Bendamustin Accord 2.5mg/ml 100mg Plv.z.H.e.InfLsg

• Primärtherapie bei chronisch-lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, bei denen eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie ungeeignet ist
• Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder mit einer Rituximab-haltigen Therapie
• Primärtherapie bei multiplem Myelom (Stadium II nach Durie-Salmon mit Progression oder Stadium III) in Kombination mit Prednison, bei Patienten, die älter als 65 Jahre und nicht für eine autologe Stammzellen-Transplantation (HDT/ASCT) geeignet sind und die bereits bei Diagnosestellung eine klinische Neuropathie aufweisen, wodurch eine Behandlung mit Thalidomid oder Bortezomib ausgeschlossen ist

Basiseinheit: 1 ml Konzentrat enthält nach Rekonstitution 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid

• Krebstherapie
  • Monotherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie
    • Tag 1 und 2: 100 mg / m² Körperoberfläche (KOF) Bendamustinhydrochlorid
    • Behandlungsintervall: alle 4 Wochen
      • über bis zu 6 Wiederholungen
  • Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, die auf Rituximab nicht ansprechen
    • Tag 1 und 2: 120 mg / m² KOF Bendamustinhydrochlorid
    • Behandlungsintervall: alle 3 Wochen
      • über mindestens 6 Wiederholungen
  • Multiples Myelom
    • Tag 1 und 2: 120 - 150 mg / m² KOF Bendamustinhydrochlorid
    • Tag 1 - 4: 60 mg / m² KOF Prednison i. v. oder oral
    • Behandlungsintervall: alle 4 Wochen
      • über mindestens 3 Wiederholungen
  • Hinweise:
    • schlechte Knochenmarkfunktion steht mit einer verstärkten, Chemotherapie-induzierten hämatologischen Toxizität in Zusammenhang
      • Behandlung nicht beginnen
        • wenn Leukozyten und / oder Thrombozyten auf Werte < 3.000 / µl bzw. < 75.000 / µl abfallen
      • Behandlung absetzen oder verschieben
        • wenn Leukozyten und / oder Thrombozyten auf Werte < 3.000 / µl bzw. < 75.000 / µl abfallen
      • Wiederaufnahme der Behandlung
        • wenn Leukozytenwerte auf > 4.000 / µl und Thrombozytenwerte auf > 100.000 / µl ansteigen
    • Nadir-Werte für Leukozyten und Thrombozyten werden nach 14 - 20 Tagen erreicht, eine Erholung tritt nach 3 - 5 Wochen ein
    • engmaschige Kontrolle des Blutbilds während der therapiefreien Intervalle empfohlen
    • im Falle nicht-hämatologischer Toxizitätsreaktionen orientiert sich eine entsprechende Dosissenkung am höchsten CTC-Schweregrad im vorhergehenden Therapiezyklus
      • Toxizität vom CTC-Schweregrad 3
        • Dosissenkung um 50% empfohlen
      • Toxizität vom CTC-Schweregrad 4
        • Unterbrechung der Behandlung empfohlen
      • individuell berechnete, reduzierte Dosis an den Tagen 1 und 2 verabreichen

Dosisanpassung

• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht (Serumbilirubin < 1,2 mg / dl)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mäßig (Serumbilirubin 1,2 - 3,0 mg / dl)
    • Dosisreduktion um 30%
  • schwer (Serumbilirubin > 3,0 mg / dl)
    • keine Daten vorhanden
• beeinträchtigte Nierenfunktion
  • Kreatinin-Clearance von > 10 ml / min
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwere Niereninsuffizienz
    • nur begrenzt Erfahrung
• Kinder und Jugendliche
  • keine Erfahrung
• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich

• Überempfindlichkeit gegen Bendamustin
• schwere Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin > 3,0 mg/dl)
• Gelbsucht
• schwere Knochenmarksuppression und starke Blutbildveränderungen (Abfall der Leukozyten- und/oder Thrombozytenwerte auf < 3000 / µl bzw. < 75000 / µl)
• größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn
• Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie
• Gelbfieberimpfung
• Stillzeit

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Infektion (keine genaueren Angaben), einschließlich Infektion durch opportunistische Erreger (z.B. Herpes zoster, Cytomegalievirus, Hepatitis B)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Sepsis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • primäre atypische Pneumonie
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tumorlysesyndrom
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • myelodysplastisches Syndrom (sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie auftreten)
    • akute myeloische Leukämie (sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie auftreten)
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leukopenie (nicht anderweitig spezifiziert)
    • Thrombozytopenie
    • Lymphopenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Blutung
    • Anämie
    • Neutropenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Panzytopenie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Knochenmarkversagen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hämolyse
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Überempfindlichkeit (nicht anderweitig spezifiziert)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • anaphylaktische Reaktion
    • anaphylaktoide Reaktion
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • anaphylaktischer Schock
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
    • Schwindel
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Somnolenz
    • Aphonie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Geschmacksstörung
    • Parästhesie
    • periphere sensorische Neuropathie
    • anticholinerges Syndrom
    • neurologische Störungen
    • Ataxie
    • Enzephalitis
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Herzfunktionsstörung, z.B. Palpitationen, Angina pectoris, Arrhythmie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Perikarderguss
    • Myokardinfarkt
    • Herzversagen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Tachykardie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Vorhofflimmern
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypotonie
    • Hypertonie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akutes Kreislaufversagen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Phlebitis
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lungenfunktionsstörung
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Lungenfibrose
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pneumonitis
    • pulmonale alveoläre Blutung
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Erbrechen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Diarrhö
    • Obstipation
    • Stomatitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hämorrhagische Ösophagitis
    • gastrointestinale Blutungen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Leberversagen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Alopezie
    • Hautveränderungen / Hauterkrankungen (nicht anderweitig spezifiziert)
    • Urtikaria
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Erythem
    • Dermatitis
    • Pruritus
    • makulo-papulöser Ausschlag (Rash)
    • Hyperhidrosis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
    • Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) (Kombinationstherapie mit Rituximab)
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Nierenversagen
    • Diabetes insipidus renalis
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Amenorrhö
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Infertilität
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schleimhautentzündung
    • Ermüdung / Erschöpfung
    • Fieber
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schmerz
    • Schüttelfrost
    • Dehydratation
    • Anorexie / Appetitlosikeit
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Multiorganversagen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • nach versehentlicher extravaskulärer Verabreichung: Nekrose, Tumorlysesyndrom, Anaphylaxie
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hämoglobin erniedrigt
    • Kreatinin erhöht
    • Harnstoff erhöht
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • AST erhöht
    • ALT erhöht
    • alkalische Phosphatase erhöht
    • Bilirubin erhöht
    • Hypokalämie

• zur intravenösen Infusion über 30 - 60 Min.
• die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen
• weitere Hinweise s. Fachinformation

• kontraindiziert in der Stillzeit
• während der Behandlung mit Bendamustin muss abgestillt werden
• nicht bekannt, ob Bendamustin in die Muttermilch übergeht

• Bendamustin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich
  • die Schwangere ist über das mögliche Risiko für den Fötus zu informieren
• falls eine Behandlung mit Bendamustin während der Schwangerschaft unbedingt erforderlich ist oder falls während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt
  • muss die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt und engmaschig überwacht werden
  • Möglichkeit einer genetischen Beratung in Betracht ziehen
• keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Bendamustin bei schwangeren Frauen vorliegend
• nicht-klinische Studien
  • in den präklinischen Studien war Bendamustinhydrochlorid embryo-/ fetoletal, teratogen und genotoxisch
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • Frauen, die schwanger werden können, müssen sowohl vor als auch während der Behandlung mit Bendamustin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• Fertilität
  • Männern, die mit Bendamustin behandelt werden, empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach deren Ende kein Kind zu zeugen
  • vor Beginn der Behandlung sollte aufgrund der Möglichkeit einer dauerhaften Unfruchtbarkeit infolge der Therapie mit Bendamustin ggf. eine Beratung über eine Spermienkonservierung eingeholt werden

• Anaphylaxie
  • Infusionsreaktionen auf Bendamustin traten in klinischen Studien häufig auf
    • Symptome sind im Allgemeinen leicht und umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Ausschlag (Rash)
    • in seltenen Fällen schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen
  • Patienten müssen nach dem ersten Therapiezyklus nach Symptomen befragt werden, die auf Infusionsreaktionen hindeuten
  • bei Patienten, bei denen bereits früher Reaktionen auf eine Infusion aufgetreten sind
    • für die weiteren Therapiezyklen müssen Präventivmaßnahmen erwogen werden, wie etwa Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroide
  • Patienten mit allergischen (allergieartigen) Reaktionen des Schweregrades 3 oder schwerer wurden in der Regel nicht erneut gegenüber Bendamustin exponiert („re-challenged")
• Myelosuppression
  • bei Patienten, die mit Bendamustin behandelt werden, kann es zu einer Myelosuppression kommen
  • im Falle einer behandlungsbedingten Myelosuppression müssen Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin und neutrophile Granulozyten mind. wöchentlich kontrolliert werden
  • vor Beginn des nächsten Therapiezyklus sollten die folgenden Parameter erreicht worden sein:
    • Leukozyten- und/oder Thrombozyten-Werte > 4000 / µl bzw. > 100.000 / µl
• Infektionen
  • unter Bendamustin schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, einschließlich
    • bakterieller Infektionen (Sepsis, Pneunomie)
    • Infektionen durch opportunistische Erreger wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP), Varizella-Zoster-Virus (VZV) und Cytomegalovirus (CMV)
  • Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), darunter tödlich verlaufende, nach Anwendung von Bendamustin hauptsächlich in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab berichtet
  • Behandlung mit Bendamustin kann für mind. 7 - 9 Monate nach Behandlungsende zu einer verlängerten Lymphozytopenie (< 600/µl) und einer verringerten CD4-positiven T-Zell- Anzahl (T-Helferzellen < 200/µl) führen
  • bei Kombination von Bendamustin mit Rituximab
    • Lymphozytopenie und CD4-positive T-Zell-Depletion stärker ausgeprägt
  • Patienten mit Lymphopenie und einer niedrigen CD4-positiven T-Zell-Anzahl nach der Behandlung mit Bendamustin
    • sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen
  • im Falle niedriger CD4-positiver T-Zell-Anzahl (< 200 / µl) Prophylaxe der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) zu erwägen
  • alle Patienten sind über den gesamten Behandlungsverlauf auf Anzeichen und Symptome von Atemwegsproblemen zu überwachen
    • Patienten sind anzuweisen, neue Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber oder Atembeschwerden, unverzüglich zu melden
    • bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen sollte die Beendigung der Therapie mit Bendamustin erwogen werden
  • bei der Differenzialdiagnose von Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neuronalen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen an eine PML denken
    • bei Verdacht auf PML geeignete diagnostische Untersuchungen vornehmen und Behandlung bis zum Ausschluss einer PML unterbrechen
• Hepatitis-B-Reaktivierung
  • bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist eine Reaktivierung einer Hepatitis B aufgetreten, nachdem diese Patienten Bendamustin erhalten haben
    • einige dieser Fälle führten zu akutem Leberversagen oder verliefen tödlich
  • Patienten auf das Vorliegen einer HBV-Infektion testen, bevor Behandlung mit Bendamustin begonnen wird
  • Spezialisten für Lebererkrankungen und Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B sind bei Patienten mit einem positiven Test auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) vor Behandlungsbeginn sowie bei Patienten, die während der Behandlung positiv auf Hepatitis B getestet werden, zu Rate zu ziehen
  • HBV-Träger, bei denen eine Behandlung mit Bendamustin erforderlich ist
    • sind während der gesamten Behandlungsdauer und mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen
• Hautreaktionen
  • verschiedene Hautreaktionen beschrieben, u.a.
    • Ausschlag
    • schwere Hautreaktionen
    • bullöses Exanthem
  • unter der Anwendung von Bendamustin Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), auch mit tödlichem Verlauf, berichtet worden
    • Patienten auf die Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen durch ihre Ärzte hinweisen und auffordern, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn diese Symptome bei ihnen auftreten
  • einige Ereignisse traten unter der Anwendung von Bendamustin in Kombination mit anderen Krebstherapien auf, so dass der genaue Zusammenhang nicht gesichert ist
  • wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken
    • bei progredienten Hautreaktionen Behandlung mit Bendamustin unterbrechen oder abbrechen
  • bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustin
    • Behandlung abbrechen
• Herzerkrankungen, Kalium
  • während der Behandlung mit Bendamustin muss die Kaliumkonzentration im Blut von Patienten mit Herzerkrankungen engmaschig überwacht werden und bei K⁺ < 3,5 mÄq / l muss Kalium supplementiert werden
    • zudem Kontrollen mittels EKG erforderlich
  • unter Behandlung mit Bendamustin tödlich verlaufende Fälle von Myokardinfarkt und Herzversagen berichtet
  • Patienten mit aktuellen oder in der Vergangenheit liegenden Herzerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden
• Übelkeit, Erbrechen
  • zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum gegeben werden
• Tumorlysesyndrom
  • in den klinischen Studien in Verbindung mit der Bendamustin-Therapie Auftreten eines Tumorlyse-Syndroms (TLS) beschrieben
    • setzt gewöhnlich innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustin ein
    • kann ohne entsprechende Behandlung zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen
  • zu den möglichen Präventivmaßnahmen zählen
    • Aufrechterhaltung einer entsprechenden Flüssigkeitsversorgung
    • engmaschige Überwachung der Blutchemie, v.a. der Kalium- und Harnsäurespiegel
    • vor der Therapie sollte die Anwendung hypourikämischer Wirkstoffe (Allopurinol und Rasburicase) in Erwägung gezogen werden
  • bei gleichzeitiger Anwendung von Bendamustin und Allopurinol einige Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet
• Nicht-Melanom-Hautkrebs
  • in klinischen Studien erhöhtes Risiko für Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) bei Patienten beobachtet, die mit Bendamustin-haltigen Therapien behandelt wurden
  • für alle Patienten regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen, insbesondere für solche mit Hautkrebs-Risikofaktoren
• Empfängnisverhütung
  • Bendamustin ist teratogen und mutagen
  • Frauen
    • dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden
  • männliche Patienten
    • dürfen während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zeugen
    • da eine dauerhafte Unfruchtbarkeit möglich ist, sollten sich die Patienten vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit einer Samenkonservierung beraten lassen
• Paravasate
  • eine paravasale Injektion muss sofort abgebrochen werden
  • die Nadel sollte nach kurzer Aspiration entfernt werden
  • danach sollte die betroffene Gewebestelle gekühlt und der Arm hoch gelagert werden
  • zusätzliche Behandlungsmaßnahmen, etwa die Gabe von Corticosteroiden, zeigen keinen eindeutigen Nutzen