Azacitidin HEXAL 25 mg/ml Plv.z.H.e.Inj.-Susp.Dsfl

Hexal AG
Rezeptpflichtig
Wirkstoff: Azacitidin →
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Fachinformationen

Indikation

  • Azacitidin HEXAL® ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen:
    • myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach International Prognostic Scoring System (IPSS)
    • chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10 - 29% Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung
    • akute myeloische Leukämie (AML) mit 20 - 30% Blasten und Mehrlinien-Dysplasie gemäß Klassifikation der World Health Organisation (WHO)
    • AML mit > 30% Knochenmarkblasten gemäß WHO-Klassifikation

Dosierung

  • Die Behandlung mit Azacitidin HEXAL® sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt. Die Patienten sollten eine Prämedikation mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen erhalten.
  • Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, subkutan injiziert, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).
  • Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt.
  • Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen; möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.
  • Azacitidin HEXAL® darf nicht mit oralem Azacitidin ausgetauscht werden aufgrund der Unterschiede bezüglich Exposition, Dosis und Einnahmeplan zwischen oralem Azacitidin und injizierbarem Azacitidin. Medizinischem Fachpersonal wird empfohlen, die Bezeichnung, Dosis und Art der Anwendung des vorliegenden Arzneimittels zu überprüfen.
  • Labortests
    • Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionswerte sowie Serumkreatinin und Serumbicarbonat bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und nach Bedarf zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden.
    • Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizität
      • Hämatologische Toxizität ist definiert als die niedrigste im jeweiligen Zyklus erreichte Zellzahl (Nadir), d. h. wenn die Thrombozytenzahl </= 50,0 x 109/l und/oder die absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count, ANC) </= 1 x 109/l beträgt.
      • Erholung ist definiert als Anstieg der Zellzahl um mindestens die Hälfte der Differenz zwischen Nadir und Ausgangswert plus Nadirwert (d. h. Blutbild bei Erholung >/= Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert - Nadirwert])) in jenen Zelllinien, bei denen eine hämatologische Toxizität beobachtet wurde.
    • Patienten, die vor der ersten Behandlung keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl >/= 3,0 x 109/l und ANC >/= 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl >/= 75,0 x 109/l):
      • Falls nach der Behandlung mit Azacitidin HEXAL® eine hämatologische Toxizität beobachtet wird, sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.
      • Nadirwerte im Zyklus: ANC (x 109/l): </= 1,0; Thrombozytenzahl (x 109/l): </= 50,0
        • 50% Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung* eingetreten ist
      • Nadirwerte im Zyklus: ANC (x 109/l): > 1,0; Thrombozytenzahl (x 109/l): > 50,0
        • 100% Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung* eingetreten ist
      • * Erholung = Werte >/= Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert - Nadirwert])
    • Patienten, die vor der ersten Behandlung verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl < 3,0 x 109/l oder ANC < 1,5 x 109/l oder Thrombozytenzahl < 75,0 x 109/l):
      • Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit Azacitidin HEXAL® gegenüber dem Ausgangswert </= 50% beträgt oder bei einem Rückgang von mehr als 50% mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste Zyklus nicht verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden.
      • Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin HEXAL® verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese > 50%, sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark </= 50% beträgt, sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:
        • Zelldichte im Knochenmark: 15 - 50%
          • Erholung* </= 21 Tage: 100% Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist
          • Erholung* > 21 Tage: 50% Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist
        • Zelldichte im Knochenmark: < 15%
          • Erholung* </= 21 Tage: 100% Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist
          • Erholung* > 21 Tage: 33% Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist
        • * Erholung = Werte >/= Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert - Nadirwert])
      • Nach einer Dosisanpassung sollte mit dem nächsten Zyklus zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.
  • Spezielle Populationen
    • Ältere Patienten
      • Für ältere Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, kann eine Überwachung der Nierenfunktion angebracht sein.
    • Patienten mit Nierenfunktionsstörung
      • Azacitidin kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei einem unklaren Absinken des Serumbicarbonatspiegels auf weniger als 20 mmol/l sollte die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden. Falls eine unklare Erhöhung des Serumkreatinins oder des Stickstoffs aus dem Blutharnstoff (blood urea nitrogen, BUN) auf das >/= 2-fache der Ausgangswerte und über den oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN) eintritt, sollte der nächste Zyklus so lange verzögert werden, bis die Werte in den Normalbereich oder auf das Ausgangsniveau zurückkehren. Die Dosis sollte in diesem Fall im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden.
    • Patienten mit Leberfunktionsstörung
      • Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird vor Beginn der Behandlung keine spezielle Anpassung der Anfangsdosis empfohlen; anschließende Dosisanpassungen sollten sich an den hämatologischen Laborwerten orientieren. Bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Lebertumoren ist Azacitidin HEXAL® kontraindiziert.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Kategorie "Nebenwirkungen" sowie in den Abschnitten 5.1 und 5.2 der Fachinformation beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Fortgeschrittene maligne Lebertumoren.
  • Stillzeit.

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20 - 30% Knochenmarkblasten)
      • Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Anwendung von Azacitidin in Zusammenhang stehen, sind bei 97% der Patienten aufgetreten.
      • Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001) zählten febrile Neutropenie (8,0%) und Anämie (2,3%), die auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen in diesen 3 Studien waren Infektionen wie neutropenische Sepsis (0,8%) und Pneumonie (2,5%) (in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang), Thrombozytopenie (3,5%), Überempfindlichkeitsreaktionen (0,25%) und hämorrhagische Ereignisse (z. B. Hirnblutung [0,5%], gastrointestinale Blutung [0,8%] und intrakranielle Blutung [0,5%]).
      • Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin bestanden in hämatologischen Reaktionen (71,4%) einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie (in der Regel Grad 3 - 4), gastrointestinalen Ereignissen (60,6%) einschließlich Übelkeit, Erbrechen (in der Regel Grad 1 - 2) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle (77,1%; in der Regel Grad 1 - 2).
    • Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten
      • Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (>/= 10%) im Azacitidin-Behandlungsarm der Studie AZA-AML-001 zählten febrile Neutropenie (25,0%), Pneumonie (20,3%) und Pyrexie (10,6%). Weitere, weniger häufig berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen im Azacitidin-Behandlungsarm waren Sepsis (5,1%), Anämie (4,2%), neutropenische Sepsis (3,0%), Harnwegsinfektion (3,0%), Thrombozytopenie (2,5%), Neutropenie (2,1%), Zellulitis (2,1%), Schwindel (2,1%) und Dyspnoe (2,1%).
      • Die am häufigsten berichteten (>/= 30 %) Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin waren gastrointestinale Ereignisse, einschließlich Obstipation (41,9%), Übelkeit (39,8%) und Diarrhoe (36,9%) (in der Regel Grad 1 - 2), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, einschließlich Pyrexie (37,7%; in der Regel Grad 1 - 2), und hämatologische Ereignisse, einschließlich febriler Neutropenie (32,2%) und Neutropenie (30,1%) (in der Regel Grad 3 - 4).
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • In der untenstehenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aus den wichtigsten klinischen Studien bei MDS und AML und der Überwachung nach Markteinführung aufgeführt, die mit der Azacitidin-Behandlung assoziiert waren.
    • Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (>/= 1/10); häufig (>/= 1/100, < 1/10); gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100); selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In der untenstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach der höchsten Häufigkeit angegeben, die in irgendeiner der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde.
    • Tabelle 1: Nebenwirkungen bei MDS- bzw. AML-Patienten unter der Behandlung mit Azacitidin (klinische Studien und Erfahrungen nach Markteinführung)
      • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
        • Sehr häufig
          • Pneumonie* (einschließlich bakteriell, viral und fungal), Nasopharyngitis
        • Häufig
          • Sepsis* (einschließlich bakteriell, viral und fungal), neutropenische Sepsis*, Infektion der Atemwege (einschließlich der oberen Atemwege und Bronchitis), Harnwegsinfektion, Zellulitis, Divertikulitis, orale Pilzinfektion, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Herpes simplex, Hautinfektion
        • Nicht bekannt
          • nekrotisierende Fasziitis*
      • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
        • Nicht bekannt
          • Differenzierungssyndrom*, a
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
        • Sehr häufig
          • febrile Neutropenie*, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie
        • Häufig
          • Panzytopenie*, Knochenmarkversagen
      • Erkrankungen des Immunsystems
        • Gelegentlich
          • Überempfindlichkeitsreaktionen
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
        • Sehr häufig
          • Anorexie, Appetitlosigkeit, Hypokaliämie
        • Häufig
          • Dehydratation
        • Selten
          • Tumorlyse-Syndrom
      • Psychiatrische Erkrankungen
        • Sehr häufig
          • Schlaflosigkeit
        • Häufig
          • Verwirrtheit, Angst
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Sehr häufig
          • Schwindel, Kopfschmerzen
        • Häufig
          • intrakranielle Blutung*, Synkope, Somnolenz, Lethargie
      • Augenerkrankungen
        • Häufig
          • Blutung im Auge, Bindehautblutung
      • Herzerkrankungen
        • Häufig
          • Perikarderguss
        • Gelegentlich
          • Perikarditis
      • Gefäßerkrankungen
        • Häufig
          • Hypotonie*, Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hämatom
      • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
        • Sehr häufig
          • Dyspnoe, Epistaxis
        • Häufig
          • Pleuraerguss, Belastungsdyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen
        • Selten
          • interstitielle Lungenerkrankung
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Sehr häufig
          • Diarrhoe, Erbrechen, Obstipation, Übelkeit, abdominelle Schmerzen (einschließlich Oberbauch- und Bauchbeschwerden)
        • Häufig
          • gastrointestinale Blutung* (einschließlich Blutungen der Mundschleimhaut), hämorrhoidale Blutung, Stomatitis, Zahnfleischbluten, Dyspepsie
      • Leber- und Gallenerkrankungen
        • Gelegentlich
          • Leberversagen*, fortschreitendes hepatisches Koma
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
        • Sehr häufig
          • Petechien, Pruritus (einschließlich generalisierter Pruritus), Ausschlag, Ekchymosen
        • Häufig
          • Purpura, Alopezie, Urtikaria, Erythem, makulärer Ausschlag
        • Gelegentlich
          • akute febrile neutrophile Dermatose, Pyoderma gangraenosum
        • Nicht bekannt
          • kutane Vaskulitis
      • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
        • Sehr häufig
          • Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzen (einschließlich Rücken-, Knochenschmerzen und Schmerzen in den Extremitäten)
        • Häufig
          • Muskelspasmen, Myalgie
      • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
        • Häufig
          • Nierenversagen*, Hämaturie, erhöhtes Serumkreatinin
        • Gelegentlich
          • renale tubuläre Azidose
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
        • Sehr häufig
          • Pyrexie*, Fatigue, Asthenie, Brustschmerzen, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle (nicht spezifiziert)
        • Häufig
          • Bluterguss, Hämatom, Verhärtung, Ausschlag, Pruritus, Entzündung, Verfärbung, Knötchen und Blutung (an der Injektionsstelle), Unwohlsein, Schüttelfrost, Blutung an der Katheter-Einstichstelle
        • Selten
          • Nekrose an der Injektionsstelle
      • Untersuchungen
        • Sehr häufig
          • Gewichtsverlust
      • * selten wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet
      • a siehe Kategorie "Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen"
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Hämatologische Nebenwirkungen
      • Zu den in Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung am häufigsten berichteten (>/= 10%) hämatologischen Nebenwirkungen zählen Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie und Leukopenie, in der Regel Grad 3 oder 4. Das Risiko für das Auftreten dieser Ereignisse ist während der ersten 2 Zyklen höher; danach treten sie bei Patienten mit erholter hämatologischer Funktion weniger häufig auf. Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen waren durch eine routinemäßige Kontrolle des großen Blutbildes, eine verzögerte Azacitidin-Anwendung im nächsten Zyklus, prophylaktische Antibiotikagabe und/oder unterstützende Therapie mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) bei Neutropenie sowie durch geeignete Transfusionen bei Anämie bzw. Thrombozytopenie beherrschbar.
    • Infektionen
      • Myelosuppression kann zu Neutropenie und erhöhtem Infektionsrisiko führen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Sepsis, einschließlich neutropenischer Sepsis und Pneumonie wurden bei Patienten berichtet, die Azacitidin erhielten, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Infektionen können durch Gabe von Antiinfektiva und Neutropenie durch eine zusätzliche unterstützende Therapie mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) behandelt werden.
    • Blutungen
      • Bei Patienten, die Azacitidin erhalten, kann es zu Blutungen kommen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie gastrointestinale und intrakranielle Blutungen wurden berichtet. Die Patienten sollten auf Symptome einer Blutung hin überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen einer vorbestehenden oder behandlungsbedingten Thrombozytopenie.
    • Überempfindlichkeit
      • Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
    • Nebenwirkungen an Haut und Unterhautzellgewebe
      • Die Mehrzahl der die Haut und das Unterhautzellgewebe betreffenden Nebenwirkungen trat im Bereich der Injektionsstelle auf. Keine dieser Nebenwirkungen führte in den pivotalen Studien zum Absetzen der Behandlung mit Azacitidin oder einer Reduktion der Azacitidin-Dosis. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat während der ersten 2 Behandlungszyklen auf und ihre Häufigkeit ging in den folgenden Zyklen tendenziell zurück. Subkutane Nebenwirkungen wie Ausschlag/Entzündung/Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag, Erythem und Hautläsionen können eine begleitende Behandlung, beispielsweise mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), erfordern. Diese Hautreaktionen müssen von Weichteilinfektionen unterschieden werden, die in manchen Fällen an der Injektionsstelle auftreten. Über Weichteilinfektionen, darunter Zellulitis und nekrotisierende Fasziitis, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen, wurde unter Azacitidin nach der Markteinführung berichtet. Zur klinischen Behandlung infektiöser Nebenwirkungen siehe Abschnitt Infektionen.
    • Gastrointestinale Nebenwirkungen
      • Die in Zusammenhang mit Azacitidin am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen umfassten Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen wurden symptomatisch mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen, Antidiarrhoika gegen Diarrhoe sowie Laxantien und/oder Stuhlweichmachern gegen Obstipation behandelt.
    • Renale Nebenwirkungen
      • Nierenfunktionsstörungen, die von erhöhtem Serumkreatinin und Hämaturie bis zur renalen tubulären Azidose reichten, sowie Nierenversagen und Todesfälle wurden bei Patienten unter Behandlung mit Azacitidin berichtet.
    • Hepatische Nebenwirkungen
      • Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurde über Leberversagen, fortschreitendes hepatisches Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet.
    • Kardiale Ereignisse
      • Daten aus einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung aufgenommen werden konnten, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter AML unter Behandlung mit Azacitidin ein erhöhtes Auftreten kardialer Ereignisse.
    • Ältere Patienten
      • Bei Patienten >/= 85 Jahre liegen begrenzte Daten zur Sicherheit von Azacitidin vor (14 [5,9%] Patienten >/= 85 Jahre in der Studie AZA-AML-001).
    • Kinder und Jugendliche
      • In der Studie AZA-JMML-001 wurden 28 Kinder und Jugendliche im Alter ab 1 Monat und bis unter 18 Jahren wegen MDS (n = 10) oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) (n = 18) mit Azacitidin behandelt.
      • Bei allen 28 Patienten trat mindestens 1 unerwünschtes Ereignis auf und bei 17 (60,7%) Patienten trat mindestens 1 behandlungsbedingtes Ereignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse in der Gesamtpopulation der Kinder und Jugendlichen waren Fieber, hämatologische Ereignisse wie Anämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie sowie gastrointestinale Ereignisse wie Obstipation und Erbrechen.
      • Bei drei (3) Patienten trat ein behandlungsbedingtes Ereignis auf, das zum Behandlungsabbruch führte (Fieber, Krankheitsprogression und Abdominalschmerz).
      • In der Studie AZA-AML-004 wurden sieben Kinder und Jugendliche (im Alter von zwei bis zwölf Jahren) wegen AML bei molekularem Rezidiv nach der ersten vollständigen Remission [CR1] mit Azacitidin behandelt.
      • Bei allen sieben Patienten trat mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie, Übelkeit, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT). Bei zwei Patienten trat ein behandlungsbedingtes Ereignis auf, das zu einer Dosisunterbrechung führte (febrile Neutropenie, Neutropenie).
      • Im Verlauf der klinischen Studie wurden bei der beschränkten Anzahl von Kindern und Jugendlichen, die mit Azacitidin behandelt wurden, keine neuen Sicherheitssignale entdeckt. Das Sicherheitsprofil insgesamt entsprach dem der erwachsenen Patienten.

Anwendungshinweise

  • Rekonstituiertes Azacitidin HEXAL® wird subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch injiziert. Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen Injektionsstelle und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.
  • Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
    • Empfehlungen für die sichere Handhabung
      • Azacitidin HEXAL® ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Deshalb ist, wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen, bei der Handhabung und Zubereitung von Azacitidin-Suspensionen Vorsicht geboten. Geeignete Verfahren für die Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Arzneimitteln sind anzuwenden.
      • Wenn rekonstituiertes Azacitidin mit der Haut in Kontakt gerät, muss der betroffene Bereich unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gereinigt werden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese gründlich mit Wasser zu spülen.
    • Anleitung zur Rekonstitution
      • Azacitidin HEXAL® ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren. Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden.
      • 1. Folgendes sollte bereitgelegt werden:
        • Durchstechflasche(n) mit Azacitidin; Durchstechflasche(n) mit Wasser für Injektionszwecke; nicht-sterile chirurgische Handschuhe; Alkoholtupfer; 5-ml-Injektionsspritze(n) mit Nadel(n).
      • 2. 4 ml Wasser für Injektionszwecke in die Spritze aufziehen und eventuell in der Spritze befindliche Luft entfernen.
      • 3. Die Nadel der Spritze mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke durch den Gummistopfen der Azacitidin-Durchstechflasche stechen und das Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche injizieren.
      • 4. Nach Entfernen der Spritze und der Nadel die Durchstechflasche kräftig schütteln, bis eine einheitliche trübe Suspension entstanden ist. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 25 mg Azacitidin (100 mg/4 ml). Das rekonstituierte Produkt ist eine homogene, trübe Suspension, frei von Agglomeraten. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Suspension darf nach der Rekonstitution nicht gefiltert werden, da es sonst zur Entfernung des Wirkstoffs kommen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass sich Filter in manchen Adaptern, Chemo-Spikes und geschlossenen Systemen befinden; daher dürfen solche Systeme nicht zur Verabreichung des Arzneimittels nach Rekonstitution verwendet werden.
      • 5. Den Gummistopfen reinigen und eine neue Spritze mit Nadel in die Durchstechflasche einführen. Die Durchstechflasche auf den Kopf drehen und darauf achten, dass sich die Nadelspitze unterhalb des Flüssigkeitspegels befindet. Den Kolben zurückziehen, um die für die benötigte Dosis erforderliche Arzneimittelmenge aufzuziehen; dabei darauf achten, die eventuell in der Spritze befindliche Luft zu entfernen. Die Spritze mit der Nadel aus der Durchstechflasche ziehen und die Nadel entsorgen.
      • 6. Danach eine frische subkutane Nadel (empfohlen: 25-Gauge) fest auf die Spritze setzen. Die Nadel vor der Injektion nicht vorspülen, um die Häufigkeit lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle zu vermindern.
      • 7. Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, alle obigen Schritte für die Zubereitung der Suspension wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, müssen zu gleichen Teilen aufgeteilt werden (z. B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder Spritze). Da ein Teil der Suspension der Durchstechflasche und Nadel zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche aufzuziehen.
      • 8. Unmittelbar vor der Injektion muss der Inhalt der zu verwendenden Spritze resuspendiert werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C - 25 °C annehmen dürfen. Wenn mehr als 30 Minuten verstrichen sind, ist die Suspension in geeigneter Weise zu entsorgen und eine neue Dosis zuzubereiten. Für die Resuspension ist die Spritze kräftig zwischen den Handflächen hin- und herzurollen, bis eine einheitliche, trübe Suspension entstanden ist. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist.
    • Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels
      • Nach Rekonstitution:
        • Bei Rekonstitution von Azacitidin HEXAL® mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 60 Minuten bei 25 °C und für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C, in der Durchstechflasche und in der Spritze aufbewahrt, nachgewiesen.
        • Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin HEXAL® mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels bei 2 °C - 8 °C für 36 Stunden bei Aufbewahrung in der Durchstechflasche und für 30 Stunden bei Aufbewahrung in der Spritze nachgewiesen.
        • Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen bei 2 °C bis 8 °C 24 Stunden nicht überschreiten.
    • Berechnung der individuellen Dosis
      • Die Gesamtdosis entsprechend der Körperoberfläche (KOF) kann wie folgt berechnet werden:
        • Gesamtdosis (mg) = Dosis (mg/m2) x KOF (m2)
      • Die folgende Tabelle dient lediglich als Beispiel, wie individuelle Azacitidin-Dosen auf Grundlage einer durchschnittlichen KOF von 1,8 m2 zu berechnen sind.
        • Dosis mg/m2 (% der empfohlenen Anfangsdosis): 75 mg/m2 (100%)
          • Gesamtdosis bei einer KOF von 1,8 m2: 135 mg
          • Anzahl der benötigten Durchstechflaschen: 2 Durchstechflaschen
          • Gesamtvolumen der benötigten rekonstituierten Suspension: 5,4 ml
        • Dosis mg/m2 (% der empfohlenen Anfangsdosis): 37,5 mg/m2 (50%)
          • Gesamtdosis bei einer KOF von 1,8 m2: 67,5 mg
          • Anzahl der benötigten Durchstechflaschen: 1 Durchstechflasche
          • Gesamtvolumen der benötigten rekonstituierten Suspension: 2,7 ml
        • Dosis mg/m2 (% der empfohlenen Anfangsdosis): 25 mg/m2 (33%)
          • Gesamtdosis bei einer KOF von 1,8 m2: 45 mg
          • Anzahl der benötigten Durchstechflaschen: 1 Durchstechflasche
          • Gesamtvolumen der benötigten rekonstituierten Suspension: 1,8 ml
    • Art der Anwendung
      • Rekonstituiertes Azacitidin HEXAL® ist subkutan mit einer 25-Gauge-Nadel in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch zu injizieren (Nadel in einem Winkel von 45 - 90° einstechen).
      • Dosen von mehr als 4 ml sollten an zwei separaten Stellen injiziert werden.
      • Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm von der vorherigen Injektionsstelle entfernt und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.
      • Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Stillzeithinweise

  • Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Stillen während der Azacitidin-Therapie kontraindiziert.

Schwangerschaftshinweise

  • Gebärfähige Frauen/Kontrazeption bei Männern und Frauen
    • Gebärfähige Frauen müssen während und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten angewiesen werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen, und sie müssen während und für mindestens 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
  • Schwangerschaft
    • Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund der Ergebnisse tierexperimenteller Studien sowie seines Wirkungsmechanismus darf Azacitidin während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht angewendet werden, wenn nicht unbedingt erforderlich. Die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall gegen die möglichen Risiken für den Fötus abgewogen werden.
  • Fertilität
    • Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Bei Tieren wurden bei der Anwendung von Azacitidin unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Bezug auf die männliche Fruchtbarkeit dokumentiert. Vor Beginn der Behandlung sollten männliche Patienten darauf hingewiesen werden, sich über die Konservierung von Spermien beraten zu lassen.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Hämatologische Toxizität
      • Die Behandlung mit Azacitidin führt, insbesondere während der ersten 2 Zyklen, zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Falls erforderlich sollte zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Anwendung der für den ersten Zyklus empfohlenen Dosis sollte in den folgenden Zyklen eine Dosisreduktion oder ein Aufschieben des nächsten Zyklus entsprechend den Nadirwerten und dem hämatologischen Ansprechen erfolgen. Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu berichten. Patienten und Ärzten wird außerdem geraten, auf Symptome von Blutungen zu achten.
    • Leberfunktionsstörung
      • Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurden Fälle von fortschreitendem hepatischem Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet, insbesondere bei Patienten mit einem Albuminausgangswert im Serum von < 30 g/l. Azacitidin ist bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Lebertumoren kontraindiziert.
    • Nierenfunktionsstörung
      • Bei Patienten, die mit intravenös angewendetem Azacitidin in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen behandelt wurden, wurde über renale Anomalien berichtet, die von erhöhten Serumkreatininspiegeln bis zu Nierenversagen und Tod reichten. Darüber hinaus kam es bei 5 Personen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die mit Azacitidin und Etoposid behandelt wurden, zu einer renalen tubulären Azidose, definiert als Abfall des Bicarbonats im Serum auf < 20 mmol/l, einhergehend mit einer Alkalisierung des Harns und einer Hypokaliämie (Serumkalium < 3 mmol/l). Bei einem unklaren Abfall des Serumbicarbonats (< 20 mmol/l) oder einer Erhöhung des Serumkreatinins oder Blutharnstoff-Stickstoffs sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder der nächste Zyklus hinausgezögert werden.
      • Patienten sollten angewiesen werden, Oligurie und Anurie sofort dem Arzt mitzuteilen.
      • Wenngleich in Bezug auf die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zwischen Personen mit normaler Nierenfunktion und solchen mit Nierenfunktionsstörung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt wurden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörung engmaschig auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden.
    • Labortests
      • Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktions-, Serumkreatinin- und Serumbicarbonatwerte bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und soweit erforderlich zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden.
    • Herz- und Lungenerkrankungen
      • Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer dekompensatorischer Herzinsuffizienz, klinisch instabiler Herzerkrankung oder Lungenerkrankungen wurden von den pivotalen Zulassungsstudien (AZA PH GL 2003 CL 001 und AZA-AML-001) ausgeschlossen, so dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei diesen Patienten nicht nachgewiesen sind. Neuere Daten aus einer klinischen Studie an Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung zeigten unter Azacitidin eine signifikant erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse. Wenn Azacitidin solchen Patienten verordnet wird, ist daher Vorsicht geboten. Kardiopulmonale Untersuchungen vor und während der Behandlung sollten erwogen werden.
    • Nekrotisierende Fasziitis
      • Bei Patienten, die mit Azacitidin behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis, darunter auch Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Therapie mit Azacitidin abzusetzen und umgehend eine entsprechende Behandlung einzuleiten.
    • Tumorlyse-Syndrom
      • Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.
    • Differenzierungssyndrom
      • Bei Patienten, die injizierbares Azacitidin erhielten, wurden Fälle eines Differenzierungssyndroms (auch bekannt als Retinsäuresyndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein. Symptome und klinische Befunde umfassen Atemstörung, Lungeninfiltrate, Fieber, Ausschlag, Lungenödem, peripheres Ödem, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraerguss, Perikarderguss, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung. Bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines Differenzierungssyndroms sollten eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Erwägung gezogen werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit injizierbaren Azacitidin sollte bis zum Abklingen der Symptome in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Auf Grundlage von in-vitro-Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glutathiontransferasen (GST) vermittelt zu werden; daher werden Wechselwirkungen in vivo in Verbindung mit diesen Stoffwechselenzymen als unwahrscheinlich angesehen.
    • Klinisch signifikante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf Cytochrom-P450-Enzyme sind unwahrscheinlich.
    • Mit Azacitidin wurden keine speziellen klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Azacitidin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Azacitidin wurde über Fatigue berichtet. Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
  • Überdosierung
    • Während der klinischen Studien wurde ein Fall einer Überdosierung mit Azacitidin berichtet. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von etwa 290 mg/m2 Körperoberfläche, was annähernd dem 4-fachen der empfohlenen Anfangsdosis entspricht, kam es bei einem Patienten zu Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen.
    • Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient mittels geeigneter Blutbilder überwacht werden und eine entsprechende unterstützende Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Azacitidin.