Benda-onkovis 100 mg/ml Konz.z.H.Inf.-Lsg. 100mg

• First-Line-Behandlung von chronisch-lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, für die eine chemotherapeutische Fludarabin-Kombinationstherapie nicht geeignet ist
• bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom als Monotherapie bei Patienten, die unter einer Behandlung mit Rituximab bzw. einem Rituximabhaltigen Regime oder innerhalb von 6 Monaten danach eine Krankheitsprogression gezeigt haben
• Front-Line-Behandlung bei multiplem Myelom (Durie-Salmon-Stadium II mit Progression oder Stadium III) in Kombination mit Prednison, bei Patienten im Alter über 65 Jahren, bei denen eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt und die zum Zeitpunkt der Diagnose eine klinische Neuropathie aufweisen, die die Anwendung von Thalidomid- oder Bortezomibhaltigen Regimes ausschließt

Basiseinheit: 1 ml Konzentrat enthält 100 mg Bendamustinhydrochlorid

• Krebstherapie
  • Monotherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie
    • Tag 1 und 2: 100 mg / m² Körperoberfläche (KOF) Bendamustinhydrochlorid
    • Behandlungsintervall: alle 4 Wochen
      • über bis zu 6 Wiederholungen
  • Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, die auf Rituximab nicht ansprechen
    • Tag 1 und 2: 120 mg / m² KOF Bendamustinhydrochlorid
    • Behandlungsintervall: alle 3 Wochen
      • über mind. 6 Wiederholungen
  • Multiples Myelom
    • Tag 1 und 2: 120 - 150 mg / m² KOF Bendamustinhydrochlorid
    • Tag 1 - 4: 60 mg / m² KOF Prednison i. v. oder oral
    • Behandlungsintervall: alle 4 Wochen
      • über mindestens 3 Wiederholungen
  • Hinweise:
    • schlechte Knochenmarkfunktion steht mit einer verstärkten, Chemotherapie-induzierten hämatologischen Toxizität in Zusammenhang
      • Behandlung nicht beginnen
        • wenn Leukozyten und / oder Thrombozyten auf Werte < 3.000 / µl bzw. < 75.000 / µl abfallen
      • Behandlung absetzen oder verschieben
        • wenn Leukozyten und / oder Thrombozyten auf Werte < 3.000 / µl bzw. < 75.000 / µl abfallen
      • Wiederaufnahme der Behandlung
        • wenn Leukozytenwerte auf > 4.000 / µl und Thrombozytenwerte auf > 100.000 / µl ansteigen
    • Nadir-Werte für Leukozyten und Thrombozyten werden nach 14 - 20 Tagen erreicht, eine Erholung tritt nach 3 - 5 Wochen ein
    • engmaschige Kontrolle des Blutbilds während der therapiefreien Intervalle empfohlen
    • im Falle nicht-hämatologischer Toxizitätsreaktionen orientiert sich eine entsprechende Dosissenkung am höchsten CTC-Schweregrad im vorhergehenden Therapiezyklus
      • Toxizität vom CTC-Schweregrad 3
        • Dosissenkung um 50% empfohlen
      • Toxizität vom CTC-Schweregrad 4
        • Unterbrechung der Behandlung empfohlen
      • individuell berechnete, reduzierte Dosis an den Tagen 1 und 2 verabreichen

Dosisanpassung

• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht (Serumbilirubin < 1,2 mg / dl)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mäßig (Serumbilirubin 1,2 - 3,0 mg / dl)
    • Dosisreduktion um 30%
  • schwer (Serumbilirubin > 3,0 mg / dl)
    • keine Daten vorhanden
• beeinträchtigte Nierenfunktion
  • Kreatinin-Clearance von > 10 ml / min
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwere Niereninsuffizienz
    • nur begrenzt Erfahrung
• Kinder und Jugendliche
  • Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht belegt
  • die derzeit verfügbaren Daten reichen nicht aus, um eine Dosierungsempfehlung abzugeben
• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich

• Überempfindlichkeit gegen Bendamustin
• schwere Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin > 3,0 mg/dl)
• Gelbsucht
• schwere Knochenmarksuppression und starke Blutbildveränderungen (Abfall der Leukozyten- und/oder Thrombozytenwerte auf < 3000 / µl bzw. < 75000 / µl)
• größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn
• Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie
• Gelbfieberimpfung
• Stillzeit

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Infektion (keine genaueren Angaben), einschließlich Infektion durch opportunistische Erreger (z.B. Herpes zoster, Cytomegalievirus, Hepatitis B)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Sepsis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • primäre atypische Pneumonie
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tumorlysesyndrom
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • myelodysplastisches Syndrom (sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie auftreten)
    • akute myeloische Leukämie (sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie auftreten)
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leukopenie (nicht anderweitig spezifiziert)
    • Thrombozytopenie
    • Lymphopenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Blutung
    • Anämie
    • Neutropenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Panzytopenie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Knochenmarkversagen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hämolyse
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Überempfindlichkeit (nicht anderweitig spezifiziert)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • anaphylaktische Reaktion
    • anaphylaktoide Reaktion
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • anaphylaktischer Schock
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
    • Schwindel
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Somnolenz
    • Aphonie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Geschmacksstörung
    • Parästhesie
    • periphere sensorische Neuropathie
    • anticholinerges Syndrom
    • neurologische Störungen
    • Ataxie
    • Enzephalitis
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Herzfunktionsstörung, z.B. Palpitationen, Angina pectoris, Arrhythmie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Perikarderguss
    • Myokardinfarkt
    • Herzversagen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Tachykardie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Vorhofflimmern
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypotonie
    • Hypertonie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akutes Kreislaufversagen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Phlebitis
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lungenfunktionsstörung
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Lungenfibrose
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pneumonitis
    • pulmonale alveoläre Blutung
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Erbrechen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Diarrhö
    • Obstipation
    • Stomatitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hämorrhagische Ösophagitis
    • gastrointestinale Blutungen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Leberversagen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Alopezie
    • Hautveränderungen / Hauterkrankungen (nicht anderweitig spezifiziert)
    • Urtikaria
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Erythem
    • Dermatitis
    • Pruritus
    • makulo-papulöser Ausschlag (Rash)
    • Hyperhidrosis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
    • Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) (Kombinationstherapie mit Rituximab)
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Nierenversagen
    • Diabetes insipidus renalis
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Amenorrhö
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Infertilität
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schleimhautentzündung
    • Ermüdung / Erschöpfung
    • Fieber
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schmerz
    • Schüttelfrost
    • Dehydratation
    • Anorexie / Appetitlosikeit
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Multiorganversagen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • nach versehentlicher extravaskulärer Verabreichung: Nekrose, Tumorlysesyndrom, Anaphylaxie
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hämoglobin erniedrigt
    • Kreatinin erhöht
    • Harnstoff erhöht
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • AST erhöht
    • ALT erhöht
    • alkalische Phosphatase erhöht
    • Bilirubin erhöht
    • Hypokalämie

• zur intravenösen Infusion über 30 - 60 Min.
• die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen
• weitere Hinweise s. Fachinformation

• kontraindiziert in der Stillzeit
• während der Behandlung mit Bendamustin muss abgestillt werden
• nicht bekannt, ob Bendamustin in die Muttermilch übergeht

• Bendamustin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich
  • die Schwangere ist über das mögliche Risiko für den Fötus zu informieren
• falls eine Behandlung mit Bendamustin während der Schwangerschaft unbedingt erforderlich ist oder falls während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt
  • muss die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt und engmaschig überwacht werden
  • Möglichkeit einer genetischen Beratung in Betracht ziehen
• keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Bendamustin bei schwangeren Frauen vorliegend
• nicht-klinische Studien
  • in den präklinischen Studien war Bendamustinhydrochlorid embryo-/ fetoletal, teratogen und genotoxisch
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • Frauen, die schwanger werden können, müssen sowohl vor als auch während der Behandlung mit Bendamustin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• Fertilität
  • Männern, die mit Bendamustin behandelt werden, empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach deren Ende kein Kind zu zeugen
  • vor Beginn der Behandlung sollte aufgrund der Möglichkeit einer dauerhaften Unfruchtbarkeit infolge der Therapie mit Bendamustin ggf. eine Beratung über eine Spermienkonservierung eingeholt werden

• Anaphylaxie
  • Infusionsreaktionen auf Bendamustin traten in klinischen Studien häufig auf
    • Symptome sind im Allgemeinen leicht und umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Ausschlag (Rash)
    • in seltenen Fällen schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen
  • Patienten müssen nach dem ersten Therapiezyklus nach Symptomen befragt werden, die auf Infusionsreaktionen hindeuten
  • bei Patienten, bei denen bereits früher Reaktionen auf eine Infusion aufgetreten sind
    • für die weiteren Therapiezyklen müssen Präventivmaßnahmen erwogen werden, wie etwa Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroide
  • Patienten mit allergischen (allergieartigen) Reaktionen des Schweregrades 3 oder schwerer wurden in der Regel nicht erneut gegenüber Bendamustin exponiert („re-challenged")
• Myelosuppression
  • bei Patienten, die mit Bendamustin behandelt werden, kann es zu einer Myelosuppression kommen
  • im Falle einer behandlungsbedingten Myelosuppression müssen Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin und neutrophile Granulozyten mind. wöchentlich kontrolliert werden
  • vor Beginn des nächsten Therapiezyklus sollten die folgenden Parameter erreicht worden sein:
    • Leukozyten- und/oder Thrombozyten-Werte > 4000 / µl bzw. > 100.000 / µl
• Infektionen
  • unter Bendamustin schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, einschließlich
    • bakterieller Infektionen (Sepsis, Pneunomie)
    • Infektionen durch opportunistische Erreger wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP), Varizella-Zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV)
  • Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), darunter tödlich verlaufende, nach Anwendung von Bendamustin hauptsächlich in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab berichtet
  • Behandlung mit Bendamustin kann für mind. 7 - 9 Monate nach Behandlungsende zu einer verlängerten Lymphozytopenie (< 600/µl) und einer verringerten CD4-positiven T-Zell- Anzahl (T-Helferzellen < 200/µl) führen
  • bei Kombination von Bendamustin mit Rituximab
    • Lymphozytopenie und CD4-positive T-Zell-Depletion stärker ausgeprägt
  • Patienten mit Lymphopenie und einer niedrigen CD4-positiven T-Zell-Anzahl nach der Behandlung mit Bendamustin
    • sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen
  • im Falle niedriger CD4-positiver T-Zell-Anzahl (< 200 / µl) Prophylaxe der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) zu erwägen
  • alle Patienten sind über den gesamten Behandlungsverlauf auf Anzeichen und Symptome von Atemwegsproblemen zu überwachen
    • Patienten sind anzuweisen, neue Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber oder Atembeschwerden, unverzüglich zu melden
    • bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen sollte die Beendigung der Therapie mit Bendamustin erwogen werden
  • bei der Differenzialdiagnose von Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neuronalen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen an eine PML denken
    • bei Verdacht auf PML geeignete diagnostische Untersuchungen vornehmen und Behandlung bis zum Ausschluss einer PML unterbrechen
• Hepatitis-B-Reaktivierung
  • bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist eine Reaktivierung einer Hepatitis B aufgetreten, nachdem diese Patienten Bendamustin erhalten haben
    • einige dieser Fälle führten zu akutem Leberversagen oder verliefen tödlich
  • Patienten auf das Vorliegen einer HBV-Infektion testen, bevor Behandlung mit Bendamustin begonnen wird
  • Spezialisten für Lebererkrankungen und Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B sind bei Patienten mit einem positiven Test auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) vor Behandlungsbeginn sowie bei Patienten, die während der Behandlung positiv auf Hepatitis B getestet werden, zu Rate zu ziehen
  • HBV-Träger, bei denen eine Behandlung mit Bendamustin erforderlich ist
    • sind während der gesamten Behandlungsdauer und mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen
• Hautreaktionen
  • verschiedene Hautreaktionen beschrieben, u.a.
    • Ausschlag
    • schwere Hautreaktionen
    • bullöses Exanthem
  • unter der Anwendung von Bendamustin Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), auch mit tödlichem Verlauf, berichtet worden
    • Patienten auf die Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen durch ihre Ärzte hinweisen und auffordern, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn diese Symptome bei ihnen auftreten
  • einige Ereignisse traten unter der Anwendung von Bendamustin in Kombination mit anderen Krebstherapien auf, so dass der genaue Zusammenhang nicht gesichert ist
  • wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken
    • bei progredienten Hautreaktionen Behandlung mit Bendamustin unterbrechen oder abbrechen
  • bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustin
    • Behandlung abbrechen
• Herzerkrankungen, Kalium
  • während der Behandlung mit Bendamustin muss die Kaliumkonzentration im Blut von Patienten mit Herzerkrankungen engmaschig überwacht werden und bei K⁺ < 3,5 mÄq / l muss Kalium supplementiert werden
    • zudem Kontrollen mittels EKG erforderlich
  • unter Behandlung mit Bendamustin tödlich verlaufende Fälle von Myokardinfarkt und Herzversagen berichtet
  • Patienten mit aktuellen oder in der Vergangenheit liegenden Herzerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden
• Übelkeit, Erbrechen
  • zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum gegeben werden
• Tumorlysesyndrom
  • in den klinischen Studien in Verbindung mit der Bendamustin-Therapie Auftreten eines Tumorlyse-Syndroms (TLS) beschrieben
    • setzt gewöhnlich innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustin ein
    • kann ohne entsprechende Behandlung zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen
  • zu den möglichen Präventivmaßnahmen zählen
    • Aufrechterhaltung einer entsprechenden Flüssigkeitsversorgung
    • engmaschige Überwachung der Blutchemie, v.a. der Kalium- und Harnsäurespiegel
    • vor der Therapie sollte die Anwendung hypourikämischer Wirkstoffe (Allopurinol und Rasburicase) in Erwägung gezogen werden
  • bei gleichzeitiger Anwendung von Bendamustin und Allopurinol einige Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet
• Nicht-Melanom-Hautkrebs
  • in klinischen Studien erhöhtes Risiko für Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) bei Patienten beobachtet, die mit Bendamustin-haltigen Therapien behandelt wurden
  • für alle Patienten regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen, insbesondere für solche mit Hautkrebs-Risikofaktoren
• Empfängnisverhütung
  • Bendamustin ist teratogen und mutagen
  • Frauen
    • dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden
  • männliche Patienten
    • dürfen während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zeugen
    • da eine dauerhafte Unfruchtbarkeit möglich ist, sollten sich die Patienten vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit einer Samenkonservierung beraten lassen
• Paravasate
  • eine paravasale Injektion muss sofort abgebrochen werden
  • die Nadel sollte nach kurzer Aspiration entfernt werden
  • danach sollte die betroffene Gewebestelle gekühlt und der Arm hoch gelagert werden
  • zusätzliche Behandlungsmaßnahmen, etwa die Gabe von Corticosteroiden, zeigen keinen eindeutigen Nutzen