Calciumfolinat-GRY 500

• Entgegenwirken oder Verringerung der Toxizität und der Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder bei Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern ("Calciumfolinat-Rescue")
• in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
  • bei fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom
  • als adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors

Basiseinheit: 1 Durchstechflasche enthält 10 mg/ ml Folinsäure, als Calciumfolinat

• Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie :
  • Dosierungsschema stark abhängig von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung
    • Vorgabe durch Methotrexat-Protokoll
  • Richtlinien bei Erwachsenen, Älteren und Kindern
    • parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen gastrointestinalen Störungen wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist
    • parenterale Anwendung bei Dosierungen > 20 - 50 mg Calciumfolinat
    • Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/ m² Körperoberfläche gegeben wird und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/ m² Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden
    • Dosierung und Dauer abhängig von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, Auftreten der Symptome der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität von Methotrexat
    • i. d. R. erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6 - 12 mg / m² KOF) 12 - 24 Std. nach Beginn der Methotrexat-Infusion
      • gleiche Dosis alle 6 Std. während der folgenden 72 Std.
      • nach mehreren parenteralen Dosen Übergang zur oralen Form
    • Zusätzliche Maßnahmen
      • Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins
      • Überwachung der Nierenfunktion durch tägliche Messungen des Serumkreatinins
    • Messung des verbliebenen Methotrexat-Blutspiegels nach 48 Std.
      • > / = 0,5 µmol/ l:
        • zusätzlich 15 mg/ m² KOF/ 6 Std. über 48 Std. oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 µmol/ l
      • > / = 1 µmol/ l:
        • zusätzlich 100 mg/ m² KOF/ 6 Std. über 48 Std. oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 µmol/ l
      • > / = 2 µmol/ l:
        • zusätzlich 200 mg/ m² KOF/ 6 Std. über 48 Std. oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 µmol/ l
• Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie:
  • Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:
    • verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde
    • folgende Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinomsangewendet und werden als Beispiele genannt
      • keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern
      • Zweiwöchentliches Therapieprotokoll:
        • 200 mg/ m² KOF Calciumfolinat i. v. über 2 Std.
        • dann Bolus von 400 mg/ m² KOF 5-Fluorouracil und 22 Std. Infusion von 600 mg/ m² KOF 5-Fluorouracil an 2 aufeinander folgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2
      • Wöchentliches Therapieprotokoll:
        • 20 mg/ m² KOF Calciumfolinat i. v. als Bolus oder 200 - 500 mg/ m² KOF Calciumfolinat i. v. über 2 Std.
        • mit i.v.-Bolus von 500 mg/ m² KOF 5-Fluorouracil zur Mitte oder zum Ende der Calciumfolinat-Infusion
      • Monatliches Therapieprotokoll:
        • 20 mg/ m² KOF Calciumfolinat i. v. als Bolus oder 200 - 500 mg/ m² KOF Calciumfolinat i. v. über 2 Std.
        • dann i.v.-Bolus von 425 oder 370 mg/ m² KOF 5-Fluorouracil an 5 aufeinander folgenden Tagen
      • Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen:
        • ggf. Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität notwendig
          • s. Produktinformation zu 5-Fluorouracil
        • Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung nicht notwendig
        • Anzahl der Wiederholungszylken im Ermessen des Arztes
  • Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors:
    • nachfolgende Dosierungsschemata können derzeit empfohlen werden:
      • Wöchentliches Therapieprotokoll:
        • 200 mg/ m² KOF Calciumfolinat i. v. über 2 Std.
        • dann i.v.-Bolus von 500 mg/ m² KOF 5-Fluorouracil 1 Std. nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion 1mal/ Woche über 6 Wochen
        • 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen
        • Dauer: max. 1 Jahr (unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen)
      • Therapieprotokoll mit "low-dose"-Folinsäure:
        • 20 mg/ m² KOF Calciumfolinat i. v. als Bolus
        • dann i.v.-Bolus von 425 mg/ m² KOF 5-Fluorouracil an den Tagen 1 - 5 eines Therapiezyklus' für insgesamt 6 Therapiezyklen
        • Wiederholung nach 4 und 8 Wochen, anschließend alle 5 Wochen
        • ggf. Dosisanpassungen in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen
        • Therapieunterbrechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität:
          • Leukozyten < 3.500 oder Thrombozyten < 100.000:
            • Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>/= 3.500) und Thrombozyten (>/= 100.000)
          • Leukozyten < 2.500 oder Thrombozyten < 75.000:
            • Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>/= 3.500) und Thrombozyten (>/= 100.000) jedoch für mindestens 3 Wochen
        • Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität:
          • Leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o. leichte Diarrhoe (2 Stühle/ Tag):
            • Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt
          • Schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis schwere Diarrhoe (3 - 6 Stühle/ Tag):
            • Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt jedoch für mindestens 3 Wochen
          • Gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhoe (>/= 7 Stühle/ Tag) ± exfoliative Dermatitis:
            • Therapie absetzen
• Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:
  • Trimetrexat-Toxizität:
    • Prävention:
      • täglich während der Behandlung und während der 72 Std. nach der letzten Trimetrexat-Dosis
      • i.v.: 20 mg/ m² KOF Calciumfolinat über 5 - 10 Minuten/ 6 Std. bis zum Erreichen der tägl. Gesamtdosis von 80 mg/ m² KOF
      • oder oral: 4 Dosen von je 20 mg/ m² KOF Calciumfolinat in gleichen Zeitabständen
      • Dosierung in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat
    • Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung):
      • nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von 40 mg/ m² KOF Calciumfolinat i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage
  • Trimethoprim-Toxizität:
    • nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von 3 - 10 mg Calciumfolinat/ Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes
  • Pyrimethamin-Toxizität:
    • Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen: zeitgleich 5 - 50 mg Calciumfolinat/ Tag basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbilds

• Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat
• perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B₁₂-Mangel

• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • allergische Reaktionen (einschließlich anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen)
    • Urticaria
• Psychiatrische Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Schlaflosigkeit
    • Unruhe
    • Depression (nach hohen Dosen)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen
• Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
      • beobachtet bei Patienten, die Folinsäure in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhielten, die bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen verbunden sind
        • einige Fälle davon tödlich
      • kann nicht ausgeschlossen werden, dass Folinsäure zum Auftreten von SJS / TEN beigetragen hat
• Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fieber (nach der Anwendung als Injektionslösung)

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

• Sicherheitsprofil abhängig von von dem für 5-FU angewendeten Therapieschema, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-FU bedingten Toxizitäten
• zusätzliche Nebenwirkungen bei Kombination mit 5-FU
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Knochenmarkinsuffizienz, einschließlich Todesfälle
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hyperammonämie
  • Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Mukositis, einschließlich Stomatitis und Cheilitis
        • Todesfälle aufgrund Mukositis aufgetreten
• monatliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Erbrechen
      • Übelkeit
      • Diarrhoe
        • bei Patienten mit Diarrhö kann eine rasche, zum Tod führende klinische Verschlechterung auftreten
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • (schwere) muköse Toxizität
  • keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität)
• wöchentliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Diarrhö höheren Schweregrades und Dehydrierung
        • die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können

• Anwendung der Injektionslösung nur i.v. oder i.m.
• intravenöse Infusion
  • max. 160 mg/ Minute (aufgrund des hohen Calciumgehaltes)
  • Verdünnung vor Gebrauch mit 0,9% Natriumchlorid-Lösung oder 5% Glucose-Lösung

• Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird
• nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Stillenden durchgeführt
• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat
  • sollte trotz Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
  • Fachinformation von Methotrexat beachten
• Kombinationsbehandlung mit 5-FU
  • 5-FU während der Stillzeit kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-FU
  • Fachinformation von 5-FU beachten

• keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren durchgeführt
• keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt
• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat
  • während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden
  • sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
  • Fachinformation von Methotrexat beachten
• Kombinationsbehandlung mit 5-FU
  • 5-FU während der Schwangerschaft kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-FU
  • Fachinformation von 5-FU beachten
• Fertilität
  • Folinsäure ist ein Zwischenprodukt im Folsäure-Metabolismus und kommt natürlich im Körper vor
  • deswegen wurden nicht-klinische Studien zur Reproduktionstoxizität nicht durchgeführt

• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil
  • Anwendung nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat
• Maskierung eines Vitamin B12-Mangels
  • Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin B12-Mangel verursacht sind, maskieren
• Makrozytose bedingt durch zytotoxische Arzneimittel sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden
  • viele zytotoxische Arzneimittel (direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese, z.B. Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin) führen zu einer Makrozytose
• Epileptiker, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden:
  • evtl. Erhöhung der Anfallsfrequenz, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel
  • während der Anwendung sowie nach Absetzen: klinische Überwachung, möglicherweise Überwachung der Plasmaspiegel, und falls notwendig Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen
• Calciumfolinat / 5-Fluorouracil (5-FU)
  • Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-FU, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken
    • dosislimitierende Anzeichen: Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe
  • bei Auftreten von Toxizität: stärkere Dosisreduktion der 5-FU-Dosierung erforderlich als bei alleiniger Gabe von 5-FU
  • Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad
    • Kombinationsbehandlung mit 5-FU weder einleiten noch aufrechterhalten bis der Patient keine Symptome mehr zeigt
  • Patienten mit Diarrhoe
    • Diarrhöe kann Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität sein
    • sorgfältige Überwachung bis Patient symptomfrei ist
      • da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann
    • bei Auftreten von Diarrhöe und / oder Stomatitis:
      • Dosisreduktion von 5-FU empfohlen, bis zum vollständigen Abklingen der Symptome
    • besonders ältere Patienten und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind
      • erhöhtes Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten
      • Behandlung dieser Patienten mit besonderer Vorsicht
    • ältere Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben
      • Therapiebeginn mit einer reduzierten Dosierung von 5-FU empfohlen
  • Kontrolle des Calciumspiegels
    • bei zu niedrigem Calcium-Spiegel ggf. zusätzliche Gabe von Calcium
• Calciumfolinat / Methotrexat
  • für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität Fachinformation von Methotrexat beachten
  • Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere
  • bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination:
    • hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (Fachinformation für Methotrexat beachten)
    • das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden
      • kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen
  • zu hohe Calciumfolinat-Dosen vermeiden (mögliche Herabsetzung der Antitumor-Aktivität von Methotrexat), besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert
  • Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe (gleicher Transportmechanismus)
  • versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat als medizinischen Notfall behandeln
    • je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue, desto geringer die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität
  • Möglichkeit, dass Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren)
    • immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden