Atovaquon/Proguanilhydrochlorid AL 250mg/100mg FTA

ALIUD Pharma GmbH
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Wirkstoff: Atovaquon/Proguanil →
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Fachinformationen

Indikation

  • Atovaquon/Proguanilhydrochlorid AL® ist indiziert zur:
    • Prophylaxe der Plasmodium falciparum Malaria (Malaria tropica) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg.
    • Behandlung von akuter, unkomplizierter Plasmodium falciparum Malaria (Malaria tropica) bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von 11 kg oder mehr.
  • Offizielle Richtlinien und lokale Informationen über die Resistenzlage gegenüber Malariamitteln sollten beachtet werden. In den offiziellen Richtlinien sind gewöhnlich die Richtlinien der WHO und der Gesundheitsbehörden enthalten.

Dosierung

  • Prophylaxe
    • Die Prophylaxe sollte:
      • 24 oder 48 Stunden vor der Einreise in ein Malaria-Endemiegebiet beginnen,
      • während der Dauer des Aufenthaltes fortgesetzt werden,
      • 7 Tage nach Verlassen des Gebietes fortgesetzt werden.
    • Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Atovaquon/Proguanil wurde in Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer bei Bewohnern von Endemiegebieten (semi-immune Personen) belegt.
    • Dosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg 1 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid AL® Filmtablette täglich.
      • Atovaquon/Proguanilhydrochlorid AL® wird nicht für die Malariaprophylaxe bei Personen unter 40 kg Körpergewicht empfohlen.
  • Behandlung
    • Dosierung bei Erwachsenen
      • Je 4 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid AL® Filmtabletten als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.
    • Dosierung bei Kindern mit einem Körpergewicht von 11 kg oder mehr
      • 11 bis 20 kg Körpergewicht: Je 1 Filmtablette täglich an 3 aufeinander folgenden Tagen.
      • 21 bis 30 kg Körpergewicht: Je 2 Filmtabletten täglich als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.
      • 31 bis 40 kg Körpergewicht: Je 3 Filmtabletten täglich als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.
      • Mehr als 40 kg Körpergewicht: Dosierung wie für Erwachsene.
  • Besondere Patientengruppen
    • Dosierung bei älteren Personen
      • Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei älteren Personen keine Dosisanpassung erforderlich ist.
    • Dosierung bei Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion
      • Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist. Obwohl bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine Studien durchgeführt wurden, sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen vorgesehen.
    • Dosierung bei Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion
      • Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist.
      • Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Atovaquon/Proguanilhydrochlorid AL® für die Behandlung der akuten Malaria tropica eingesetzt werden. Zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion siehe Kategorie "Gegenanzeigen".

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Atovaquon/Proguanilhydrochlorid AL® ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) zur Prophylaxe der Malaria tropica kontraindiziert.

Therapiehinweise

Mit Flüssigkeit einnehmen.

Nebenwirkungen

  • In klinischen Studien zur Behandlung der Malaria tropica mit Atovaquon/Proguanil waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Husten. In klinischen Studien zur Prophylaxe der Malaria tropica mit Atovaquon/Proguanil waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen und Diarrhö.
  • In der Tabelle werden Nebenwirkungen aufgelistet, für die in klinischen Studien und in Spontanberichten nach der Markteinführung berichtet wurde, dass sie in einem vermuteten (zumindest möglichen) kausalen Zusammenhang mit der Behandlung mit Atovaquon/Proguanil stehen. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • Häufig
      • Anämie, Neutropenie1
    • Nicht bekannt2
      • Panzytopenie
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • Häufig
      • Allergische Reaktionen
    • Nicht bekannt2
      • Angioödeme3, Anaphylaxie, Vaskulitis3
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • Häufig
      • Hyponatriämie1, Appetitlosigkeit
    • Gelegentlich
      • Erhöhte Amylasewerte1
  • Psychiatrische Erkrankungen
    • Häufig
      • Ungewöhnliche Träume, Depression
    • Gelegentlich
      • Angstgefühl
    • Nicht bekannt2
      • Panikattacken, Weinen, Halluzinationen, Albträume
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • Sehr häufig
      • Kopfschmerzen
    • Häufig
      • Schlaflosigkeit, Schwindel
    • Nicht bekannt2
      • Krampfanfälle
  • Herzerkrankungen
    • Gelegentlich
      • Herzklopfen
    • Nicht bekannt2
      • Tachykardie
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • Sehr häufig
      • Übelkeit1, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen
    • Gelegentlich
      • Mundschleimhautentzündung
    • Nicht bekannt2
      • Magenbeschwerden3, Ulzerationen im Mund3
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • Häufig
      • Erhöhte Leberenzymwerte1
    • Nicht bekannt2
      • Hepatitis, Cholestase3
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • Häufig
      • Pruritus, Hautausschlag
    • Gelegentlich
      • Haarausfall, Urtikaria
    • Nicht bekannt2
      • Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Blasen3, Hautabschälung, Photosensitivitätsreaktionen
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • Häufig
      • Fieber
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • Häufig
      • Husten
  • 1 Häufigkeit übernommen aus der Kennzeichnung für Atovaquon. Patienten, die an klinischen Prüfungen mit Atovaquon teilgenommen haben, erhielten höhere Dosierungen und litten oft an Komplikationen fortgeschrittener Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV). In den klinischen Prüfungen mit Atovaquon und Proguanil wurden die Ereignisse möglicherweise mit einer niedrigeren Häufigkeit oder auch gar nicht beobachtet.
  • 2 In Spontanberichten nach der Markteinführung beobachtet, Häufigkeit daher unbekannt.
  • 3 Mit Proguanil beobachtet.
  • Es gibt nur begrenzt Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern. Insbesondere der Langzeiteffekt von Atovaquon/Proguanil auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung wurde nicht untersucht.

Anwendungshinweise

  • Die Einnahme der Tagesdosis sollte mit einer Mahlzeit oder mit einem Milchgetränk (zur Sicherstellung maximaler Resorption von Atovaquon) jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.
  • Falls keine Nahrung vertragen wird, sollte Atovaquon/Proguanilhydrochlorid AL® trotzdem eingenommen werden. Die systemische Verfügbarkeit von Atovaquon wird dann allerdings verringert sein. Kommt es innerhalb einer Stunde nach Einnahme zum Erbrechen, sollte die Einnahme wiederholt werden.

Stillzeithinweise

  • In einer Studie an Ratten wurden 30% der maternalen Plasmakonzentration von Atovaquon in der Milch gemessen. Bisher ist nicht bekannt, ob Atovaquon beim Menschen in die Muttermilch übergeht.
  • Proguanil tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.
  • Atovaquon/Proguanil sollten nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.

Schwangerschaftshinweise

  • Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid als Kombination während der Schwangerschaft vor und das potenzielle Risiko ist unbekannt.
  • Tierstudien ergaben keinen Hinweis für die Teratogenität der Kombination. Die Einzelkomponenten haben keinen Einfluss auf die Geburt oder auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt. Toxische Auswirkungen auf das Muttertier wurden bei tragenden Kaninchen während einer Teratogenitätsstudie beobachtet. Die Anwendung von Atovaquon/Proguanil während der Schwangerschaft sollte nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.
  • Proguanil wirkt durch die Hemmung der parasitären Dihydrofolatreduktase. Es gibt keine klinischen Daten, die zeigen, dass eine Folat-Ergänzungstherapie die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigt.
  • Schwangere Frauen oder Frauen, die eine Schwangerschaft planen und eine Folat-Ergänzungstherapie zur Prävention von Fehlbildungen des Neuralrohres erhalten, sollten diese Ergänzungstherapie während der Einnahme von Atovaquon/Proguanil fortführen.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Personen, die Atovaquon/Proguanil zur Prophylaxe oder Behandlung der Malaria tropica einnehmen, sollten eine weitere Einzeldosis einnehmen, wenn sie innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erbrechen. Im Falle einer Diarrhö sollte die Behandlung entsprechend der normalen Dosierung weitergeführt werden. Die Resorption von Atovaquon kann bei Personen mit Diarrhö oder Erbrechen vermindert sein, trotzdem war in klinischen Studien zur Malariaprophylaxe mit Atovaquon/Proguanil das Auftreten von Diarrhö oder Erbrechen nicht mit einer herabgesetzten Wirksamkeit verbunden. Wie bei anderen Malariamitteln, sollte allen Personen, einschließlich Personen mit Diarrhö oder Erbrechen, geraten werden, weiterhin auf persönliche Schutzmaßnahmen (Benutzung von Repellenzien, Moskitonetze) zu achten.
    • Bei Patienten mit akuter Malaria tropica, die an Diarrhö oder Erbrechen leiden, sollte eine Alternativtherapie erwogen werden. Wenn Atovaquon/Proguanil zur Malariabehandlung bei diesen Patienten benutzt werden, sollten die Parasitämie und der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden.
    • Atovaquon/Proguanil wurde nicht zur Behandlung der zerebralen Malaria oder anderer schwerer Manifestationen einer kompliziert verlaufenden Malaria einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen untersucht.
    • Gelegentlich wurde über schwere allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie) bei Patienten, die Atovaquon/Proguanil einnahmen, berichtet. Wenn Patienten eine allergische Reaktion entwickeln, sollte Atovaquon/Proguanil sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
    • Es zeigte sich, dass Atovaquon/Proguanil keine Wirksamkeit gegen Hypnozoiten von Plasmodium vivax aufweist. Häufig tritt ein Rezidiv auf, wenn Malaria tertiana (verursacht durch Plasmodium vivax) mit Atovaquon/Proguanil allein behandelt wird. Reisende, bei denen eine intensive Exposition gegenüber Plasmodium vivax oder Plasmodium ovale erwartet wird und Patienten, deren Malaria durch einen dieser Parasiten ausgelöst wurde, brauchen eine zusätzliche Behandlung mit einem Arzneimittel, das gegenüber Hypnozoiten wirksam ist.
    • Im Falle einer Rekrudeszenz einer Malaria tropica nach der Behandlung mit Atovaquon/Proguanil oder im Falle des Versagens der Chemoprophylaxe sollten diese Patienten mit einem anderen Arzneimittel gegen Blutschizonten behandelt werden, da dies ein Hinweis für die Resistenz des Parasiten gegen Atovaquon/Proguanil sein kann.
    • Bei gleichzeitiger Anwendung von Tetracyclin sollte die Parasitämie engmaschig überwacht werden.
    • Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil und Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil und Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen.
    • Die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid wird nicht empfohlen. Es sollte eine andere antiemetische Behandlung gewählt werden.
    • Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Atovaquon und Proguanil begonnen oder beendet wird, ist Vorsicht bei Patienten geboten, die dauerhaft mit Warfarin und anderen Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden.
    • Atovaquon kann die Plasmakonzentration von Etoposid und seinem Metaboliten erhöhen. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Atovaquon/Proguanil zur Behandlung der akuten, durch Plasmodium falciparum verursachten, Malaria eingesetzt werden.
    • Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atovaquon 250 mg in Kombination mit Proguanilhydrochlorid 100 mg (Filmtabletten)
      • zur Prophylaxe der Malaria tropica bei Personen, die weniger als 40 kg wiegen und
      • zur Behandlung der Malaria tropica bei Kindern, die weniger als 11 kg wiegen, liegen keine Daten vor.
    • Atovaquon/Proguanilhydrochlorid AL® enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei".
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen, da sie den Plasmaspiegel von Atovaquon um ca. 50% bzw. 34% verringern.
    • Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid wurde eine signifikante Reduktion der Atovaquon-Plasmakonzentration (um ca. 50%) beobachtet.
    • Eine andere antiemetische Behandlung sollte gewählt werden.
    • Es wurde beobachtet, dass die Atovaquon-Konzentration um 75% sinkt, wenn es zusammen mit Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren eingenommen wird.
    • Diese Kombination sollte nach Möglichkeit vermieden werden.
    • Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon und Indinavir führt zu einer Verminderung der Cmin von Indinavir (23% Abnahme; 90% Konfidenzintervall 8 - 35%). Atovaquon sollte aufgrund der Verminderung der Plasma-Talspiegel von Indinavir nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Indinavir angewendet werden.
    • Proguanil kann die Wirkung von Warfarin und anderen auf Cumarin basierenden Antikoagulanzien verstärken. Dies kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Der Mechanismus dieser potenziellen Arzneimittelwechselwirkung wurde nicht untersucht.
    • Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Atovaquon und Proguanil begonnen oder beendet wird, ist Vorsicht bei Patienten geboten, die dauerhaft mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden. Möglicherweise muss die Dosis der oralen Antikoagulanzien während oder nach Ende der Behandlung mit Atovaquon und Proguanil auf Grundlage des INR-Wertes angepasst werden.
    • Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclin kommt es zu einer Verringerung der Plasmakonzentration von Atovaquon.
    • Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Atovaquon in Dosen von 45 mg/kg/Tag bei Kindern (n=9) mit akuter Lymphoblastenleukämie zur Prophylaxe der PCP die Plasmakonzentration (AUC) von Etoposid und seinem Metaboliten Etoposidcatechol im Mittel um 8,6% (P=0,055) beziehungsweise 28,4% (P=0,031) erhöht (im Vergleich zu einer gleichzeitigen Anwendung von Etoposid und Sulfamethoxazol/Trimethoprim). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Etoposid behandelt werden, ist Vorsicht geboten.
    • Proguanil wird hauptsächlich über CYP-2C19 metabolisiert. Die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Substraten, Inhibitoren (z. B. Moclobemid, Fluvoxamin) oder Induktoren (z. B. Artemisinin, Carbamazepin) von CYP-2C19 ist jedoch nicht bekannt.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
    • Über Schwindel wurde berichtet. Betroffene Personen sollten unbedingt darauf aufmerksam gemacht werden, in diesem Fall keine Fahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen oder Tätigkeiten auszuüben, die sie selbst oder andere gefährden könnten.
  • Überdosierung
    • Es liegt keine ausreichende Erfahrung vor, um die Konsequenzen einer Überdosierung von Atovaquon/Proguanil vorherzusagen oder um bestimmte Maßnahmen zu empfehlen. In den berichteten Fällen einer Überdosierung von Atovaquon stimmten die beobachteten Auswirkungen jedoch mit den bekannten Nebenwirkungen des Arzneimittels überein. Falls eine Überdosis eingenommen wurde, sollte der Patient beobachtet werden und eine Standard-Supportivbehandlung angewendet werden.