Bosutinib AL 500 mg Filmtabletten

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Fachinformationen

Indikation

  • Bosutinib AL® ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit
    • neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP),
    • Ph+ CML in der CP, akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor [TKI] vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.

Dosierung

  • Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von CML-Patienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
  • Neu diagnostizierte Ph+ CML in der CP
    • Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg Bosutinib einmal täglich.
  • Ph+ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung
    • Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Bosutinib einmal täglich.
    • Die Behandlung mit Bosutinib wurde in klinischen Studien für beide Indikationen bis zum Krankheitsprogress oder bis zur Unverträglichkeit gegenüber der Therapie fortgesetzt.
  • Dosisanpassung
    • In der klinischen Phase-I/II-Studie mit CML-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung war eine Dosissteigerung von 500 mg auf 600 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit bei Patienten erlaubt, bei denen innerhalb von 8 Wochen kein komplettes hämatologisches Ansprechen (complete haematologic response, CHR) oder innerhalb von 12 Wochen kein komplettes zytogenetisches Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) zu beobachten war und bei denen keine Nebenwirkungen 3. Grades oder höher auftraten, die möglicherweise in Zusammenhang mit dem geprüften Arzneimittel standen. In der klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mit 400 mg Bosutinib behandelt wurden, waren schrittweise Dosissteigerungen um je 100 mg bis zu einer Maximaldosis von 600 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit zulässig, wenn der Patient zum Zeitpunkt Monat 3 keine Breakpoint-Cluster-Region-Abelson (BCR-ABL)-Transkriptlevel </= 10% aufwies, zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung keine Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades entwickelt hatte und alle nicht-hämatologischen Toxizitäten von Grad 2 auf mindestens Grad 1 abgeklungen waren. In der klinischen Phase-IV-Studie an Patienten mit Ph+ CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandelt worden waren, war bei Patienten mit nicht zufriedenstellendem Ansprechen oder Anzeichen einer Krankheitsprogression, bei denen keine Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades oder anhaltende Nebenwirkungen 2. Grades auftraten, eine Dosissteigerung von 500 mg auf 600 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit erlaubt.
    • In der Phase-I/II-Studie mit CML-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung, die die Behandlung mit </= 500 mg begannen, wurde die Dosis bei 93 (93/558; 16,7%) Patienten auf 600 mg täglich erhöht.
    • In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die die Bosutinib-Behandlung mit 400 mg begannen, erhielten insgesamt 58 Patienten (21,6%) Dosissteigerungen auf 500 mg pro Tag. Des Weiteren erhielten 10,4% der Patienten in der Bosutinib-Behandlungsgruppe weitere Dosissteigerungen auf 600 mg pro Tag.
    • In der Phase-IV-Studie an Patienten mit Ph+ CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandelt worden waren und die Bosutinib-Behandlung mit 500 mg pro Tag begonnen hatten, wurde die Dosis bei 1 Patienten (0,6%) auf 600 mg pro Tag erhöht.
    • Dosen über 600 mg/Tag wurden nicht untersucht und sollten daher nicht gegeben werden.
  • Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
    • Nicht-hämatologische Nebenwirkungen
      • Bei Auftreten einer klinisch signifikanten mäßigen oder schweren nicht-hämatologischen Toxizität sollte die Anwendung von Bosutinib unterbrochen werden. Nachdem die Toxizität abgeklungen ist, kann die Therapie mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgeführt werden. Wenn klinisch angemessen, sollte erwogen werden, die Dosis wieder auf die einmal tägliche Dosis vor der Dosisreduktion zu erhöhen. Es wurden Dosen unter 300 mg/Tag bei Patienten angewendet; die Wirksamkeit ist jedoch nicht erwiesen.
      • Erhöhte Lebertransaminasen: Bei einer Erhöhung der Lebertransaminasen um > 5 x des oberen Normalwerts (upper limit of normal, ULN) sollte die Anwendung von Bosutinib so lange unterbrochen werden, bis sie auf </= 2,5 x ULN zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit 400 mg einmal täglich fortgeführt werden. Wenn der Rückgang dieser Werte länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Bosutinib-Behandlung in Betracht gezogen werden. Sind gleichzeitig mit der Erhöhung der Transaminasen auf >/= 3 x ULN die Bilirubinwerte auf > 2 x ULN und der alkalische Phosphatase-Wert um < 2 x ULN erhöht, sollte die Behandlung mit Bosutinib abgebrochen werden.
      • Diarrhö: Bei einer Diarrhö 3. bis 4. Grades gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) sollte die Behandlung mit Bosutinib unterbrochen und kann bei einer Besserung auf Grad </= 1 mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich fortgeführt werden.
    • Hämatologische Nebenwirkungen
      • Eine Dosisreduktion wird bei schwerer oder anhaltender Neutropenie und Thrombozytopenie, wie in Tabelle 1 beschrieben, empfohlen:
        • Tabelle 1 - Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie
          • ANZa < 1,0 x 109/l und/oder Thrombozyten < 50 x 109/l
            • Gabe von Bosutinib aussetzen, bis ANZ >/= 1,0 x 109/l und Thrombozyten >/= 50 x 109/l.
            • Bei einer Erholung innerhalb von 2 Wochen Behandlung mit Bosutinib mit der gleichen Dosis fortführen. Bleiben die Blutwerte länger als 2 Wochen niedrig, Dosis nach der Erholung um 100 mg reduzieren und Behandlung fortführen.
            • Tritt die Zytopenie erneut auf, Dosis nach der Erholung um weitere 100 mg reduzieren und Behandlung fortführen.
            • Dosen unter 300 mg/Tag wurden angewendet; die Wirksamkeit ist jedoch nicht erwiesen.
          • a ANZ = absolute Neutrophilenzahl
  • Besondere Bevölkerungsgruppen
    • Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
      • Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig. Da zu älteren Patienten nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.
    • Nierenfunktionsstörung
      • Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 x ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde während der Studien eine zunehmende Exposition (area under the curve, AUC) festgestellt.
    • Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP
      • Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Creatinine Clearance [CLCr] 30 bis 50 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 300 mg täglich mit einer Mahlzeit.
      • Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 200 mg täglich mit einer Mahlzeit.
      • Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn weder schwere noch anhaltende mäßige Nebenwirkungen auftreten und wenn sie kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen erreichen.
    • Ph+ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung
      • Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLCr 30 bis 50 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 400 mg täglich.
      • Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 300 mg täglich.
      • Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann bei den Patienten erwogen werden, bei denen weder schwere noch anhaltende mäßige Nebenwirkungen auftraten und die kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen erreichen.
    • Herzerkrankungen
      • Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz oder instabile Angina) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit einer erheblichen Herzerkrankung ist Vorsicht geboten.
    • Kürzlich aufgetretene oder bestehende klinisch signifikante Erkrankung des Gastrointestinaltrakts
      • Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen oder bestehenden klinisch signifikanten Erkrankung des Gastrointestinaltrakts (z. B. starkes Erbrechen und/oder Diarrhö) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit kürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter Erkrankung des Gastrointestinaltrakts ist Vorsicht geboten.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Bosutinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Leberfunktionsstörung.

Therapiehinweise

Einnahme während des Essens.

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Insgesamt erhielten 1.372 Leukämie-Patienten mindestens eine Dosis Bosutinib als alleinige Behandlung. Die mediane Therapiedauer betrug 26,30 Monate (Spanne: 0,03 bis 170,49 Monate). Diese Patienten hatten entweder eine neu diagnostizierte CP-CML oder waren resistent oder intolerant gegenüber einer Vortherapie und hatten CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder Blastenkrise oder Ph+ akute lymphatische Leukämie (ALL). 268 (Initialdosis 400 mg) und 248 (Initialdosis 500 mg) der Patienten stammen aus den 2 Phase-III-Studien bei vorher unbehandelter CML, 60 (Initialdosis 400 mg) Patienten aus einer Phase-II-Studie bei vorher unbehandelter CML, 570 und 63 (Phase II: Initialdosis 500 mg) Patienten aus den 2 Phase-I/II-Studien bei vorbehandelter Ph+ Leukämie und 163 (Initialdosis 500 mg) stammen aus einer Phase-IV-Studie bei vorbehandelter CML. Die medianen Therapiedauern betrugen 55,1 Monate (Spanne: 0,2 bis 60,05 Monate), 61,6 Monate (Spanne: 0,03 bis 145,86 Monate), 15,3 Monate (Spanne: 0,3 bis 21,8 Monate), 11,1 Monate (Spanne: 0,03 bis 170,49 Monate), 30,2 Monate (Spanne: 0,2 bis 85,6 Monate) bzw. 37,80 Monate (Spanne: 0,16 bis 50,0 Monate). Die Sicherheitsanalysen schlossen Daten aus einer abgeschlossenen Anschlussstudie ein.
    • Mindestens eine Nebenwirkung jeglichen Toxizitätsgrades wurde bei 1.349 (98,3%) Patienten berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei >/= 20% der Patienten berichtet wurden, waren Diarrhö (80,4%), Übelkeit (41,5%), Abdominalschmerz (35,6%), Thrombozytopenie (34,4%), Erbrechen (33,7%), Ausschlag (32,8%), ALT erhöht (28,0%), Anämie (27,2%), Fieber (23,4%), AST erhöht (22,5%), Fatigue (32,0%) und Kopfschmerzen (20,3%). Mindestens eine Grad 3- oder Grad 4-Nebenwirkung wurde bei 943 (68,7%) Patienten berichtet. Die Grad 3- oder Grad 4-Nebenwirkungen, die von >/= 5% der Patienten berichtet wurden, waren Thrombozytopenie (19,7%), ALT erhöht (14,6%), Neutropenie (10,6%), Diarrhö (10,6%), Anämie (10,3%), Lipase erhöht (10,1%), AST erhöht (6,7%) und Ausschlag (5,0%).
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Die folgenden Nebenwirkungen traten bei Patienten in klinischen Studien mit Bosutinib auf (Tabelle 2). Sie repräsentieren eine Auswertung der Daten zu den Nebenwirkungen von 1.372 Patienten mit entweder neu diagnostizierter CP-CML oder CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Therapie waren, oder mit Ph+ ALL, denen mindestens eine Dosis Bosutinib als alleinige Behandlung gegeben wurde. Diese Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.
    • Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
    • Tabelle 2 - Nebenwirkungen für Bosutinib
      • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
        • Sehr häufig
          • Infektion der Atemwege (einschließlich Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der Atemwege, Infektion der oberen Atemwege, viraler Infektion der oberen Atemwege), Nasopharyngitis
        • Häufig
          • Pneumonie (einschließlich atypischer Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie nekrotisierend, Pneumonie durch Streptokokken), Influenza (einschließlich H1N1-Influenza), Bronchitis
      • Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
        • Gelegentlich
          • Tumorlyse-Syndrom**
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
        • Sehr häufig
          • Thrombozytopenie (einschließlich verminderter Thrombozytenzahl), Neutropenie (einschließlich verminderter Neutrophilenzahl), Anämie (einschließlich erniedrigten Hämoglobins, Erythrozytenzahl erniedrigt)
        • Häufig
          • Leukopenie (einschließlich verminderter Leukozytenzahl)
        • Gelegentlich
          • Febrile Neutropenie, Granulozytopenie
      • Erkrankungen des Immunsystems
        • Häufig
          • Arzneimittelüberempfindlichkeit
        • Gelegentlich
          • Anaphylaktischer Schock
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
        • Sehr häufig
          • Verminderter Appetit
        • Häufig
          • Dehydratation, Hyperkaliämie (einschließlich erhöhter Kaliumwerte im Blut), Hypophosphatämie (einschließlich erniedrigter Phosphorwerte im Blut)
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Sehr häufig
          • Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
        • Häufig
          • Geschmacksstörung
      • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
        • Häufig
          • Tinnitus
      • Herzerkrankungen
        • Häufig
          • Perikarderguss
        • Gelegentlich
          • Perikarditis
      • Gefäßerkrankungen
        • Häufig
          • Hypertonie (einschließlich erhöhten Blutdrucks, erhöhten systolischen Blutdrucks, essenzieller Hypertonie, hypertensiver Krise)
      • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
        • Sehr häufig
          • Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten
        • Häufig
          • Pulmonale Hypertonie (einschließlich pulmonaler arterieller Hypertonie, Pulmonalarteriendruck erhöht), respiratorische Insuffizienz
        • Gelegentlich
          • Akutes Lungenödem (einschließlich Lungenödem)
        • Nicht bekannt
          • Interstitielle Lungenerkrankung
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Sehr häufig
          • Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz (einschließlich abdominaler Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerzen, gastrointestinaler Schmerzen)
        • Häufig
          • Gastrointestinale Blutung (einschließlich Analblutung, Magenblutung, Darmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Rektalblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Pankreatitis (einschließlich akuter Pankreatitis), Gastritis
      • Leber- und Gallenerkrankungen
        • Häufig
          • Hepatotoxizität (einschließlich Hepatitis, toxischer Hepatitis, Lebererkrankung), anormale Leberfunktion (einschließlich Leberenzym erhöht, Leberfunktionstest anormal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht)
        • Gelegentlich
          • Leberverletzung (einschließlich arzneimittelinduzierter Leberverletzung, hepatozellulärer Schädigung)
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
        • Sehr häufig
          • Ausschlag (einschließlich makulösen Ausschlags, makulo-papulösen Ausschlags, papulösen Ausschlags, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz
        • Häufig
          • Lichtempfindlichkeitsreaktion (einschließlich polymorpher Lichtdermatosen), Urtikaria, Akne
        • Gelegentlich
          • Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Medikamentenausschlag
        • Nicht bekannt
          • Stevens-Johnson-Syndrom**, toxische epidermale Nekrolyse**
      • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
        • Sehr häufig
          • Arthralgie, Rückenschmerzen
        • Häufig
          • Myalgie
      • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
        • Häufig
          • Akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
        • Sehr häufig
          • Ödem (einschließlich Augenlidödems, Gesichtsödems, generalisierten Ödems, lokalisierten Ödems, peripheren Ödems, Periorbitalödems, Schwellung um die Augenhöhle, periphere Schwellung, Schwellung, Schwellung des Augenlids), Fieber, Fatigue (einschließlich Asthenie, Unwohlsein)
        • Häufig
          • Brustschmerz (einschließlich Brustkorbbeschwerden), Schmerzen
      • Untersuchungen
        • Sehr häufig
          • Lipase erhöht (einschließlich Hyperlipasämie), Alanin-Aminotransferase erhöht (einschließlich Alanin-Aminotransferase anomal), Aspartat-Aminotransferase erhöht, Kreatinin im Blut erhöht
        • Häufig
          • Elektrokardiogramm QT verlängert (einschließlich Long-QT-Syndrom), Amylase erhöht (einschließlich Hyperamylasämie), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht (einschließlich Hyperbilirubinämie, Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im Blut unkonjugiert erhöht)
      • ** UAW nach der Markteinführung.
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Die unten aufgeführten Beschreibungen basieren auf der für die Beurteilung der Sicherheit des Arzneimittels herangezogenen Population von 1.372 Patienten, die mindestens 1 Dosis Bosutinib erhalten hatten und entweder eine neu diagnostizierte CP-CML hatten oder gegenüber der vorherigen Therapie in der CP, AP oder BP der CML oder der Ph+ ALL resistent oder intolerant waren.
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • Von den 372 (27,1%) Patienten mit Anämie als berichteter Nebenwirkung setzten 6 Patienten Bosutinib aufgrund von Anämie ab. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 95 (25,5%) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 135 (36,3%) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 113 (30,4%) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 29 (7,8%) auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 29 Tage (Spanne: 1 bis 3.999 Tage), die mediane Dauer pro Ereignis betrug 22 Tage (Spanne: 1 bis 3.682 Tage).
      • Von den 209 (15,2%) Patienten mit Neutropenie als berichteter Nebenwirkung setzten 19 Patienten Bosutinib aufgrund von Neutropenie ab. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 19 Patienten (9,1%) auf, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 45 (21,5%) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 95 (45,5%) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 50 (23,9%) Patienten auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 56 Tage (Spanne: 1 bis 1.769 Tage), und die mediane Dauer pro Ereignis betrug 15 Tage (Spanne: 1 bis 913 Tage).
      • Von den 472 (34,4%) Patienten mit Thrombozytopenie als berichteter Nebenwirkung setzten 42 Patienten Bosutinib aufgrund von Thrombozytopenie ab. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 114 (24,2%) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 88 (18,6%) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 172 (36,4%) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 98 (20,8%) Patienten auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 28 Tage (Spanne: 1 bis 1.688 Tage), und die mediane Dauer pro Ereignis betrug 15 Tage (Spanne: 1 bis 3.921 Tage).
    • Leber- und Gallenerkrankungen
      • Im Rahmen der Studie betrug die beobachtete mediane Dauer bis zum Auftreten der berichteten Nebenwirkungen unter Patienten mit entweder erhöhten ALT- oder AST-Werten (alle Grade) 29 Tage (Spanne: 1 bis 3.995 Tage für ALT und AST). Die mediane Dauer eines Ereignisses betrug 17 Tage für ALT (Spanne: 1 bis 1.148 Tage) bzw. 15 Tage für AST (Spanne: 1 bis 803 Tage).
      • Bei 2/1.711 (0,1%) der mit Bosutinib behandelten Patienten kam es zu zwei Fällen mit arzneimittelinduzierter Leberverletzung (definiert als gleichzeitige Erhöhung von ALT oder AST auf >/= 3 x ULN und des Gesamtbilirubins auf > 2 x ULN und der alkalischen Phosphatase auf < 2 x ULN) ohne alternative Ursachen.
    • Hepatitis-B-Reaktivierung
      • In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • Von den 1.103 (80,4%) Patienten, die eine Diarrhö erlitten, setzten 14 Patienten Bosutinib aufgrund von Diarrhö ab. Begleitende Arzneimittel zur Behandlung der Diarrhö erhielten 756 (68,5%) Patienten. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 575 (52,1%) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 383 (34,7%) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 144 (13,1%) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 1 Patienten (0,1%) auf. Unter den Patienten mit Diarrhö betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 2 Tage (Spanne: 1 bis 2.702 Tage), die mediane Dauer der Diarrhö (jeglichen Grades) betrug 2 Tage (Spanne: 1 bis 4.247 Tage).
      • Unter den 1.103 Patienten mit Diarrhö wurde bei 218 (19,8%) Patienten die Behandlung unterbrochen und bei 208 (95,4%) dieser Patienten wurde die Behandlung mit Bosutinib danach wieder aufgenommen. Bei 201 (96,6%) dieser Patienten, bei denen die Behandlung wieder aufgenommen wurde, kam es zu keinem erneuten Ereignis bzw. zu keinem nachfolgenden Diarrhö-bedingten Behandlungsabbruch.
    • Herzerkrankungen
      • 7 Patienten (0,5%) erlitten eine QTcF-Verlängerung (länger als 500 ms). Bei 11 Patienten (0,8%) kam es zu einer QTcF-Verlängerung > 60 ms gegenüber der Eingangsuntersuchung. Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung einschließlich einer QTc-Verlängerung bei Studienbeginn, wurden in die klinischen Studien nicht eingeschlossen.

Anwendungshinweise

  • Bosutinib AL® soll einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn die Einnahme einer Dosis um mehr als 12 Stunden vergessen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis, sondern am darauffolgenden Tag die übliche verschriebene Dosis einnehmen.

Stillzeithinweise

  • Es ist nicht bekannt, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Eine an Ratten durchgeführte Studie mit [14C] radioaktiv markiertem Bosutinib wies eine von Bosutinib abgeleitete Radioaktivität in der Muttermilch nach. Ein potenzielles Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Bosutinib unterbrochen werden.

Schwangerschaftshinweise

  • Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
    • Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Bosutinib und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und es zu vermeiden, während der Behandlung mit Bosutinib schwanger zu werden. Darüber hinaus sollte die Patientin darauf hingewiesen werden, dass Erbrechen und Diarrhö die vollständige Resorption oraler Kontrazeptiva verhindern und damit deren Wirksamkeit vermindern können.
  • Schwangerschaft
    • Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Bosutinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Behandlung mit Bosutinib während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen. Wird Bosutinib während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Behandlung mit Bosutinib schwanger, sollte sie über mögliche Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.
  • Fertilität
    • Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann. Männer, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten sich vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen, da durch die Therapie mit Bosutinib die Möglichkeit einer verminderten Fruchtbarkeit besteht.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Leberfunktionsstörungen
      • Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit Erhöhungen von Serumtransaminasen (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST]) assoziiert.
      • Transaminasenerhöhungen traten im Allgemeinen früh während der Behandlung auf (bei > 80% der Patienten, die Transaminasenerhöhungen jeglichen Grades entwickelten, trat das erste Ereignis innerhalb der ersten 3 Monate auf). Bei Patienten, die Bosutinib erhalten, sollten vor Behandlungsbeginn, während der ersten 3 Behandlungsmonate monatlich und soweit klinisch indiziert Leberfunktionstests erfolgen.
      • Bei Patienten mit Transaminasenerhöhungen sollte die Behandlung mit Bosutinib vorübergehend ausgesetzt (mit Erwägung einer Dosisreduktion nach Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangswert) und/oder abgebrochen werden. Erhöhungen der Transaminasen, insbesondere unter einer gleichzeitigen Erhöhung des Bilirubins, können ein früher Hinweis auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung sein; diese Patienten sollten entsprechend behandelt werden.
    • Diarrhö und Erbrechen
      • Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit Diarrhö und Erbrechen assoziiert. Daher sollten Patienten mit kürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter gastrointestinaler Erkrankung dieses Arzneimittel mit Vorsicht und nur nach eingehender Nutzen-Risiko-Beurteilung anwenden, da die entsprechenden Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Patienten mit Diarrhö und Erbrechen sollten entsprechend dem aktuellen Behandlungsstandard, einschließlich Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö oder Brechreiz und/oder Flüssigkeitssubstitution, behandelt werden. Darüber hinaus können Diarrhö und Erbrechen durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden. Das Antiemetikum Domperidon hat das Potenzial, die Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) zu verstärken und Torsade-de-pointes-Arrhythmien zu induzieren; daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Domperidon vermieden werden. Es sollte nur angewendet werden, wenn andere Arzneimittel nicht wirksam sind. In solchen Situationen ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung zwingend erforderlich und die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens einer QTc-Verlängerung überwacht werden.
    • Myelosuppression
      • Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit einer Myelosuppression assoziiert, die mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie einhergeht. Das komplette Blutbild sollte im 1. Behandlungsmonat wöchentlich, danach monatlich oder soweit klinisch indiziert bestimmt werden. Die Myelosuppression sollte/kann durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden.
    • Flüssigkeitsretention
      • Eine Behandlung mit Bosutinib kann mit einer Flüssigkeitsretention, einschließlich Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem und oder peripherem Ödem assoziiert sein. Die Patienten sollten überwacht und mit einer Standardtherapie behandelt werden. Darüber hinaus kann die Flüssigkeitsretention durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden.
    • Serumlipase
      • Es wurde eine Erhöhung der Serumlipase beobachtet. Bei Patienten mit einer vorangegangenen Pankreatitis ist Vorsicht geboten. Geht eine Lipaseerhöhung mit abdominellen Symptomen einher, sollten die Bosutinib-Therapie unterbrochen und entsprechende diagnostische Maßnahmen erwogen werden, um eine Pankreatitis auszuschließen.
    • Infektionen
      • Bosutinib kann die Anfälligkeit von Patienten für bakterielle, virale, Pilz- oder Protozoen-Infektionen erhöhen.
    • Proarrhythmisches Potenzial
      • Im automatisiert ausgelesenen EKG wurde eine QTc-Verlängerung ohne begleitende Arrhythmien beobachtet. Bosutinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder Veranlagung für eine QTc-Verlängerung, oder Patienten, die an einer unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankung, einschließlich eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie leiden, oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekannterweise zu einer Verlängerung des QTc führen (z. B. Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QTc-Verlängerung verursachen können). Eine Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie können diesen Effekt verstärken.
      • Eine Beobachtung hinsichtlich einer Auswirkung auf das QTc ist angezeigt. Ein Ausgangs-Elektrokardiogramm (EKG) wird vor Beginn der Bosutinib-Therapie und falls klinisch indiziert empfohlen. Eine Hypokaliämie oder eine Hypomagnesiämie müssen vor Bosutinib-Einnahme korrigiert und während der Behandlung regelmäßig überprüft werden.
    • Nierenfunktionsstörung
      • Die Behandlung von CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Nierenfunktion führen. In klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 11,1 ml/min/1,73 m2 und nach 5 Jahren 14,1 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9,2 ml/min/1,73 m2, nach 5 Jahren 12,0 ml/min/1,73 m2 und nach 10 Jahren 16,6 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei vorbehandelten Patienten in der CP mit CML im fortgeschrittenen Stadium, die mit 500 mg behandelt wurden, betrug die mediane Abnahme der eGFR nach 1 Jahr 7,6 ml/min/1,73 m2, nach 5 Jahren 12,3 ml/min/1,73 m2 und nach 10 Jahren 15,9 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung.
      • Bei Patienten mit Ph+ CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandelt wurden und 500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9,2 ml/min/1,73 m2 und nach 4 Jahren 14,5 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung.
      • Es ist wichtig, dass die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung beurteilt und während der Therapie mit Bosutinib engmaschig überwacht wird. Besondere Aufmerksamkeit ist dabei auf solche Patienten zu richten, die bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion haben oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung aufweisen; dazu gehört die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit nephrotoxischem Potenzial, wie z. B. Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptor-Blockern und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs).
      • In einer Studie zur Nierenfunktionsstörung war die Bosutinib-Exposition bei Probanden mit mäßig bis schwer beeinträchtigter Nierenfunktion erhöht. Für Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen.
      • Patienten mit einem Serumkreatinin-Wert > 1,5 x ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen. Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung zu Behandlungsbeginn während der Studien eine erhöhte Exposition (AUC) festgestellt.
      • Die klinischen Daten für CML-Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die eine gesteigerte Dosis von 600 mg Bosutinib erhielten, sind sehr begrenzt (n = 3).
    • Asiaten
      • Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Asiaten eine niedrigere Clearance hatten, die zu einer erhöhten Exposition führte. Daher sollten diese Patienten insbesondere im Fall einer Dosiseskalation sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
    • Schwere Hautreaktionen
      • Bosutinib kann schwerwiegende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse) hervorrufen. Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einer schweren Hautreaktion kommt, sollte Bosutinib dauerhaft abgesetzt werden.
    • Tumorlyse-Syndrom
      • Da es unter der Behandlung mit Bosutinib zu einem Tumorlyse-Syndrom (TLS) kommen kann, werden vor der Einleitung der Therapie ein Ausgleich des Flüssigkeitshaushalts bei klinisch erheblicher Dehydratation und die Behandlung erhöhter Harnsäurewerte empfohlen.
    • Hepatitis-B-Reaktivierung
      • Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-TKI erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
      • Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosutinib auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver HBV-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von HBV zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
    • Photosensibilität
      • Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht oder ultravioletter (UV) Strahlung ist wegen des Risikos der mit der Behandlung mit Bosutinib verbundenen Lichtempfindlichkeit zu vermeiden oder zu minimieren. Die Patienten müssen angewiesen werden, Maßnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) zu verwenden.
    • Cytochrom-P-450 (CYP)3A-Inhibitoren
      • Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da es dadurch zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.
      • Nach Möglichkeit wird die Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem CYP3A-Hemmpotenzial zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen.
      • Muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden, sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.
    • CYP3A-Induktoren
      • Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.
    • Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
      • Grapefruitprodukte einschließlich Grapefruitsaft und andere Produkte, die bekanntermaßen eine Hemmung von CYP3A verursachen, sollten vermieden werden.
    • Natrium in der Nahrung
      • Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette mit 100 mg, 400 mg oder 500 mg, d. h., es ist nahezu „natriumfrei".
      • Patienten unter einer natriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu „natriumfrei" ist.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Wirkungen anderer Arzneimittel auf Bosutinib
      • CYP3A-Inhibitoren
        • Die gleichzeitige Gabe von Bosutinib zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren (unter anderem Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Mibefradil, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Boceprevir, Telaprevir, Grapefruitprodukten einschließlich Grapefruitsaft) oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren (unter anderem Fluconazol, Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Atazanavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Aprepitant, Crizotinib, Imatinib) sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.
        • Bei der gleichzeitigen Einnahme schwacher CYP3A-Inhibitoren zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten.
        • Nach Möglichkeit wird die Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem CYP3A-Hemmpotenzial zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen.
        • Muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden, sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.
        • In einer Studie mit 24 gesunden Probanden, die 5 Dosen von 400 mg Ketoconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) pro Tag zusammen mit einer Einzeldosis von 100 mg Bosutinib im nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Ketoconazol die Cmax von Bosutinib um das 5,2-Fache und die AUC von Bosutinib im Plasma um das 8,6-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib.
        • In einer Studie mit 20 gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 125 mg Aprepitant (ein mäßiger CYP3A-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis von 500 mg Bosutinib im nicht nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Aprepitant die Cmax von Bosutinib um das 1,5-Fache und die AUC von Bosutinib im Plasma um das 2,0-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib.
      • CYP3A-Induktoren
        • Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit starken CYP3A-Induktoren (unter anderem Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) oder mäßigen CYP3A-Induktoren (unter anderem Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.
        • Aufgrund der starken Abnahme der Bosutinib-Exposition, die bei einer gleichzeitigen Gabe von Bosutinib mit Rifampicin auftrat, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosiserhöhung von Bosutinib bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren den Expositionsverlust ausreichend kompensiert.
        • Bei der gleichzeitigen Einnahme leichter CYP3A-Induktoren zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten.
        • Nach der gleichzeitigen Gabe einer Einzeldosis Bosutinib mit 6 Dosen von 600 mg Rifampicin pro Tag bei 24 gesunden, nicht nüchternen Probanden sank die Bosutinib-Exposition (Cmax und AUC im Plasma) auf 14% bzw. 6% der Werte, die bei der alleinigen Anwendung von 500 mg Bosutinib gemessen wurden.
      • Protonenpumpenhemmer (PPIs)
        • Bei gleichzeitiger Gabe von PPIs zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten. Kurzwirksame Antazida sollten als Alternative zu PPIs in Betracht gezogen werden, und die Einnahme von Bosutinib und der Antazida sollte nach Möglichkeit zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgen (d. h. Einnahme von Bosutinib morgens und Einnahme der Antazida abends). Bosutinib zeigt in vitro eine pH-abhängige Wasserlöslichkeit. Bei der gleichzeitigen Anwendung einer oralen Einzeldosis Bosutinib (400 mg) zusammen mit mehreren oralen Dosen Lansoprazol (60 mg) in einer Studie mit 24 gesunden, nüchternen Probanden sanken die Werte von Bosutinib-Cmax und -AUC auf 54% bzw. 74%, entsprechend den Werten bei einer alleinigen Gabe von Bosutinib (400 mg).
    • Wirkungen von Bosutinib auf andere Arzneimittel
      • In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilatmesilat (ein Substrat von P-Glykoproteinen [P-gp]) im nicht nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Bosutinib nicht die Cmax oder die AUC von Dabigatran im Plasma im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilatmesilat. Die Ergebnisse der Studie weisen darauf hin, dass Bosutinib keine klinisch relevanten P-gp-inhibitorischen Wirkungen hat.
      • Eine In-vitro-Studie zeigt, dass bei therapeutischer Dosierung Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich sind aufgrund einer durch Bosutinib verursachten Induktion des Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 sind.
      • In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass bei therapeutischen Dosen klinische Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich sind aufgrund einer durch Bosutinib verursachten Hemmung des Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5 sind.
      • In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass das Potenzial von Bosutinib in klinisch relevanten Konzentrationen für die Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, systemisch), organischem Anionen-transportierendem Polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3, organischem Anionentransporter (OAT)1, OAT3, organischem Kationentransporter (OCT)2 zwar gering ist, die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt und OCT1 jedoch nicht auszuschließen ist.
      • Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QT-Verlängerung bewirken können
        • Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Bosutinib bei Patienten, bei denen eine QT-Verlängerung vorliegt oder sich entwickeln könnte, einschließlich der Patienten, die Antiarrhythmika wie z. B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen können (z.B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Domperidon, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin).
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Bosutinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen unter Bosutinib Schwindelgefühl, Fatigue, Beeinträchtigung des Sehvermögens oder andere Nebenwirkungen auftreten, die mit einer möglichen Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der sicheren Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen verbunden sein könnten, sollten diese Tätigkeiten jedoch so lange unterlassen, wie die Nebenwirkungen andauern.
  • Überdosierung
    • Die Erfahrungen zur Überdosierung von Bosutinib in klinischen Studien sind auf Einzelfälle beschränkt. Bei einer Überdosierung mit Bosutinib sollten die Patienten beobachtet werden und es sollte eine entsprechende unterstützende Behandlung durchgeführt werden.