BOSENTAN BASICS 125 mg Filmtabletten

• Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und Symptome bei Patienten mit der funktionellen WHO/NYHA-Klasse III
  • primäre (idiopathische und erbliche) PAH
  • sekundäre PAH in Assoziation mit einer Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung
  • PAH in Assoziation mit kongenitalen systemisch-pulmonalen Shunts und Eisenmenger-Physiologie
• Verbesserungen des Krankheitsbildes bei Patienten mit PAH der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse II
• zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden

• pulmonale arterielle Hypertonie
  • Einleitung und Überwachung der Behandlung durch einen Arzt, der in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren ist
  • Erwachsene
    • initial: 62,5 mg Bosentan 2mal / Tag über 4 Wochen
    • Erhaltungsdosis 125 mg Bosentan 2mal / Tag
    • die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung nach Therapieunterbrechung
    • falls klinische Verschlechterung (z.B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um mind. 10% im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz mind. 8-wöchiger Behandlung mit Bosentan (Erhaltungsdosis seit mind. 4 Wochen): alternative Therapien in Erwägung ziehen (jedoch auch Ansprechen nach weiteren 4 - 8 Wochen möglich)
    • im Falle einer klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Bosentan (z.B. nach mehreren Behandlungsmonaten): Neubewertung der Behandlung nötig
      • evtl. Dosissteigerung auf 250 mg Bosentan 2mal / Tag
      • sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung, da die Beeinflussung der Leberfunktion dosisabhängig ist
    • Absetzen von Bosentan
      • begrenzte Erfahrungen bei einem plötzlichen Absetzen von Bosentan bei Patienten mit PAH
      • keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt
      • zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes: stufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 - 7 Tage) in Betracht ziehen
      • engmaschige Überwachung während des Absetzens empfohlen
      • stufenweises Absetzen in Betracht ziehen, während mit einer alternativen Therapie begonnen wird
  • Kinder und Jugendliche
    • Daten aus pharmakokinetischen Studien mit Kindern haben gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen von Bosentan bei Kindern mit PAH im Alter von 1 - 15 Jahren im Durchschnitt niedriger waren als bei erwachsenen Patienten und auch durch eine Steigerung der Dosis auf über 2 mg / kg KG oder durch Steigerung der Dosierungsfrequenz von 2mal / Tag auf 3mal / Tag nicht erhöht wurden
    • Erhöhung der Dosis oder der Dosierungsfrequenz hat wahrscheinlich keinen zusätzlichen klinischen Nutzen
    • Kinder >/= 1 Jahr
      • Start- und Erhaltungsdosis: 2 mg / kg KG morgens und abends
    • Neugeborene mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)
      • kein Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung
      • keine Dosierungsempfehlung möglich
• systemische Sklerose mit bestehenden digitalen Ulzerationen
  • Behandlung nur durch einen Arzt einleiten und überwachen, der in der Behandlung der systemischen Sklerose erfahren ist
  • Erwachsene
    • initial: 62,5 mg Bosentan 2mal / Tag über 4 Wochen
    • Erhaltungsdosis: 125 mg Bosentan 2mal / Tag
    • die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung nach Therapieunterbrechung
    • Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien auf 6 Monate begrenzt
    • Ansprechen des Patienten auf die Behandlung und Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie in regelmäßigen Abständen überprüfen, sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung (v. a. Lebertoxizität von Bosentan berücksichtigen)
  • Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
    • keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit
    • für Kleinkinder mit dieser Erkrankung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor

Dosisanpassung

• Patienten mit Leberfunktionsstörungen
  • leichte Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse A)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mittlere bis schwere Leberfunktionsstörungen
    • kontraindiziert
• Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und Dialyse-Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• ältere Patienten (> 65 Jahre)
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• Empfehlungen bei Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte
  • die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung mit Bosentan Zentiva monatlich gemessen werden
  • zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden
  • > 3 und <= 5 x ONW (oberer Normwert)
    • durch weiteren Leberenzymtest verifizieren
    • bei Bestätigung des Befundes tägliche Dosis reduzieren oder Arzneimittel absetzen und Kontrolle der Aminotransferasewerte mind. alle 2 Wochen durchführen
    • wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan in Betracht gezogen werden
      • eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind
      • es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen
      • nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrollieren, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen
  • > 5 und <= 8 x ONW
    • durch weiteren Leberenzymtest verifizieren
    • bei Bestätigung des Befundes Arzneimittel absetzen und Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchführen
    • wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan in Betracht gezogen werden
      • eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind
      • es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen
      • nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrollieren, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen
  • > 8 x ONW
    • Arzneimittel muss abgesetzt werden
    • Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden
  • bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h.
    • Übelkeit, Erbrechen
    • Fieber
    • Bauchschmerzen
    • Gelbsucht
    • ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung
    • grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber)
      • Behandlung muß abgebrochen werden
      • Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden

• Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan
• mittlere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C)
• vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasewerte, d. h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und / oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes (> 3 × Oberer Normwert (ONW))
• gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin (A)
• Schwangerschaft
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
    • erniedrigter Hämoglobinwert
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombozytopenie*
    • Neutropenie
    • Leukopenie*
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Anämie oder erniedrigte Hämoglobinwerte, die eine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat erfordern*
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Überempfindlichkeitsreaktion (einschl. Dermatitis, Juckreiz und Rash)
      • wurde bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der Patienten unter Placebo gemeldet
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anaphylaxie und/oder Angioödeme*
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
      • wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der Patienten unter Placebo gemeldet
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Synkopen* (kann auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen)
• Augenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • verschwommens Sehen*
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Palpitationen* (kann auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen)
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypotonie* (kann auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen)
    • Flush-Symptomatik
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • nasale Kongestion*
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gastro-ösophageale Refluxkrankheit
    • Diarrhoe
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • veränderte Leberfunktionswerte
      • Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen
      • Pausieren oder Absetzen kann erforderlich sein
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis (einschließlich möglicher Exazerbation einer zugrunde liegenden Hepatitis) und/oder Gelbsucht*
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Leberzirrhose, Leberversagen*
      • bei Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose und/oder Leberversagen nach langandauernder Behandlung mit Bosentan berichtet
        • Fälle bestätigen Bedeutung strikter Einhaltung von regelmäßigen monatlichen Leberenzymwert-Kontrollen während Behandlung
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erythem
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ödeme und Flüssigkeitsretention
      • wurde bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und 10,9% der Patienten unter Placebo gemeldet

Legende:

* =

• Daten stammen aus der Beobachtung nach Markteinführung, Häufigkeiten basieren auf statistischer Modellierung von Daten aus Placebo-kontrollierten klinischen Studien

Hinweis:

• Sicherheitsprofil nicht-kontrollierter pädiatrischer Studien war ähnlich wie das in den Zulassungsstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH, mit Ausnahme von Infektionen, die häufiger als bei Erwachsenen gemeldet wurden

• Einnahme morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten
• Filmtabletten mit etwas Wasser einnehmen
• das in der weißen hochdichten Polyethylenflasche befindliche Trockenmittel nicht schlucken!

• Stillen wird während einer Behandlung mit Bosentan nicht empfohlen
• nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht

• während der Schwangerschaft kontraindiziert
• keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Bosentan Schwangeren vorhanden
• potenzielle Risiko für den Menschen ist weiterhin nicht bekannt
• tierexperimentelle Studien
  • Reproduktionstoxizitität (Teratogenität, Embryotoxizität) im Tierversuch gezeigt
• Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
  • vor Therapiebeginn: bestehende Schwangerschaft ausschließen
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter angemessen über wirksame und sichere Verhütungsmethoden informieren
  • zuverlässige Empfängnisverhütung sicherstellen
  • Patientinnen und Verordner müssen sich bewusst sein, dass Bosentan aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann
    • Frauen im gebärfähigen Alter sollten hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode einsetzen, sondern eine zusätzliche wirksame und sichere Verhütungsmethode anwenden
      • ggf. konsiliarisch einen Gynäkologen hinzuziehen um angemessene Verhütung im Individualfall sicherzustellen
  • während der Behandlung mit Bosentan monatliche Schwangerschaftstests durchführen um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen
    • da während der Bosentan-Therapie hormonelle Kontrazeptiva möglicherweise versagen und es das Risiko einer schwerwiegenden Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie zu bedenken gilt
• Fertilität
  • tierexperimentelle Studien
    • zeigten testikuläre Wirkungen
    • Studien zu Fertilität an Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die Spermien-Parameter oder auf die Fertilität
    • in einer Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 6 von 24 Patienten (25 %) eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 50 % des Ausgangswertes nach 6 Monaten Bosentan-Behandlung
  • basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte
  • bei Jungen kann eine langfristige Auswirkung auf die Fruchtbarkeit nach der Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden

• Behandlung mit Bosentan sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in dem jeweiligen Indikationsgebiet erfahren ist
• Warnhinweise und wichtige Sicherheitsinformationen müssen dem Patienten vor und während der Behandlung mit Bosentan bekannt sein
• Indikationseinschränkungen
  • schwere pulmonal arterieller Hypertonie (PAH)
    • Wirksamkeit von Bosentan bei Patienten mit schwerer PAH nicht belegt
    • bei Verschlechterung des klinischen Zustandes Umstellung auf eine für schwere Stadien der Erkrankung empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Betracht ziehen
  • PAH WHO-/ NYHA-Klasse I
    • Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bosentan bei Patienten PAH WHO-/ NYHA-Klasse I wurde nicht untersucht
  • Bosentan-Behandlung nur beginnen, wenn der systemische systolische Blutdruck > 85 mmHg ist
  • kein Nachweis, dass Bosentan die Abheilung bereits bestehender digitaler Ulzerationen begünstigt
• Leberfunktion
  • die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte, d. h., Aspartat- und Alanin-Aminotransferase (AST und / oder ALT), sind dosisabhängig
  • Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf
    • sie können aber auch später während der Behandlung auftreten
  • Anstiege sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen
    • wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt
    • Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen
  • Risiko für eine Leberfunktionsstörung möglicherweise auch erhöht, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe (bile salt export pump = BSEP) sind, wie z.B.
    • Rifampicin
    • Glibenclamid
    • Cyclosporin A etc.
  • Datenlage ist jedoch limitiert
  • Leber-Aminotransferasewerte
    • müssen vor Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung mit Bosentan monatlich gemessen werden
    • zusätzlich Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung messen
    • Empfehlungen bei Erhöhung der ALT- und / oder AST-Werte
      • ALT- und / oder AST-Werte > 3 und </= 5 x ONW (oberer Normwert)
        • Werte durch einen weiteren Leberenzymtest verifizieren
        • bei Bestätigung des Befundes: Reduktion der täglichen Dosis oder Absetzen in Erwägung ziehen
        • weitere Kontrollen der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen
        • wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung gem. der dargestellten Bedingungen in Betracht gezogen werden
      • ALT- und / oder AST-Werte > 5 und </= 8 x ONW
        • Werte durch einen weiteren Leberenzymtest verifizieren
        • bei Bestätigung des Befundes: Arzneimittel absetzen und Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchführen
        • wenn Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung gem. der dargestgellten Bedingungen in Betracht gezogen werden
      • ALT- und / oder AST-Werte > 8 x ONW
        • Arzneimittel absetzen
        • Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden
  • Therapieabbruch
    • bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung: Behandlung muss abgebrochen werden, d. h.
      • Übelkeit
      • Erbrechen
      • Fieber
      • Bauchschmerzen
      • Gelbsucht
      • ungewöhnliche Lethargie oder Ermüdung
      • grippeartige Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber)
    • Wiederaufnahme der Bosentan-Behandlung darf nicht in Betracht gezogen werden
  • Wiederaufnahme der Behandlung
    • Wiederaufnahme der Behandlung nur in Betracht ziehen, wenn
      • möglicher Nutzen einer Therapie mit Bosentan die möglichen Risiken überwiegt
      • Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind
    • es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen
    • bei Wiederaufnahme der Behandlung unbedingt die Dosierungshinweise / Dosisanpassungen befolgen
    • nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrollieren, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der genannten Empfehlungen
• Hämoglobinkonzentration
  • Bosentan- Behandlung war mit dosisabhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert
  • in placebokontrollierten Studien waren die mit Bosentan in Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn
  • Empfehlung: Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich überprüfen
  • bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung klären
  • es wurden Fälle von Anämien beschrieben, die Bluttransfusionen erforderten
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • Bosentan kann hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen
  • Risiko einer Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie im Rahmen einer Schwangerschaft, sowie der teratogenen Effekte, die bei Tieren beobachtetet wurden, berücksichtigen; daher
    • darf Bosentan bei Frauen im gebärfähigen Alter nur dann eingenommen werden, wenn zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden und wenn ein Schwangerschaftstest vor Behandlungsbeginn negativ ist
    • dürfen hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode während der Behandlung eingesetzt werden
    • sind monatliche Schwangerschaftstests während der Behandlung zu empfehlen, um die Früherkennung einer Schwangerschaft zu ermöglichen
• Pulmonale veno-okklusive Krankheit
  • Fallberichte über Lungenödeme bekannt, die nach Anwendung von Vasodilatanzien (hauptsächlich Prostacycline, Epoprostenol) bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung auftraten
  • falls nach Anwendung von Bosentan bei Patienten mit PAH, Symptome eines Lungenödems auftreten
    • Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht ziehen
  • Lungenödeme bei mit Bosentan behandelten Patienten mit der Verdachtsdiagnose einer pulmonalen veno-okklusiven Krankheit wurden nach Markteinführung selten berichtet
• Anwendung bei Patienten mit PAH und begleitender Linksherzinsuffizienz
  • keine spezifische Studie durchgeführt
  • Ergebnisse von 1611 Patienten (804 Bosentan- und 807 Placebo-Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von 1,5 Jahren in einer placebokontrollierten Studie (ENABLE 1 & 2):
    • es kam während der ersten 4 - 8 Wochen der Behandlung zu einer frühen erhöhten Hospitalisierungsrate aufgrund von CHF
      • Ursache könnte eine erhöhte Flüssigkeitsretention sein
    • Flüssigkeitsretention manifestierte sich durch eine frühe Gewichtszunahme, eine erniedrigte Hämoglobinkonzentration und eine erhöhte Inzidenz von Beinödemen
    • bei Studienende war zwischen Bosentan- und Placebo-Patienten kein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und in Bezug auf die Mortalität zu beobachten
  • daher wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z. B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere bei gleichzeitiger schwerer systolische Dysfunktion
    • in einem solchen Fall: Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis
    • bei Patienten mit Anzeichen einer Flüssigkeitsretention Diuretikabehandlung vor Behandlungsbeginn mit Bosentan
• Anwendung bei PAH mit HIV-Infektion
  • Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit PAH in Assoziation mit HIV-Infektion, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sind begrenzt
  • Wechselwirkungsstudie mit Bosentan und Lopinavir / Ritonavir zeigte bei gesunden Probanden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, wobei die höchsten Spiegel in den ersten 4 Behandlungstagen auftraten
  • Patienten unter Therapie mit Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren
    • Verträglichkeit von Bosentan engmaschig kontrollieren, insbesondere bei Beginn der Einleitungsphase, hinsichtlich des Risikos für das Auftreten eines Blutdruckabfalles und der Leberfunktionswerte
  • erhöhtes Risiko für eine Leberschädigung und hämatologische Nebenwirkungen kann bei Dauertherapie mit Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden
  • aufgrund der induzierenden Wirkung von Bosentan auf CYP450-Isoenzyme besteht die Möglichkeit von Interaktionen, die die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie beeinträchtigen könnten
  • diese Patienten auch bezüglich ihrer HIV-Infektion engmaschig kontrollieren
• Anwendung bei pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
  • Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan wurden im Rahmen einer nicht-kontrollierten, explorativen Studie mit 11 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit schwerer COPD (Stadium III der GOLD-Klassifikation) über einen Zeitraum von 12 Wochen untersucht:
    • Zunahme des Atemminutenvolumens und Abnahme der Sauerstoffsättigung wurde beobachtet
    • häufigstes unerwünschtes Ereignis: Dyspnoe, die sich nach Absetzen von Bosentan wieder zurückbildete
• gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
  • gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Cyclosporin: kontraindiziert
  • gleichzeitige Anwendung von Bosentan mit Glibenclamid, Fluconazol oder Rifampicin: nicht empfohlen
  • gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2C9-Inhibitors mit Bosentan: vermeiden