Apomorphin Archimedes 10 mg/ml Inj.-/Inf.-Lsg.

• Patienten mit Morbus Parkinson zur Behandlung behindernder motorischer Fluktuationen („On-off"-Phänomen), die trotz individuell eingestellter Behandlung mit Levodopa (und einem peripheren Decarboxylasehemmer) und/oder anderen Dopamin-Agonisten persistieren

Basiseinheit: 1 ml enthält 10 mg Apomorphinhydrochlorid-0,5-H₂0

• Parkinson-Patienten mit behindernden motorischen Fluktuationen (ON-OFF-Phänomene)
  • Auswahl geeigneter Patienten:
    • Patienten sollten in der Lage sein, den Beginn ihrer "OFF"-Symptome zu erkennen
    • Patienten sollten fähig sein, das Arzneimittel selbst zu injizieren oder eine verantwortliche Pflegeperson haben, die in der Lage ist, das Arzneimittel bei Bedarf zu injizieren
  • Anwendung von Domperidon
    • die mit Apomorphin behandelten Patienten müssen normalerweise mind. 2 Tage vor Einleitung der Therapie mit der Anwendung von Domperidon begonnen haben
    • Dosis für Domperidon soll auf die niedrigste Wirkdosis titriert und sobald wie möglich abgesetzt werden
    • bevor eine Entscheidung zur Einleitung einer Therapie mit Domperidon und Apomorphin getroffen wird, müssen bei dem einzelnen Patienten die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls sorgfältig bewertet werden um sicherzustellen, dass der Nutzen das Risiko übersteigt
  • Einstellung auf Apomorphin
    • unter kontrollierten Bedingungen einer Spezialklinik
    • Überwachung von einem in der Behandlung des Morbus Parkinson erfahrenen Arztes (z. B. einem Neurologen)
    • Therapie des Patienten mit Levodopa, mit oder ohne Dopamin-Agonisten, ist vor Beginn der Behandlung mit Apomorphin hydrochlorid zu optimieren
  • Bestimmung der Schwellendosis
    • notwendige Dosis durch schrittweises Dosierungsschema ermitteln
    • initial:
      • 0,1 ml (1 mg Apomorphinhydrochlorid bzw. 15 - 20 µg / kg KG) s.c. während einer hypokinetischen oder "Off"-Phase
      • anschließend Patienten 30 Min. auf eine motorische Reaktion hin beobachten
    • bei ausbleibender oder unzureichender Reaktion
      • nach mind. 40 Min: 0,2 ml (2 mg Apomorphinhydrochlorid) s.c.
      • anschließend Patienten weitere 30 Min. auf eine motorische Reaktion hin beobachten
    • weitere Dosissteigerung, optional, schrittweise durch Injektionen im Abstand von jeweils mind. 40 Min. bis eine zufriedenstellende motorische Reaktion erlangt wird
  • Festlegung der Behandlung
    • sobald die entsprechende Dosis festgelegt ist, kann bei den ersten Anzeichen einer „Off"-Phase eine einzelne s.c.- Injektion in das untere Abdomen oder in die Außenseite des Oberschenkels verabreicht werden
      • Resorption kann beim selben Patienten an verschiedenen Injektionsstellen unterschiedlich sein
      • daher Patienten über die nächste Stunde hinsichtlich der Qualität des Ansprechens auf die Behandlung beobachten
      • ggf. Dosisanpassung je nach der Reaktion des Patienten
    • optimale Dosierung mit Apomorphinhydrochlorid ist individuell unterschiedlich
    • übliche Tagesdosen: 3 - 30 mg Apomorphinhydrochlorid in 1 - 10 (manchmal auch 12) subkutanen Injektionen / Tag
    • maximale Tagesdosis: 100 mg Apomorphinhydrochlorid
    • max. Dosis / Bolusinjektion: 10 mg Apomorphinhydrochlorid
    • In klinischen Studien war es in der Regel möglich, die Levodopa-Dosis etwas zu reduzieren (Effekt fällt jedoch individuell recht unterschiedlich aus und ist von einem erfahrenen Arzt sorgfältig zu überwachen)
    • sobald die Behandlung festgelegt ist, kann Domperidon bei manchen Patienten schrittweise reduziert werden
    • es kann aber nur bei wenigen Patienten völlig darauf verzichtet werden, ohne dass es zu Erbrechen oder Hypotonie kommt
  • Kontinuierliche Infusion
    • Umstellung auf kontinuierliche s.c. Infusionen mittels einer Mini-und/oder Injektionspumpe bei Patienten
      • mit guter Besserung der motorischen Beweglichkeit ("ON" Reaktion) während der Einstellungsphase
      • die aber mit intermittierenden Injektionen noch keine zufriedenstellende Kontrolle der Symptome erreichen
      • oder viele und häufige Injektionen benötigen (> 10 / Tag)
    • kontinuierliche Infusion: 0,1 ml (1 mg Apomorphinhydrochlorid / Stunde)
    • Dosissteigerung: nach individueller Besserung
    • maximale Erhöhung der Infusionsrate: 0,5 mg Apomorphinhydrochlorid / Stunde in Abständen von mind. 4 Stunden
    • stündliche Infusionsraten: 0,1- 0,4 ml (1 - 4 mg Apomorphinhydrochlorid / Stunde bzw. 0,015 - 0,06 mg / kg KG / Stunde)
    • Infusionen nur während der Wachphase
    • kontinuierliche Infusion über 24 Stunden nicht ratsam, außer bei schweren nächtlichen Symptomen
    • keine Toleranzbildung gegenüber der Wirkung von Apomorphinhydrochlorid bei mind. 4-stündiger Behandlungspause während den Nachtstunden
    • Wechseln der Infusionsstelle alle 12 Stunden
    • die oben angegebenen Mengen beziehen sich auf unverdünntes Apomorphinhydrochlorid
    • die zu infundierenden Mengen sind je nach der vor der Anwendung vorgenommenen Verdünnung anzupassen
    • bei Bedarf und ärztlicher Anweisung, ggf. zusätzlicher Bolus mittels des Pumpsystems
      • Dosisreduzierung anderer Dopamin-Agonisten während einer kontinuierlichen Infusion in Erwägung ziehen

Dosisanpassung

• Kinder und Jugendliche < 18 Jahre:
  • kontraindiziert
• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • ähnliches Dosierungsschema wie für Erwachsene und ältere Patienten

• Überempfindlichkeit gegen Apomorphin
• Atemdepression
• Demenz
• psychotische Erkrankungen
• hepatische Insuffizienz
• Apomorphin darf nicht angewendet werden bei Patienten, die auf Levodopa mit einer „ON"-Reaktion ansprechen, die durch schwere Dyskinesien oder Dystonien gekennzeichnet ist
• gleichzeitige Anwendung mit Ondansetron
• intravenöse Anwendung
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • hämolytische Anämie
    • Thrombozytopenie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Eosinophilie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Halluzinationen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • neuropsychiatrische Störungen (einschließlich vorübergehende leichte Verwirrtheitszustände und optische Halluzinationen)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Impulskontrollstörungen
      • pathologische Spielsucht
      • Libidosteigerung
      • Hypersexualität
      • zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen
      • Binge Eating und zwanghaftes Essen
    • Aggression
    • Agitiertheit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • vorübergehende Sedierung zu Behandlungsbeginn
      • dieser Effekt verschwindet normalerweise während der ersten Wochen
    • Somnolenz
    • Schwindel
    • Benommenheit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dyskinesien
      • Apomorphin kann während „ON"-Phasen Dyskinesien auslösen, die unter Umständen schwerwiegend sein können und bei einigen Patienten zum Abbruch der Therapie führen können
    • plötzliche Schlafepisoden
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Synkope
    • Kopfschmerzen
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • orthostatische Hypotonie
      • normalerweise vorübergehend
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gähnen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Atemschwierigkeiten
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit und Erbrechen, besonders zu Beginn der Behandlung
      • ist normalerweise auf das Weglassen von Domperidon zurückzuführen
• Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • lokale und generalisierte Hautausschläge
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Reaktionen an der Injektionsstelle, besonders bei kontinuierlicher Anwendung, z.B.
      • subkutane Knoten
      • Verhärtungen
      • Erytheme
      • Empfindlichkeit
      • Panniculitis
    • verschiedene andere lokale Reaktionen, z.B.
      • Irritationen
      • Juckreiz
      • Blutergüsse
      • Schmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nekrosen an der Injektionsstelle
    • Ulzerationen an der Injektionsstelle
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • periphere Ödeme
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • positive Coombs' Tests

• Injektionslösung zur s.c. Anwendung durch intermittierende Bolusinjektionen
• Anwendung auch als kontinuierliche s.c. Infusion, mittels einer Mini- oder Spritzenpumpe, möglich
• Apomorphin darf auf keinen Fall i.v. angewendet werden
• geeignete Verdünnungslösungen:
  • Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%)
  • Wasser für Injektionszwecke
• weitere Hinweise s. Fachinformation

• nicht bekannt, ob Apomorphin in die Muttermilch übergeht
• Risiko für Neugeborene/ Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden
• Entscheidung, ob das Stillen fortgesetzt/abgebrochen oder ob die Therapie mit Apomorphin fortgesetzt / abgebrochen wird, sollte den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen von Apomorphin für die Frau berücksichtigen

• Apomorphin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich
• keine Erfahrungen mit der Anwendung von Apomorphin bei Schwangeren vorliegend
• tierexperimentelle Reproduktionsstudien
  • ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen
  • jedoch können bei Ratten Dosierungen, die für die Muttertiere toxisch sind, bei den Neugeborenen zu Atemstillstand führen
  • potenzielles Risiko für den Menschen nicht bekannt
• Anwendung bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung praktizieren, nicht empfohlen

• Apomorphin sollte nur mit Vorsicht bei folgenden Erkrankungen angewendet werden
  • Nierenerkrankungen
  • Lungenerkrankungen
  • Herz-/ Kreislauferkrankungen
  • Patienten, die zu Übelkeit und Erbrechen neigen
• besondere Vorsicht bei älteren und / oder geschwächten Patienten zu Beginn der Therapie
• Hypotonie
  • da Apomorphin zu Hypotonie führen kann, sogar bei einer Vorbehandlung mit Domperidon, sollte Apomorphin bei Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten oder bei Patienten, die vasoaktive Arzneimittel wie z.B. Antihypertensiva einnehmen, mit besonderer Vorsicht angewendet werden, besonders bei Patienten mit einer vorbestehenden orthostatischen Hypotonie
• QT-Verlängerung
  • da Apomorphin, insbesondere in hohen Dosierungen, potenziell zu einer QT-Verlängerung führen kann, ist bei der Anwendung Patienten mit einem Risiko für Torsade-de-Pointes-Arrhythmien Vorsicht geboten
• Kombination mit Domperidon
  • bei Anwendung in Kombination mit Domperidon müssen die Risikofaktoren beim einzelnen Patienten sorgfältig beurteilt werden
    • muss vor Therapiebeginn und während der Therapie geschehen
  • wichtige Risikofaktoren sind
    • schwerwiegende zugrunde liegende Herzerkrankungenwie kongestives Herzversagen
    • schwere Leberfunktionsstörung
    • erhebliche Elektrolytstörung
• außerdem sollte eine Beurteilung solcher Arzneimitteln erfolgen, die einen Einfluss auf den Elektrolythaushalt, den CYP3A4-Metabolismus oder das QT-Intervall haben können
• Überwachung des Patienten in Bezug auf Auswirkungen auf das QTc-Intervall ist anzuraten
  • EKG sollte zu folgenden Zeitpunkten durchgeführt werden
    • vor der Behandlung mit Domperidon
    • in der Therapieeinleitungsphase
    • danach wie klinisch angezeigt
• Patient sollte angewiesen werden, mögliche kardiale Symptome wie Palpitationen, Synkopen oder Präsynkopen zu melden
• außerdem sollten klinische Veränderungen gemeldet werden, die eine Hypokaliämie zur Folge haben können, wie Gastroenteritis oder die Einleitung einer Diuretikatherapie
• Risikofaktoren
  • bei jeder Kontrolluntersuchung sollten die Risikofaktoren erneut geprüft werden
• Apomorphin wird mit lokalen subkutanen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht
  • diese lokalen subkutanen Nebenwirkungen können manchmal reduziert werden, indemabwechselnd verschiedene Injektionsstellen gewählt werden
  • unter Umständen ist auch eine Reduktion durch den Einsatz von Ultraschall (falls vorhanden) in Knoten- und Verhärtungsbereichen möglich
• hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
  • über hämolytische Anämie und Thrombozytopenie wurde bei Patienten, die mit Apomorphinbehandelt wurden, berichtet
  • hämatologische Untersuchungen sollten bei Patienten während einer Levodopa-Therapie regelmäßig durchgeführt werden, auch wenn sie Apomorphin gleichzeitig verwenden
• Kombination mit anderen Arzneimitteln, besonders wenn diese eine geringe therapeutische Breite haben
  • Vorsicht geboten
• fortgeschrittene Parkinson'sche Erkrankung geht bei vielen Patienten mit neuropsychiatrischen Problemen einher
  • Hinweise, dass sich bei einigen Patienten neuropsychiatrische Störungen durch Apomorphin verstärken können
  • daher besondere Vorsicht, wenn Apomorphin bei solchen Patienten angewendet wird
• Somnolenz und plötzliche Schlafattacken
  • Apomorphin wurde mit Somnolenz und plötzlichen Schlafepisoden in Verbindung gebracht, besonders bei Patienten mit Parkinson'scher Krankheit
  • Patienten müssen darüber informiert werden und angewiesen werden, während der Apomorphin-Behandlung beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen
  • Patienten mit Somnolenz und / oder plötzlichen Schlafepisoden in der Vorgeschichte dürfen kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen
  • darüber hinaus kann eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden
• Impulskontrollstörungen
  • Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden
  • Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten einschließlich Apomorphin, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich
    • pathologischer Spielsucht
    • Libidosteigerung
    • Hypersexualität
    • zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen
    • Essattacken
    • Esszwang.
  • wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Erwägung gezogen werden
• Dopamin-Dysregulations-Syndrom (DDS)
  • Dopamin-Dysregulations-Syndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Apomorphin behandelten Patienten zu einer übermäßigen Anwendung des Produktes führt
  • vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden