Attrogy 250 mg Filmtabletten

• erwachsene Patienten mit Polyneuropathie im Stadium 1 oder 2 zur Behandlung der hereditären Transthyretin-vermittelten Amyloidose (hATTR-Amyloidose)

• erwachsene Patienten mit Polyneuropathie im Stadium 1 oder 2 zur Behandlung der hereditären Transthyretin-vermittelten Amyloidose (hATTR-Amyloidose)
  • 1 Tablette (entsprechend 250 mg Diflunisal) 2mal / Tag

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • ältere Patienten, die anfälliger für Nebenwirkungen sind: Anwendung mit Vorsicht
  • ältere Patienten (>/= 65 Jahre) ohne schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich
  • Behandlung in regelmäßigen Abständen überprüfen und absetzen, wenn kein Nutzen festgestellt wird oder Unverträglichkeit auftritt
• Nierenfunktionsstörung
  • Ausscheidung von Diflunisal und dessen Hauptmetaboliten hauptsächlich über die Nieren
  • verlängerte Halbwertszeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
  • eingeschränkte Nierenfunktion (GFR </= 30 ml / min): kontraindiziert
  • leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung erforderlich
• Leberfunktionsstörung
  • leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B): keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): kontraindiziert
• Kinder und Jugendliche
  • kein relevantes Anwendungsgebiet für die Indikation hATTR-Amyloidose

• Überempfindlichkeit gegen Diflunisal
• frühere akute Asthmaanfälle, Urtikaria, Rhinitis oder Angioödem, die durch Acetylsalicylsäure oder andere NSAR ausgelöst wurden, aufgrund des Risikos einer Kreuzreaktion
• aktive gastrointestinale Blutung
• schweres kardiales Versagen
• schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <= 30 ml/min)
• schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
• Anwendung im dritten Trimester der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • virale Gastroenteritis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombozytopenie
    • Neutropenie
    • Agranulozytose
    • Anämie aplastisch
    • hämolytische Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • akute anaphylaktische Reaktion mit Bronchospasmus
    • Angioödem
    • Hypersensitivitätsvaskulitis
    • Überempfindlichkeitssyndrom
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • offenkundiges Überempfindlichkeitssyndrom
      • bei einigen wenigen mit Diflunisal behandelten Patienten berichtet
      • dieses Syndrom manifestiert sich wie folgt:
        • Fieber, Schüttelfrost, Hautreaktionen unterschiedlicher Schwere, Veränderungen der Leberfunktion, Ikterus, Leukopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Adenitis, Arthralgie, Myalgie, Arthritis, Anorexie, Desorientiertheit
• Psychiatrische Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Depression
    • Halluzinationen
    • Nervosität
    • Verwirrtheit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindelgefühl
    • Somnolenz
    • Schlaflosigkeit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vertigo
    • Schwindel
    • Parästhesie
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • okuläre Hypertonie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • vorübergehende Sehstörungen, einschließlich verschwommenen Sehens
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tinnitus
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Herzinsuffizienz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Palpitationen
    • Synkope
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypertonie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • allergische Vaskulitis
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dyspnoe
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Rhinitis
    • Asthma
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Dyspepsie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • gastrointestinaleSchmerzen
    • Diarrhö
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Obstipation
    • Flatulenz
    • gastrointestinale Perforation und Blutungen
    • gastroösophageale Refluxerkrankung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • peptisches Ulkus
    • Anorexie
    • Gastritis
    • Hämatemesis
    • Melaena
    • ulzerative Stomatitis
    • Exazerbation von Colitis und Morbus Crohn
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ikterus (manchmal mit Fieber)
    • Cholestase
    • Leberfunktionsstörung
    • Hepatitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Transaminasen erhöht
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ausschlag
    • Schwitzen
    • Dermatitis
    • Erythem
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pruritus
    • trockene Schleimhäute
    • Stomatitis
    • Photosensitivität
    • Urtikaria
    • Erythema multiforme
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Epidermolysis acuta toxica
    • exfoliative Dermatitis
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Muskelkrämpfe
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nierenversagen
    • Proteinurie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dysurie
    • Nierenfunktionsbeeinträchtigung
    • Nephritis interstitiell
    • Hämaturie
    • nephritisches Syndrom
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ermüdung
    • Ödem
    • peripheres Ödem
    • Brustkorbschmerz
    • frühzeitige Sättigung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Asthenie
    • Appetitmangel
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • okkultes Blut positiv
    • Hämatokrit erniedrigt

• Einnahme vorzugsweise zu einer Mahlzeit (Verringerung des Risikos gastrointestinaler Nebenwirkungen)
• aufgrund des bitteren Geschmacks: Tabletten im Ganzen (unzerkleinert und unzerkaut) schlucken
• Patienten, die Antacida einnehmen: Einnahmeabstand von 2 Stunden einhalten

• Diflunisal darf während der Stillzeit nicht angewendet werden
• Diflunisal geht in einem solchen Ausmaß in die Muttermilch über, dass Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling wahrscheinlich sind

• drittes Trimester
  • Diflunisal ist während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert
• erstes und zweites Trimester der Schwangerschaft
  • Diflunisal sollte nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich
  • wenn eine Behandlung mit Diflunisal erforderlich ist, sollte eine pränatale Überwachung auf Oligohydramnion und Verengung des Ductus arteriosus ab der 20. Schwangerschaftswoche bis zum dritten Trimester der Schwangerschaft (Woche 28) erfolgen, ab dem Diflunisal kontraindiziert ist
  • die Behandlung mit Diflunisal muss abgebrochen werden, wenn Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird
• ab der 20. Schwangerschaftswoche
  • kann die Anwendung von Diflunisal Oligohydramnion verursachen, das durch eine fetale Nierenfunktionsstörung ausgelöst wird
  • dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach dem Absetzen der Behandlung reversibel
• darüber hinaus gab es Berichte über eine Verengung des Ductus arteriosus nach einer Behandlung im zweiten Trimester der Schwangerschaft
  • die meisten dieser Fälle klangen nach dem Absetzen der Behandlung ab
• während des dritten Trimesters der Schwangerschaft können alle Prostaglandinsynthesehemmer dazu führen, dass der Fötus Folgendem ausgesetzt wird
  • kardiopulmonaler Toxizität (vorzeitige[r] Verengung/Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie)
  • Nierenfunktionsstörung (siehe oben)
• und dass die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft Folgendem ausgesetzt werden
  • einer möglichen Verlängerung der Blutungszeit, wobei es sich um einen Antiaggregationseffekt handelt, der auch bei sehr niedrigen Dosen auftreten kann
  • Hemmung der Uteruskontraktionen, die zu verzögerten oder verlängerten Wehen führt
• Fertilität
  • die Anwendung von Diflunisal kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird bei Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, nicht empfohlen
  • bei Frauen, die Schwierigkeiten mit der Empfängnis haben oder bei denen eine Unfruchtbarkeit untersucht wird, sollte das Absetzen von Diflunisal in Erwägung gezogen werden

• langfristige Behandlung
  • Patienten, die langfristig mit NSAR, wie z. B. Diflunisal, behandelt werden, sollten zur Überwachung auf Nebenwirkungen einer regelmäßigen medizinischen Überwachung unterzogen werden
  • ältere Patienten
    • sind für die Nebenwirkungen von NSAR besonders anfällig, insbesondere für gastrointestinale Blutungen und Perforationen, die tödlich sein können
    • eine längere Anwendung von NSAR wird bei diesen Patienten nicht empfohlen
    • wenn eine längere Behandlung erforderlich ist, sollten die Patienten regelmäßig überwacht werden
• die gleichzeitige Anwendung von NSAR, einschließlich Cyclooxygenase-2-Hemmern, sollte vermieden werden
• Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt
  • bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera in der Anamnese
    • sollte Diflunisal mit Vorsicht angewendet werden
  • bei Patienten mit aktiven peptischen Ulzera
    • darf die Behandlung nur eingeleitet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko von Nebenwirkungen überwiegt
  • gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen, die tödlich verlaufen können, wurden im Zusammenhang mit allen NSAR zu jeder Zeit während der Behandlung mit oder ohne Warnsymptomen oder schwerwiegenden gastrointestinalen Ereignissen in der Anamnese berichtet
  • bei Patienten, bei denen das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen besteht
    • müssen eine engmaschige Überwachung und eine standardmäßige prophylaktische Behandlung, z. B. Protonenpumpenhemmer, in Betracht gezogen werden, um das Risiko von NSAR-bedingten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern
  • wenn gastrointestinale Blutungen oder Ulzerationen auftreten
    • muss die Behandlung abgebrochen werden
• Wirkungen auf die Nieren
  • bei Patienten, die Diflunisal erhielten, wurde über akute interstitielle Nephritis in Verbindung mit Hämaturie, Proteinurie und gelegentlich nephrotischem Syndrom berichtet
  • bei Patienten mit eingeschränkter Durchblutung der Nieren, bei denen renale Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion spielen, kann die Anwendung eines NSAR zu einer overten renalen Dekompensation führen
  • das größte Risiko für diese Reaktion besteht bei Patienten mit
    • Nieren- oder Leberfunktionsstörung
    • Diabetes mellitus
    • fortgeschrittenem Alter
    • extrazellulärem Volumenmangel
    • kongestiver Herzinsuffizienz
    • Sepsis
    • gleichzeitiger Anwendung eines nephrotoxischen Arzneimittels
  • leicht oder mäßig reduzierte Nierenreserve
    • ein NSAR sollte mit Vorsicht gegeben werden, und die Nierenfunktion sollte bei allen Patienten überwacht werden, die möglicherweise eine leicht oder mäßig reduzierte Nierenreserve aufweisen
    • auf das Absetzen der NSAR-Therapie folgt in der Regel eine Erholung bis zum Zustand vor der Behandlung
  • schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium
    • Diflunisal wurde nicht bei ATTR-Amyloidose-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium untersucht und darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden
  • signifikant eingeschränkte Nierenfunktion
    • da Diflunisal und seine wichtigsten konjugierten Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, sollten Patienten mit signifikant eingeschränkter Nierenfunktion engmaschig überwacht werden
• kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen
  • bei Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer kongestiver Herzinsuffizienz in der Anamnese
    • ist eine angemessene Überwachung und Beratung erforderlich
    • da im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung Flüssigkeitsretention und Ödem berichtet wurden
  • Daten aus klinischen Studien und epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung einiger NSAR (vor allem in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) mit einem leicht erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) verbunden sein kann
  • es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein solches Risiko für Diflunisal auszuschließen
  • Behandlung sollte nur nach einer sehr sorgfältigen Abwägung erfolgen bei Patienten mit
    • unkontrollierter Hypertonie
    • kongestiver Herzinsuffizienz
    • bekannter ischämischer Herzkrankheit
    • peripherer arterieller Verschlusskrankheit
    • zerebrovaskulärer Erkrankung
  • ähnliche Abwägung sollte vor Beginn einer längerfristigen Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen, verlängertes QTc-Intervall) erfolgen.
• Infektionen
  • Diflunisal sollte bei Vorliegen einer bestehenden Infektion mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da es die üblichen Infektionsanzeichen und -symptome maskieren kann
• Thrombozytenfunktion
  • Diflunisal ist ein Thrombozytenfunktionshemmer
  • Patienten, die Diflunisal einnehmen und möglicherweise durch Veränderungen der Thrombozytenfunktion nachteilige Wirkungen haben könnten - etwa Patienten mit Gerinnungsstörungen oder Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen -, sollten sorgfältig überwacht werden
• Auswirkungen auf die Augen
  • aufgrund der aufgeführten Berichte über Nebenwirkungen auf die Augen im Zusammenhang mit NSAR wird empfohlen, dass Patienten, die während der Behandlung mit Diflunisal Augenbeschwerden entwickeln, ophthalmologisch untersucht werden
• durch NSAR verstärkte Atemwegserkrankung
  • Diflunisal sollte bei Patienten, die an Bronchialasthma leiden, oder mit Bronchialasthma in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden
  • es wurde berichtet, dass NSAR bei einigen Patienten Bronchospasmen auslösen
• Wirkungen auf die Leber
  • mit Diflunisal behandelte Patienten, die Anzeichen oder Symptome aufweisen, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, oder bei denen anomale Leberfunktionswerte festgestellt wurden, sollten auf Anzeichen schwererer Auswirkungen auf die Leberfunktion untersucht werden
  • wenn die Leberwerte weiterhin anormal sind oder sich verschlechtern, Anzeichen oder Symptome einer Lebererkrankung auftreten oder systemische Manifestationen wie Eosinophilie oder Ausschlag auftreten, sollte die Behandlung mit Diflunisal abgesetzt werden