Bosulif 100 mg Filmtabletten

Abacus Medicine A/S
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Wirkstoff: Bosutinib →

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Fachinformationen

Indikation

  • Behandlung von
    • erwachsenen und pädiatrischen Patienten >/= 6 Jahre mit neu diagnostizierter (ND) Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+-CML) in der chronischen Phase (CP)
    • erwachsenen und pädiatrischen Patienten >/= 6 Jahre mit Ph+-CML in der CP, die mit mind. einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoptionen angesehen werden
    • erwachsenen Patienten mit Ph+-CML in der akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mind. einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden

Dosierung

  • Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten >/= 6 Jahre mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+-CML)
    • erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP
      • 400 mg Bosutinib 1mal / Tag
    • erwachsene Patienten mit Ph+ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung
      • 500 mg Bosutinib 1mal / Tag
    • Behandlungsdauer
      • Behandlung wurde in klinischen Studien bis zum Krankheitsprogress oder bis zur Unverträglichkeit gegenüber der Therapie fortgesetzt
    • pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP oder mit Ph+ CML in der CP mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung
      • Neudiagnose (ND): 300 mg Bosutinib / m2 Körperoberfläche (KOF) 1mal / Tag
      • Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I): 400 mg Bosutinib / m2 KOF 1mal / Tag
      • Dosisempfehlungen
        • 0,55 - < 0,63 m2 KOF
          • ND: 200 mg Bosutinib
          • R/I: 250 mg Bosutinib
        • 0,63 - < 0,75 m2 KOF
          • ND: 200 mg Bosutinib
          • R/I: 300 mg Bosutinib
        • 0,75 - < 0,9 m2 KOF
          • ND: 250 mg Bosutinib
          • R/I: 350 mg Bosutinib
        • 0,9 - < 1,1 m2 KOF
          • ND: 300 mg Bosutinib
          • R/I: 400 mg Bosutinib
        • >/= 1,1 m2 KOF
          • ND: 400 mg Bosutinib*
          • R/I: 500 mg Bosutinib*
        • *max. Initialdosis (entsprechend der max. Initialdosis in der Indikation für Erwachsene)
    • Dosisanpassung
      • erwachsene Patienten mit CML, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen Therapie aufweisen
        • Dosissteigerung auf 600 mg Bosutinib 1mal / Tag, wenn
          • kein zufriedenstellendes Ansprechen oder Anzeichen einer Krankheitsprogression und
          • keine unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder 4 oder anhaltende unerwünschte Ereignisse von Grad 2
      • erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP
        • schrittweise Dosissteigerung um je 100 mg bis zu einer Maximaldosis von 600 mg 1mal / Tag, wenn
          • die Patienten in Monat 3 keine Breakpoint-Cluster-Region-Abelson (BCR-ABL)-Tanskriptlevel </= 10 % aufweisen,
          • die Patienten zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung keine unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder 4 entwickelt haben und
          • alle nicht-hämatologischen Toxizitäten von Grad 2 auf mind. Grad 1 abgeklungen sind
      • pädiatrischen Patienten
        • KOF < 1,1 m2 und unzureichendes Ansprechen nach 3 Monaten
          • schrittweise Dosissteigerung um je 50 mg bis zu einer Maximaldosis von 100 mg über der an die KOF angepassten empfohlenen Dosis in Betracht ziehen
        • KOF >/= 1,1 m2 und unzureichendes Ansprechen nach 3 Monaten
          • analog zu den Empfehlungen für Erwachsene eine Erhöhung der Dosis in Schritten von 100 mg in Betracht ziehen
        • wenn klinisches Ansprechen unzureichend und keine weitere Dosiserhöhung möglich ist: Behandlung abbrechen
        • tägliche Maximaldosis: 600 mg Bosutinib 1mal / Tag (vorbehandelter CML) und 500 mg Bosutinib 1mal / Tag (neu diagnostizierte CML)
          • Dosen > 600 mg Bosutinib wurden nicht untersucht
    • Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
      • bei Auftreten einer klinisch signifikanten mäßigen oder schweren nicht hämatologischen Toxizität
        • Anwendung von Bosutinib unterbrechen
        • nach Abklingen der Toxizität: Therapie kann mit einer um 100 mg reduzierten Dosis 1mal / Tag fortgeführt werden
        • wenn klinisch angemessen: Dosiserhöhung, optional auf die 1mal / Tag Dosis vor der Dosisreduktion
        • es wurden Dosen < 300 mg / Tag angewendet, die Wirksamkeit ist jedoch nicht erwiesen
      • erhöhte Lebertransaminasen
        • bei Erhöhung um > 5 x des oberen Normalwerts (upper limit of normal, ULN):
          • Anwendung so lange unterbrechen, bis auf </= 2,5 x ULN zurückgegangen
          • danach Behandlung mit 400 mg Bosutinib 1mal / Tag fortführen
          • wenn Rückgang dieser Werte > 4 Wochen dauert: Abbruch der Behandlung in Betracht ziehen
          • sind gleichzeitig mit der Erhöhung der Transaminasen auf >/= 3 x ULN die Bilirubinwerte auf > 2 x ULN sowie die alkalische Phosphatase um < 2 x ULN erhöht: Behandlung abbrechen
      • Diarrhoe
        • Diarrhoe Schweregrad 3 - 4 gemäß NCI CTCAE:
          • Behandlung unterbrechen
          • bei Besserung auf Schweregrad </= 1: mit einer Dosis von 400 mg Bosutinib 1mal / Tag fortführen
      • pädiatrischen Patienten mit nicht-hämatologischen Toxizitäten
        • ähnliche Dosisanpassungen wie bei Erwachsenen, Dosisreduktionsstufen können jedoch abweichen
        • KOF < 1,1 m2
          • initiale Dosisreduktion um 50 mg, gefolgt von weiteren Reduktionen um 50 mg in Betracht ziehen
          • wenn die unerwünschte Arzneimittelwirkung fortbesteht (entsprechend den Empfehlungen "hämatologische Nebenwirkungen")
        • KOF >/= 1,1 m2
          • Dosisreduktion ähnlich wie bei Erwachsenen
      • hämatologische Nebenwirkungen
        • Dosisreduktion bei schwerer oder anhaltender Neutropenie und Thrombozytopenie
          • absolute Neutrophilenzahl: < 1,0 x 109/l und / oder Thrombozyten < 50 x 109/l:
            • Gabe von Bosutinib aussetzen, bis absolute Neutrophilenzahl >/= 1,0 x 109/l und Thrombozyten >/= 50 x 109/l
            • bei Erholung innerhalb von 2 Wochen:
              • Behandlung mit Bosutinib mit der gleichen Dosis fortführen
            • bleiben die Blutwerte > 2 Wochen niedrig:
              • erwachsene und pädiatrische Patienten mit einer KOF >/= 1,1 m2
                • Dosisreduktion um 100 mg Bosutinib und Behandlung fortführen
              • pädiatrischen Patienten mit einer KOF < 1,1 m2
                • Dosisreduktion um 50 mg Bosutinib und Behandlung fortführen
            • tritt die Zytopenie erneut auf:
              • erwachsene und pädiatrische Patienten mit einer KOF >/= 1,1 m2
                • Dosisreduktion nach der Erholung um weitere 100 mg Bosutinib und Behandlung fortführen
              • pädiatrischen Patienten mit einer KOF < 1,1 m2
                • Dosisreduktion nach der Erholung um weitere 50 mg Bosutinib und Behandlung fortführen
            • Wirksamkeit von Dosen < 300 mg Bosutinib / Tag nicht erwiesen
    • versäumte Dosis um > 12 Stunden
      • keine zusätzliche Dosis
      • Einnahme der üblichen verschriebenen Dosis am darauffolgenden Tag
    • besondere Patientengruppen
      • ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
        • keine spezielle Dosisempfehlung notwendig
        • Vorsicht geboten (da nur begrenzte Informationen vorliegen)
      • eingeschränkte Nierenfunktion
        • Patienten mit Serumkreatinin > 1,5 x ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen
        • mäßige - schwere Nierenfunktionsstörung: während der Studien wurde eine Tendenz zu einer zunehmenden Exposition (area under the curve, AUC) festgestellt
        • erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP
          • mäßige Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 - 50 ml / Min., berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel):
            • empfohlene Bosutinib-Dosis: 300 mg / Tag
          • schwere Nierenfunktionsstörung (CrCL < 30 ml / Min., berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel):
            • empfohlene Bosutinib-Dosis: 200 mg / Tag
          • ggf. Dosissteigerung:
            • mäßige Nierenfunktionsstörung: auf 400 mg Bosutinib 1mal / Tag
            • schwere Nierenfunktionsstörung: auf 300 mg Bosutinib 1mal / Tag
            • Bedingungen für eine Dosissteigerung
              • keine schweren oder anhaltenden mäßigen Nebenwirkungen
              • kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen
        • erwachsene Patienten mit Ph+ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung
          • mäßige Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 - 50 ml / Min., berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel):
            • empfohlene Bosutinib-Dosis: 400 mg / Tag
          • schwere Nierenfunktionsstörung (CrCL < 30 ml / Min., berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel):
            • empfohlene Bosutinib-Dosis: 300 mg / Tag
          • ggf. Dosissteigerung:
            • mäßige Nierenfunktionsstörung: auf 500 mg Bosutinib 1mal / Tag
            • schwere Nierenfunktionsstörung: auf 400 mg Bosutinib 1mal / Tag
            • Bedingungen für eine Dosissteigerung
              • keine schweren oder anhaltenden mäßigen Nebenwirkungen
              • kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen
      • eingeschränkte Leberfunktion
        • Anwendung kontraindiziert
      • Herzerkrankungen
        • Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz oder instabile Angina)
          • waren von den klinischen Studien ausgeschlossen
        • Patienten mit einer erheblichen Herzerkrankung
          • Vorsicht geboten
      • kürzliche oder fortbestehende klinisch signifikante Erkrankung des Gastrointestinaltrakts (z. B. starkes Erbrechen und/oder Diarrhoe):
        • wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen
        • Vorsicht ist geboten
      • Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
        • < 1 Jahr mit neu diagnostizierter Ph+ CML oder mit Resistenz oder Unverträglichkeit in der CP
          • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen (keine Daten)
        • < 6 Jahre
          • Informationen sind zu begrenzt, so dass keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden können

Kontraindikationen

Bosutinib - peroral
  • Überempfindlichkeit gegen Bosutinib
  • Leberfunktionsstörung

Therapiehinweise

Einnahme während des Essens.

Nebenwirkungen

Bosutinib - peroral
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Infektion der Atemwege (einschließlich Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der Atemwege, Infektion der oberen Atemwege, viraler Infektion der oberen Atemwege)
      • Nasopharyngitis
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Pneumonie einschließlich
        • atypischer Pneumonie
        • Pneumonie durch Bakterien
        • Pneumonie durch Pilze
        • Pneumonie nekrotisierend
        • Pneumonie durch Streptokokken
      • Influenza (einschließlich H1N1-Influenza)
      • Bronchitis
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Tumorlyse-Syndrom
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Thrombozytopenie (einschließlich verminderter Thrombozytenzahl)
      • Neutropenie (einschließlich verminderter Neutrophilenzahl)
      • Anämie (einschließlich erniedrigten Hämoglobins, Erythrozytenzahl erniedrigt)
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Leukopenie (einschließlich verminderter Leukozytenzahl)
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Febrile Neutropenie
      • Granulozytopenie
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Arzneimittelüberempfindlichkeit
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • anaphylaktischer Schock
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • verminderter Appetit
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Dehydratation
      • Hyperkaliämie (einschließlich erhöhter Kaliumwerte im Blut)
      • Hypophosphatämie (einschließlich erniedrigter Phosphorwerte im Blut)
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Kopfschmerzen
      • Schwindelgefühl
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Geschmacksstörung
  • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Tinnitus
  • Herzerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Perikarderguss
      • Herzinsuffizienz einschließlich
        • akute Herzinsuffizienz
        • chronische Herzinsuffizienz
        • Stauungsinsuffizienz
        • kardiogener Schock
        • kardiorenales Syndrom
        • verringerte Ejektionsfraktion
        • Linksherzinsuffizienz
      • karidale Ischämie einschließlich
        • akutes Koronarsyndrom
        • akuter Myokardinfarkt
        • Angina pectoris
        • instabile Angina pectoris
        • Arteriosklerose der Koronararterie
        • koronare Herzerkrankung
        • Koronararterienverschluss
        • Stenose der Koronararterie
        • Myokardinfarkt
        • myokardiale Ischämie
        • erhöhter Troponinwert
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Perikarditis
  • Gefäßerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hypertonie einschließlich
        • erhöhten Blutdrucks
        • erhöhten systolischen Blutdrucks
        • essentieller Hypertonie
        • hypertensiver Krise
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Pleuraerguss
      • Dyspnoe
      • Husten
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Pulmonale Hypertonie einschließlich
        • pulmonaler arterieller Hypertonie
        • Pulmonalarteriendruck erhöht
      • respiratorische Insuffizienz
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • akutes Lungenödem (einschließlich Lungenödem)
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Interstitielle Lungenerkrankung
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Diarrhoe
      • Erbrechen
      • Übelkeit
      • Abdominalschmerz einschließlich
        • abdominaler Beschwerden
        • Schmerzen im Unterbauch
        • Schmerzen im Oberbauch
        • abdominalen Druckschmerzes
        • gastrointestinaler Schmerzen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Gastritis
      • gastrointestinale Blutung einschließlich
        • Analblutung
        • Magenblutung
        • Darmblutung
        • Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt
        • Rektalblutung
        • Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt
      • Pankreatitis einschließlich
        • akuter Pankreatitis
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hepatotoxizität (einschließlich Hepatitis, toxischer Hepatitis, Lebererkrankung)
      • anormale Leberfunktion (einschließlich anormalen Leberfunktionstests, erhöhten Leberfunktionstests, erhöhter Transaminasen, Leberenzym erhöht)
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Leberverletzung (einschließlich arzneimittelinduzierter Leberverletzung, hepatozellulärer Schädigung)
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Ausschlag (einschließlich generalisierten Ausschlags, makulösen Ausschlags, makulo-papulösen Ausschlags, papulösen Ausschlags, Ausschlag mit Juckreiz)
      • Juckreiz
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Urtikaria
      • Akne
      • Lichtempfindlichkeitsreaktion (einschließlich polymorpher Lichtdermatosen)
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • exfoliativer Hautausschlag
      • Erythema multiforme
      • Medikamentenausschlag
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Stevens-Johnson-Syndrom
      • toxische epidermale Nekrolyse
  • Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Arthralgie
      • Rückenschmerzen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Myalgie
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Akute Nierenschädigung
      • Nierenversagen
      • Nierenfunktionsbeeinträchtigung
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Ödem (einschließlich Augenlidödems, Gesichtsödems, generalisierten Ödems, lokalisierten Ödems, peripheren Ödems, Periorbitalödems, Schwellung um die Augenhöhle, periphere Schwellung, S Schwellung, Schwellung des Augenlids)
      • Fieber
      • Ermüdung/Fatigue (einschließlich Asthenie, Unwohlsein)
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Brustschmerz (einschließlich Brustkorbbeschwerden)
      • Schmerzen
  • Untersuchungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • erhöhte Lipase (einschließlich Hyperlipasämie)
      • Alanin-Aminotransferase erhöht (einschließlich Alanin-Aminotransferase anomal)
      • Aspartat-Aminotransferase erhöht
      • Kreatinin im Blut erhöht
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Elektrokardiogramm QT verlängert (einschließlich Long-QT-Syndrom)
      • Amylase erhöht (einschließlich Hyperamylasämie)
      • Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
      • Gamma-Glutamyltransferase erhöht
      • Bilirubin im Blut erhöht (einschließlich Hyperbilirubinämie, Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im Blut unkonjugiert erhöht)

Anwendungshinweise

  • Einnahme 1mal / Tag zusammen mit einer Mahlzeit
  • Filmtabletten im Ganzen schlucken, nicht zerteilen, zerdrücken, zerbrechen oder zerkauen
  • Hartkapseln können im Ganzen geschluckt werden
  • Patienten, welche die Hartkapsel(n) nicht im Ganzen schlucken können: Hartkapsel einzeln öffnen und ihr Inhalt mit Apfelmus oder Joghurt vermischen
    • Vermischen des Inhalts der Hartkapsel mit Apfelmus oder Joghurt darf nicht als Ersatz für eine vollständige Mahlzeit angesehen werden
    • Arzneimittel sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Verträglichkeit für den MagenMagen-Darm-Trakt zu erhöhen
    • wenn das Arzneimittel mit Apfelmus oder Joghurt gemischt wird: fertige Mischung unverzüglich vollständig ohne zu kauen verzehren
    • nicht für den späteren Verzehr aufbewahren
    • wurde nicht die gesamte Zubereitung verzehrt
      • keine zusätzliche Dosis verabreichen
      • es wird empfohlen, bis zum nächsten Tag mit der Fortsetzung der Dosierung zu warten
    • um die Verabreichung zu erleichtern, ist die empfohlene Menge an Apfelmus oder Joghurt in Tabelle 3 aufgeführt
    • Tabelle 3 - Bosutinib-Dosis bei Einnahme der Hartkapseln und Menge an weicher Nahrung
      • 200 mg: 20 ml (4 Teelöffel) Apfelmus oder Joghurt
      • 250 mg: 25 ml (5 Teelöffel) Apfelmus oder Joghurt
      • 300 mg: 30 ml (6 Teelöffel) Apfelmus oder Joghurt
      • 350 mg: 30 ml (6 Teelöffel) Apfelmus oder Joghurt
      • 400 mg: 35 ml (7 Teelöffel) Apfelmus oder Joghurt
      • 500 mg: 45 ml (9 Teelöffel) Apfelmus oder Joghurt

Stillzeithinweise

Bosutinib - peroral
  • Stillen soll während der Behandlung mit Bosutinib unterbrochen werden
  • nicht bekannt, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen
  • potenzielles Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden
  • tierexperimentelle Studien
    • an Ratten durchgeführte Studie mit [14C] radioaktiv markiertem Bosutinib wies eine von Bosutinib abgeleitete Radioaktivität in der Muttermilch nach

Schwangerschaftshinweise

Bosutinib - peroral
  • Behandlung während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen
  • wird Bosutinib während der Schwangerschaft angewendet oder wird Patientin während der Behandlung mit schwanger, sollte sie über mögliche Risiken für den Fötus aufgeklärt werden
  • Frauen im gebärfähigen Alter
    • sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Bosutinib und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und es zu vermeiden, während der Behandlung mit Bosutinib schwanger zu werden
    • Patientin darauf hinweisen, dass Erbrechen und Diarrhoe die vollständige Resorption oraler Kontrazeptiva verhindern und damit deren Wirksamkeit vermindern können
  • begrenzte Daten für die Verwendung von Bosutinib bei Schwangeren
  • tierexperimentelle Studien
    • haben Reproduktionstoxizität gezeigt
  • Fertilität
    • auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird angenommen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann
    • Männer, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten sich vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen, da durch die Therapie mit Bosutinib die Möglichkeit einer verminderten Fruchtbarkeit besteht

Warnhinweise

Bosutinib - peroral
  • die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von CML-Patienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden
  • Leberfunktionsstörungen
    • eine Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit Bosutinib ist mit Erhöhungen von Serumtransaminasen (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST]) assoziiert
      • Transaminasenerhöhungen traten im Allgemeinen früh während der Behandlung auf (bei > 80% der Patienten, die Transaminasenerhöhungen jeglichen Grades entwickelten, trat das erste Ereignis innerhalb der ersten 3 Monate auf)
    • vor Behandlungsbeginn, während der ersten 3 Behandlungsmonate monatlich und soweit klinisch indiziert sollten Leberfunktionstests erfolgen
    • Patienten mit Transaminasenerhöhungen
      • Behandlung mit Bosutinib vorübergehend aussetzen (mit Erwägung einer Dosisreduktion nach Erholung auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert) und/oder abbrechen
      • Erhöhungen der Transaminasen, insbesondere unter einer gleichzeitigen Erhöhung des Bilirubins, können ein früher Hinweis auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung sein
        • diese Patienten sollten entsprechend behandelt werden (siehe auch Rubrik Dosierung und Dauer der Anwendung)
  • Diarrhoe und Erbrechen
    • eine Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit Bosutinib ist mit Diarrhoe und Erbrechen assoziiert
    • Patienten mit kürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter gastrointestinale Erkrankung
      • sollten dieses Arzneimittel mit Vorsicht und nur nach eingehender Nutzen-Risiko-Beurteilung anwenden, da die entsprechenden Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden
    • Patienten mit Diarrhoe und Erbrechen entsprechend dem aktuellen Behandlungsstandard, einschl. Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhoe oder Brechreiz und/oder Flüssigkeitssubstitution, behandeln
    • darüber hinaus können Diarrhö und Erbrechen durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eineDosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden
    • Domperidon
      • Antiemetikum Domperidon hat das Potenzial, die Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) zu verstärken und Torsade-de-pointes-Arrhythmien zu induzieren
      • gleichzeitige Anwendung von Domperidon vermeiden
      • sollte nur angewendet werden, wenn andere Arzneimittel nicht wirksam sind
        • in solchen Situationen individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung zwingend erforderlich
        • Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens einer QTc-Verlängerung überwacht werden
  • Myelosuppression
    • eine Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit Bosutinib ist mit einer Myelosuppression assoziiert, die mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie einhergeht
    • komplette Blutbildbestimmung im 1. Behandlungsmonat wöchentlich, danach monatlich oder soweit klinisch indiziert, empfohlen
    • Myelosuppression sollte/ kann durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden
  • Flüssigkeitsretention
    • eine Behandlung erwachsener Patienten mit Bosutinib kann mit Flüssigkeitsretention, einschl. Perikarderguss, Pleuraerguss und Lungenödem und /oder peripherem Ödem, assoziiert sein
    • Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Bosutinib kann mit einem niedriggradigen Perikarderguss und peripherem Ödem assoziiert sein
    • Patienten überwachen und mit Standardtherapie behandeln
    • Linderung dieser Nebenwirkungen durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie
  • Serumlipase
    • Erhöhung der Serumlipase beobachtet
    • Vorsicht bei Patienten mit einer vorangegangenen Pankreatitis
    • geht Lipaseerhöhung mit abdominellen Symptomen einher, sollte die Therapie unterbrochen und entsprechende diagnostische Maßnahmen erwogen werden, um eine Pankreatitis auszuschließen
  • Infektionen
    • Bosutinib kann die Anfälligkeit von Patienten für bakterielle, virale, Pilz- oder Protozoen-Infektionen erhöhen
  • kardiovaskuläre Toxizität
    • Bosutinib kann eine kardiovaskuläre Toxizität verursachen, einschließlich Herzinsuffizienz und kardialer ischämischer Ereignisse
    • Ereignisse von Herzinsuffizienz traten bei vorbehandelten Patienten häufiger auf als bei Patienten mit neu diagnostizierter CML und waren häufiger bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter oder Risikofaktoren, einschließlich Herzinsuffizienz in der medizinischen Vorgeschichte
    • kardiale ischämische Ereignisse traten sowohl bei vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit neu diagnostizierter CML auf und waren häufiger bei Patienten mit Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung, einschließlich Diabetes, Body-Mass-Index größer als 30, Hypertonie und Gefäßerkrankungen in der Vorgeschichte
    • Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden, die auf eine Herzinsuffizienz und eine kardiale Ischämie hindeuten und wie klinisch indiziert behandelt werden
    • bei einer kardiovaskulären Toxizität kann auch die Dosisgabe unterbrochen, die Dosis reduziert oder Bosutinib abgesetzt werden
  • Proarrhythmisches Potenzial
    • im automatisiert ausgelesenen EKG wurde QTc-Verlängerung ohne begleitende Arrhythmien beobachtet
    • Anwendung mit Vorsicht bei
      • Patienten mit einer Vorgeschichte oder Veranlagung für eine QTc-Verlängerung
      • Patienten, die an einer unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankung, einschl. eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie leiden
      • Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekannterweise zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (z.B. Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QT-Verlängerung verursachen können)
    • Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie können diesen Effekt verstärken
    • Beobachtung hinsichtlich einer Auswirkung auf das QTc-Intervall ist angezeigt
    • Ausgangs-EKG wird vor Beginn der Bosutinib-Therapie und falls klinisch indiziert empfohlen
    • Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie
      • müssen vor Bosutinib-Gabe korrigiert und während der Behandlung regelmäßig überprüft werden
  • Niereninsuffizienz
    • Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Nierenfunktion führen
    • in klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet
      • bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 11,1 ml/min/1,73 m2 und nach 5 Jahren 14,1 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung
      • bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9,2 ml/min/1,73 m2, nach 5 Jahren 12,0 ml/min/1,73 m2 und nach 10 Jahren 16,6 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung
      • bei vorbehandelten Patienten in der CP mit CML im fortgeschrittenen Stadium, die mit 500 mg behandelt wurden, betrug die mediane Abnahme der eGFR nach 1 Jahr 7,6 ml/min/1,73 m2, nach 5 Jahren 12,3 ml/min/1,73 m2 und nach 10 Jahren 15,9 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung
      • bei Patienten mit Ph+ CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandelt wurden und 500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9,2 ml/min/1,73 m2 und nach 4 Jahren 14,5 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung
    • wichtig, dass die Nierenfunktion vor Einleitung der Behandlung beurteilt und während der Therapie mit Bosutinib engmaschig überwacht wird
    • besondere Aufmerksamkeit ist dabei auf solche Patienten zu richten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung aufweisen
      • z.B. gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit nephrotoxischem Potenzial, wie z.B. Diuretika, ACE-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptor-Blockern und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs)
    • Patienten mit mäßig bis schwer beeinträchtigter Nierenfunktion
      • die Bosutinib-Exposition war in einer Studie zur Niereninsuffizienz erhöht
      • Dosisreduktion empfohlen (siehe Rubrik Dosierung und Dauer der Anwendung)
      • Patienten mit Serumkreatinin-Wert > 1,5× ULN
        • wurden von den CML-Studien ausgeschlossen
      • auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse
        • wurde bei Patienten mit einer mäßigen bis schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion zu Behandlungsbeginn während der Studien eine erhöhte Exposition (AUC) festgestellt
      • klinische Daten für CML-Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die eine gesteigerte Dosis von 600 mg Bosutinib erhielten, sind sehr begrenzt (n=3)
  • Asiaten
    • Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Asiaten eine niedrigere Clearance hatten, die zu einer erhöhten Exposition führte
    • daher sollten diese Patienten insbesondere im Fall einer Dosiseskalation sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden
  • Schwere Hautreaktionen
    • Bosutinib kann schwerwiegende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse) hervorrufen
    • bei Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einer schweren Hautreaktion kommt
      • Bosutinib dauerhaft absetzen
  • Tumorlyse-Syndrom
    • da es unter der Behandlung mit Bosutinib zu einem Tumorlyse-Syndrom (TLS) kommen kann, vor der Einleitung der Therapie Ausgleich des Flüssigkeitshaushalts bei klinisch erheblicher Dehydratation und Behandlung erhöhter Harnsäurewerte empfohlen
  • Hepatitis-B-Reaktivierung
    • bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten
    • einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten
    • Patienten daher vor Therapiebeginn mit Bosutinib auf HBV-Infektion hin untersuchen
    • vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschl. jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden
      • gilt auch bei Patienten, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden
    • HBV-Träger, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Therapieende engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden
  • Photosensibilität
    • die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht oder ultravioletter (UV) Strahlung ist wegen des Risikos der mit der Behandlung mit Bosutinib verbundenen Lichtempfindlichkeit zu vermeiden oder zu minimieren
    • die Patienten müssen angewiesen werden, Maßnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) zu verwenden
  • Cytochrom-P-450 (CYP)3A-Inhibitoren
    • gleichzeitige Gabe von Bosutinib und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da es dadurch zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt
    • nach Möglichkeit Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem CYP3A-Hemmpotential zur gleichzeitigen Gabe empfohlen
    • muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden, sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib erwogen werden
  • CYP3A-Induktoren
    • gleichzeitige Anwendung mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt
  • Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
    • Grapefruitprodukte einschl. Grapefruitsaft und andere Produkte, die bekanntermaßen eine Hemmung von CYP3A verursachen, vermeiden