangerschaft vermieden werden
• bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ bei Schwangeren vor
• tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität
• Fertilität
  • es liegen keine Daten über die Wirkung von VNZ, TEZ und D-IVA auf die Fertilität beim Menschen vor
  • die Wirkungen von D-IVA auf die Fertilität wurden nicht an Raten untersucht
  • jedoch zeigte IVA eine Wirkung auf die Fertilität von weiblichen und männlichen Ratten
  • VNZ und TEZ hatten keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten

• erhöhte Transaminasenwerte und Leberschädigung
  • bei Patienten mit und ohne vorbestehender Lebererkrankung im fortgeschrittenen Stadium, die ein Arzneimittel mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor einnahmen, welches denselben Wirkstoff (Tezacaftor) und einen ähnlichen Wirkstoff (Ivacaftor) enthielt wie dieses Arzneimittel, wurde über Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung berichtet
  • erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen CF-Patienten beobachtet, die mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelt wurden
  • bei Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren die Transaminasenanstiege manchmal von gleichzeitigen Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet
  • bei allen CF-Patienten werden Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen
  • bei CF-Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen
  • falls ein Patient klinische Zeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Leberschädigung hindeuten (z. B. Gelbsucht und/oder dunkler Urin, unerklärliche Übelkeit oder Erbrechen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten oder Anorexie),
    • ist die Behandlung zu unterbrechen
    • und es muss umgehend eine Bestimmung der Transaminasenwerte und des Gesamtbilirubins im Serum durchgeführt werden
  • bei ALT- oder AST-Werten > 5 × Obergrenze des Normalbereichs [ULN, upper limit of normal] oder ALT-bzw. AST-Werten > 3 × ULN und Bilirubin > 2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen
  • die Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben
  • nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen
  • Patienten, die die Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, müssen engmaschig überwacht werden
  • bei CF-Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (wie z. B. Leberzirrhose, portale Hypertonie) ist D-IVA/TEZ/VNZ mit Vorsicht anzuwenden und nur, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt
    • im Falle einer Behandlung müssen diese Patienten nach Behandlungsbeginn engmaschig überwacht werden
• Patienten, die ein Arzneimittel mit Tezacaftor oder Ivacaftor wegen unerwünschter Wirkungen absetzten oder die Einnahme vorüber gehend unterbrachen
  • es liegen keine Sicherheitsdaten für D-IVA/TEZ/VNZ von Patienten vor, die eine Behandlung mit einem Arzneimittel, das Tezacaftor oder Ivacaftor enthielt, zuvor wegen unerwünschter Wirkungen abbrachen oder unterbrachen
  • bei diesen Patienten sind vor der Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ Nutzen und Risiken der Behandlung gegeneinander abzuwägen
  • wenn D-IVA/TEZ/VNZ bei diesen Patienten angewendet wird, müssen sie in einem klinisch angemessenen Rahmen engmaschig überwacht werden
• eingeschränkte Leberfunktion
  • die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen
  • bei CF-Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt
  • im Falle einer Behandlung ist keine Dosisanpassung erforderlich
  • Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelt werden
• Depressionen und andere psychiatrische Erkrankungen
  • bei Patienten, die mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen und Angstzustände vor
  • bei Patienten, die ein Arzneimittel mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor einnahmen, das einen gleichen (Tezacaftor) und einen ähnlichen (Ivacaftor) Wirkstoff enthält wie dieses Arzneimittel, liegen Berichte über Verhaltensveränderungen und Schlaflosigkeit vor
  • in einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach dem Absetzen der Behandlung berichtet
  • Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, Schlafstörungen oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten müssen und sie sind anzuweisen, bei Auftreten solcher Symptome ihren Arzt zu verständigen
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • es liegen keine Erfahrungen mit D-IVA/TEZ/VNZ bei CF-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion / terminaler Niereninsuffizienz vor
  • daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht erfolgen
• Mutationen, bei denen das Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist
  • bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die Behandlung zu rechnen
• klinische Studien mit einem direkten Vergleich von D-IVA/TEZ/VNZ mit TEZ/IVA oder IVA
  • es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von D-IVA/TEZ/VNZ mit TEZ/IVA oder IVA bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen
• Patienten nach Organtransplantation
  • D-IVA/TEZ/VNZ wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht
  • die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen
  • im Falle einer Behandlung siehe Herstellerinformation für Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva
• Hautausschläge
  • die Häufigkeit von Hautausschlägen war bei Frauen höher als bei Männern, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen
  • es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen
  • bei CF-Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen
  • nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist
  • wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden
• ältere Patienten
  • in die klinischen Studien zu D-IVA/TEZ/VNZ war keine ausreichende Zahl von CF-Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene
  • die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) in Kombination mit Ivacaftor (IVA) und Ivacaftor (IVA)-Monotherapie
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • CYP3A-Induktoren
    • bei gleichzeitiger Anwendung von mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von Vanzacaftor (VNZ), Tezacaftor (TEZ) und Deutivacaftor (D-IVA) erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei D-IVA/TEZ/VNZ führt
    • daher wird die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen
  • CYP3A-Inhibitoren
    • bei gleichzeitiger Anwendung von mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA erhöht
    • daher muss die Dosis reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird
• Katarakte
  • bei CF-Patienten unter 18 Jahren wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor (IVA) enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet
  • obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Corticosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches auf die Behandlung mit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden
  • da D-IVA ein deuteriertes Isotopolog von IVA ist, werden bei CF-Patienten unter 18 Jahren, die eine Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ beginnen, vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen