Clopidogrel - 1 A Pharma 75 mg Filmtabletten

1 A Pharma GmbH
Rezeptpflichtig
Wirkstoff: Clopidogrel →
Beipackzettel (PDF) Fachinformation (PDF)

Packungsgrößen & Preise

Packungsgröße Menge Apothekenpreis
N1 28 ST 15,77 €
N2 50 ST 23,01 €
N3 100 ST 32,43 €

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Fachinformationen

Indikation

  • Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse
    • Clopidogrel ist indiziert bei:
      • erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage zurückliegend), mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit.
    • erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
      • akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS).
      • akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen (einschließlich Patienten, denen ein Stent implantiert wird) oder bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische/fibrinolytische Therapie in Frage kommt.
  • Bei Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke (TIA) mit mäßigem bis hohem Risiko oder bei Patienten mit leichtem ischämischem Schlaganfall (IS)
    • Clopidogrel in Kombination mit ASS ist indiziert bei:
      • erwachsenen Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko (ABCD21-Skala >/= 4) oder mit leichtem IS (NIHSS2 </= 3) innerhalb von 24 Stunden nach entweder der TIA oder dem IS.
  • Prävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern
    • Bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen wenigstens ein Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse vorliegt, die keine Vitamin-K-Antagonisten (VKA)-Therapie erhalten können und die ein geringes Blutungsrisiko aufweisen, ist Clopidogrel in Kombination mit ASS angezeigt zur Prophylaxe atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall.
  • Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 der Fachinformation enthalten.

Dosierung

  • Erwachsene und ältere Patienten
    • Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel gegeben.
    • Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
      • Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg oder 600 mg (Loading dose) begonnen werden. Eine Aufsättigungsdosis von 600 mg kann bei Patienten < 75 Jahre in Betracht gezogen werden, wenn eine perkutane Koronarintervention vorgesehen ist. Die Clopidogrel-Therapie sollte langfristig mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden [in Kombination mit täglich 75 - 325 mg Acetylsalicylsäure (ASS)]. Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung von bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen.
      • Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung:
        • Bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische/fibrinolytische Therapie infrage kommt, sollte die Clopidogrel-Therapie mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann einmal täglich in einer Dosis von 75 mg in Kombination mit ASS mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden. Die Therapie bei Patienten über 75 Jahren sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen. Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht.
        • Wenn eine perkutane Koronarintervention (percutaneous coronary intervention - PCI) vorgesehen ist:
          • Bei Patienten, die sich einer primären PCI unterziehen, und bei Patienten, die sich mehr als 24 Stunden nach einer fibrinolytischen Therapie einer PCI unterziehen, sollte die Clopidogrel-Therapie mit einer Aufsättigungsdosis von 600 mg begonnen werden. Bei Patienten >/= 75 Jahre ist bei Anwendung einer 600-mg-Aufsättigungsdosis Vorsicht geboten.
          • Patienten, die sich innerhalb von 24 Stunden nach einer fibrinolytischen Therapie einer PCI unterziehen, sollte eine Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopidogrel gegeben werden.
        • Die Clopidogrel-Therapie sollte mit 75 mg Clopidogrel einmal täglich in Kombination mit täglich 75 - 100 mg ASS fortgeführt werden. Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für bis zu 12 Monate fortgesetzt werden.
    • Bei erwachsenen Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko oder mit leichtem IS:
      • Erwachsene Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko (ABCD2-Skala >/= 4) oder mit leichtem IS (NIHSS </= 3) sollten eine Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopidogrel erhalten, gefolgt von 75 mg Clopidogrel einmal täglich in Kombination mit ASS (75 mg - 100 mg ASS einmal täglich). Die Behandlung mit Clopidogrel und ASS sollte innerhalb von 24 Stunden nach dem Ereignis begonnen und für 21 Tage fortgesetzt werden, gefolgt von einer Therapie mit einem einzigen Thrombozytenaggregationshemmer.
    • Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte Clopidogrel einmal täglich in einer Dosis von 75 mg gegeben werden. ASS (75 - 100 mg täglich) sollte in Kombination mit Clopidogrel begonnen und weitergeführt werden.
  • Wenn eine Dosis vergessen wurde:
    • Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.
    • Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.
  • Besondere Patientengruppen
    • Ältere Patienten
      • Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt):
        • Eine Aufsättigungsdosis von 600 mg kann bei Patienten < 75 Jahre in Betracht gezogen werden, wenn eine perkutane Koronarintervention vorgesehen ist.
      • Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung:
        • Medizinisch behandelte Patienten, für die eine thrombolytische/fibrinolytische Therapie infrage kommt: Bei Patienten über 75 Jahre sollte die Clopidogrel-Therapie ohne Aufsättigungsdosis initiiert werden.
      • Patienten, die sich einer primären PCI unterziehen, und Patienten, die sich mehr als 24 Stunden nach einer fibrinolytischen Therapie einer PCI unterziehen:
        • Bei Patienten >/= 75 Jahre ist bei Anwendung einer 600-mg-Aufsättigungsdosis Vorsicht geboten.
    • Kinder und Jugendliche
      • Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewendet werden, da Bedenken zur Wirksamkeit vorliegen.
    • Eingeschränkte Nierenfunktion
      • Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt.
    • Eingeschränkte Leberfunktion
      • Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
  • schwere Leberfunktionsstörungen
  • akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als 44.000 Patienten untersucht. Mehr als 12.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.
    • Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
    • In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in der Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.
    • In der CURE-Studie gab es keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel plus ASS innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6% für Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3% für Placebo plus ASS.
    • In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus ASS erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Dieses Ergebnis war in allen Subgruppen definiert nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen oder Heparintherapie konsistent.
    • In der COMMIT-Studie war die Rate nicht-zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler Blutungen niedrig und ähnlich in beiden Gruppen.
    • In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der Clopidogrel + ASS-Gruppe höher als in der Placebo + ASS-Gruppe (6,7% vs. 4,3%). Schwere Blutungen waren in beiden Gruppen hauptsächlich extrakraniellen Ursprungs (Clopidogrel + ASS-Gruppe: 5,3%; Placebo + ASS-Gruppe: 3,5%), vor allem aus dem Gastrointestinaltrakt (3,5% vs. 1,8%). Es traten deutlich mehr intrakranielle Blutungen in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe im Vergleich zu der Placebo + ASS-Gruppe auf (1,4% bzw. 0,8%). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in der Rate tödlicher Blutungen (Clopidogrel + ASS-Gruppe: 1,1%; Placebo + ASS-Gruppe: 0,7%) und hämorrhagischer Schlaganfälle (0,8% bzw. 0,6%).
    • In der TARDIS-Studie traten bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ischämischem Schlaganfall, die eine intensive Thrombozytenaggregationshemmung mit drei Wirkstoffen (ASS + Clopidogrel + Dipyridamol) erhielten, häufiger Blutungen und schwerere Blutungen auf als bei Patienten, die entweder nur Clopidogrel oder eine Kombination aus ASS und Dipyridamol erhielten (bereinigtes gemeinsames Odds Ratio [OR] 2,54, 95% KI 2,05 - 3,16, p < 0,0001).
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden Einteilung: häufig (>/= 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100), selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • Gelegentlich
        • Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie
      • Selten
        • Neutropenie, inklusive schwere Neutropenie
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, schwere Thrombozytopenie, erworbene Hämophilie A, Granulozytopenie, Anämie
    • Erkrankungen des Immunsystems
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Serumkrankheit, anaphylaktische Reaktionen, kreuzreaktive Arzneimittel-Überempfindlichkeit unter Thienopyridinen (wie z. B. Ticlopidin, Prasugrel)*; Insulinautoimmunsyndrom, das zu schwerer Hypoglykämie führen kann, insbesondere bei Patienten mit HLA-DRA4-Subtyp (häufigeres Vorkommen in der japanischen Bevölkerung)*
    • Psychiatrische Erkrankungen
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Halluzinationen, Verwirrtheit
    • Erkrankungen des Nervensystems
      • Gelegentlich
        • Intrakranielle Blutungen (einige Fälle mit tödlichem Ausgang), Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel/Benommenheit
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Geschmacksstörungen, Geschmacksverlust
    • Augenerkrankungen
      • Gelegentlich
        • Augenblutungen (konjunktival, okular, retinal)
    • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
      • Selten
        • Vertigo
    • Herzerkrankungen
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Kounis-Syndrom (allergische vasospastische Angina/allergischer Myokardinfarkt) im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion durch Clopidogrel*
    • Gefäßerkrankungen
      • Häufig
        • Hämatome
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Schwere Blutungen, Blutungen operativer Wunden, Vaskulitis, Hypotonie
    • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      • Häufig
        • Epistaxis
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Atemwegsblutungen (Hämoptyse, Lungenblutungen), Bronchospasmen, interstitielle Pneumonie, eosinophile Pneumonie
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • Häufig
        • Gastrointestinale Blutungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie
      • Gelegentlich
        • Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni, Gastritis, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Flatulenz
      • Selten
        • Retroperitoneale Blutungen
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen mit tödlichem Ausgang, Pankreatitis, Kolitis (einschließlich ulceröser und lymphozytärer Kolitis), Stomatitis
    • Leber- und Gallenerkrankungen
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Akutes Leberversagen, Hepatitis, Leberwerte außerhalb der Norm
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • Häufig
        • Bluterguss
      • Gelegentlich
        • Ausschlag, Juckreiz, Blutungen der Haut (Purpura)
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Bullöse Dermatitis (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, akut generalisiertes pustulöses Exanthem [AGEP]), Angioödem, Arzneimittel-induziertes Hypersensitivitätssyndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), erythematöses oder exfoliatives Exanthem, Urtikaria, Ekzem, Lichen planus
    • Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Blutungen im Muskel- bzw. Skelettbereich (Hämarthrose), Arthritis, Arthralgie, Myalgie
    • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
      • Selten
        • Gynäkomastie
    • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
      • Gelegentlich
        • Hämaturie
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Glomerulonephritis, Anstieg des Serumkreatinins
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • Häufig
        • Blutung an Punktionsstellen
      • Sehr selten, nicht bekannt
        • Fieber
    • Untersuchungen
      • Gelegentlich
        • Blutungszeit verlängert, Neutrophilenzahl vermindert, Thrombozytenzahl vermindert
    • *Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt".

Anwendungshinweise

  • Zum Einnehmen.
  • Das Arzneimittel kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Stillzeithinweise

  • Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch gezeigt. Als Vorsichtsmaßnahme sollte während der Clopidogrel-Therapie abgestillt werden.

Schwangerschaftshinweise

  • Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.
  • Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.
  • Fertilität
    • In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Blutungen und hämatologische Störungen
      • Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologische Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht. Wie auch andere thrombozytenfunktionshemmende Arzneimittel, sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR), einschließlich COX-2-Inhibitoren oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder starke CYP2C19-Induktoren oder andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte Arzneimittel wie Pentoxifyllin erhalten. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos wird eine dreifache Thrombozytenaggregationshemmung (Clopidogrel + ASS + Dipyridamol) zur Sekundärprävention von Schlaganfällen bei Patienten mit akutem nicht kardioembolischem ischämischen Schlaganfall oder TIA nicht empfohlen. Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungsanzeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können.
      • Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein thrombozytenfunktionshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewendet werden.
      • Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer) melden sollten.
      • Die Anwendung einer 600-mg-Clopidogrel-Aufsättigungsdosis wird bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung und einem Alter >/= 75 Jahre aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
    • Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
      • Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.
      • Aufgrund begrenzter klinischer Daten zu Patienten >/= 75 Jahre mit akutem Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung und PCI und aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos sollte eine Aufsättigungsdosis von 600 mg Clopidogrel nur nach einer individuellen Beurteilung des Blutungsrisikos des Patienten durch den Arzt in Betracht gezogen werden.
    • Erworbene Hämophilie
      • Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle einer bestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne Blutungen, sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit der bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten versorgt und behandelt werden, und Clopidogrel muss abgesetzt werden.
    • Vor Kurzem aufgetretener ischämischer Schlaganfall
      • Einleitung der Therapie
        • Bei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko sollte eine duale Thrombozytenaggregationshemmung (Clopidogrel und ASS) nicht später als 24 Stunden nach dem Eintritt des Ereignisses begonnen werden.
        • Es liegen keine Daten zum Nutzen-Risiko-Verhältnis einer kurzzeitigen dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko vor, die eine (nicht traumatische) intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte aufweisen.
        • Bei Patienten mit nicht leichtem IS sollte eine Clopidogrel-Monotherapie erst nach den ersten 7 Tagen nach dem Ereignis begonnen werden.
      • Patienten mit nicht leichtem IS (NIHSS > 4)
        • Hinsichtlich der unzureichenden Datenlage wird die Durchführung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung nicht empfohlen.
      • Patienten mit vor kurzem aufgetretenem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko, bei denen eine Intervention angezeigt oder geplant ist
        • Es liegen keine Daten vor zur Unterstützung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten, bei denen eine Endarteriektomie der Arteria carotis oder eine intravaskuläre Thrombektomie angezeigt ist, oder bei Patienten, bei denen eine Thrombolyse oder eine Antikoagulationstherapie geplant ist. Eine duale Thrombozytenaggregationshemmung wird in diesen Situationen nicht empfohlen.
    • Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
      • Pharmakogenetik: Bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge hat. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp des Patienten bestimmt werden kann.
      • Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen" bzgl. einer Liste von CYP2C19-Inhibitoren).
      • Die Verwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP2C19 induzieren, würde voraussichtlich zu erhöhten Wirkstoffspiegeln des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führen und das Blutungsrisiko potenzieren. Von der gleichzeitigen Verwendung starker CYP2C19-Induktoren sollte vorsichtshalber abgeraten werden.
    • CYP2C8-Substrate
      • Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Clopidogrel und Substraten von CYP2C8 behandelt werden.
    • Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen
      • Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie z. B. Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet worden sind. Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen, wie z. B. Hautauschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen, wie z. B. Thrombozytopenie und Neutropenie, verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen Thienopyridine auf Anzeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.
    • Eingeschränkte Nierenfunktion
      • Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
    • Eingeschränkte Leberfunktion
      • Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
    • Sonstige Bestandteile
      • Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizinusöl, welches Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Arzneimittel mit assoziiertem Blutungsrisiko
      • Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund des möglichen additiven Effekts. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit assoziiertem Blutungsrisiko sollte mit Vorsicht erfolgen.
      • Orale Antikoagulanzien
        • Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können. Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin noch die „International Normalized Ratio" (INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungsrisiko aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.
      • Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren
        • Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden.
      • Acetylsalicylsäure (ASS)
        • ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von 2-mal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden. Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
      • Heparin
        • In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden.
      • Thrombolytika
        • Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS.
      • Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
        • In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von Interaktionsstudien mit anderen NSAR ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSAR ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.
      • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
        • Da SSRI die Aktivierung der Thrombozyten beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.
    • Andere gleichzeitige Therapien
      • Induktoren von CYP2C19
        • Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten metabolisiert wird, wird erwartet, dass die Verwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms induzieren, zu erhöhten Wirkstoffspiegeln des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt.
        • Rifampicin induziert stark CYP2C19, was sowohl zu einem erhöhten Gehalt an aktivem Clopidogrel-Metaboliten als auch zu einer Hemmung der Blutplättchen führt, was insbesondere das Blutungsrisiko potenzieren könnte. Von der gleichzeitigen Verwendung starker CYP2C19-Induktoren sollte vorsichtshalber abgeraten werden.
      • Inhibitoren von CYP2C19
        • Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten überführt wird, ist zu erwarten, dass die Einnahme von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem verringerten Blutspiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Einnahme starker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden.
        • Zu den Arzneimitteln, die starke oder mäßig starke CYP2C19 Inhibitoren darstellen, gehören z. B. Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Carbamazepin und Efavirenz.
      • Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI)
        • Die Anwendung von einmal täglich 80 mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder im Abstand von 12 Stunden verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45% (Aufsättigungsdosis) und 40% (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer Reduktion der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39% (Aufsättigungsdosis) und 21% (Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.
        • In Beobachtungsstudien und klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen Auswirkungen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Wechselwirkung, wie schwere kardiovaskuläre Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden. Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.
        • Die Plasma-Konzentrationen des aktiven Metaboliten waren um 20% (Aufsättigungsdosis) und 14% (Erhaltungsdosis) während der gleichzeitigen Anwendung von einmal täglich 80 mg Pantoprazol reduziert. Dies war verbunden mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 15% bzw. 11%. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.
        • Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker oder Antazida, diethrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.
      • Geboosterte antiretrovirale Therapieantiretrovirale Therapie (ART)
        • HIV-Patienten, die mit einer geboosterten antiretroviralen Therapie (ART) behandelt werden, zeigen ein hohes Risiko für vaskuläre Ereignisse. Eine signifikant reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung wurde bei HIV-Patienten beobachtet, die mit durch Ritonavir oder Cobicistat geboosterten ART behandelt wurden. Obwohl die klinische Relevanz dieser Befunde unbekannt ist, gab es spontane Berichte von HIV-infizierten Patienten, die mit durch Ritonavir geboosterten ART behandelt wurden und unter Clopidogrelbehandlung nach der Beseitigung eines Verschlusses erneut einen Verschluss oder thrombotische Ereignisse erlitten. Die durchschnittliche Thrombozytenaggregationshemmung kann bei gleichzeitiger Anwendung von Clopidogrel und Ritonavir herabgesetzt werden. Daher sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel mit geboosterten ART abgeraten werden.
    • Andere Arzneimittel
      • Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.
      • Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.
      • Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2C9 verstoffwechselt werden, zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.
      • CYP2C8-Substrate
        • Clopidogrel erhöht nachweislich die Repaglinidexposition bei Probanden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die gesteigerte Repaglinidexposition auf einer Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel beruht. Aufgrund des Risikos erhöhter Plasmakonzentrationen sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid, Paclitaxel), mit Vorsicht erfolgen.
      • Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen Arzneimittelwechselwirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit atherothrombotischen Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.
      • Wie auch bei anderen oralen P2Y12-Inhibitoren besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Opioidagonisten die Möglichkeit einer verzögerten und verminderten Clopidogrel-Resorption, vermutlich aufgrund einer verlangsamten Magenentleerung. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Ziehen Sie die Anwendung eines parenteralen Thrombozytenaggregationshemmers bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom in Betracht, bei denen die gleichzeitige Anwendung von Morphin oder anderen Opioidagonisten erforderlich ist.
      • Rosuvastatin
        • Clopidogrel erhöht nachweislich die Rosuvastatin-Exposition bei Patienten nach Anwendung einer 300-mg-Clopidogrel-Dosis um das 2-Fache (bez. Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC]) bzw. um das 1,3-Fache (bez. Maximalkonzentration [Cmax]) und nach wiederholter Anwendung einer 75-mg-Clopidogrel-Dosis um das 1,4-Fache (bez. AUC) ohne Einfluss auf die Maximalkonzentration.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Clopidogrel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
  • Überdosierung
    • Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden. Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.