Clopidogrel Macleods 75 mg Filmtabletten

• Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse
  • bei erwachsenen Patienten mit
    • Herzinfarkt (wenige Tage bis < 35 Tage zurückliegend)
    • ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis < 6 Monate zurückliegend)
    • nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit
  • bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom
    • in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS)
      • akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschl. Patienten, denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde
        • in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS)
      • akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen (einschl. Patienten, denen ein Stent implantiert wird), oder bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische / fibrinolytische Therapie infrage kommt
• Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke (TIA) mit mäßigem bis hohem Risiko oder mit leichtem ischämischem Schlaganfall (IS)
  • in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS)
    • bei erwachsenen Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko (ABCD2 [Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis]-Skala >/= 4) oder mit leichtem IS (NIHSS [National Institutes of Health Stroke Scale] </= 3) innerhalb von 24 Std. nach entweder der TIA oder dem IS
• Prävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern
  • in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS)
    • bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern zur Prophylaxe atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse, einschl. Schlaganfall
      • bei denen wenigstens 1 Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse vorliegt
      • die keine Vitamin-K-Antagonisten (VKA)-Therapie erhalten können
      • und die ein geringes Blutungsrisiko aufweisen

• Hinweis (alle Indikationen)
  • für die Aufsättigungsdosis (Loading dose) stehen Clopidogrel-Tabletten mit entsprechender Dosisstärke zur Verfügung
• Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse
  • akutes Koronarsyndrom
    • akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt)
      • Loading dose (initial einmalige Aufsättigungsdosis): 300 mg oder 600 mg Clopidogrel
        • Patienten < 75 Jahre
          • 600 mg Clopidogrel in Betracht ziehen, wenn perkutane Koronarintervention vorgesehen ist
      • Erhaltungsdosis: 75 mg Clopidogrel 1mal / Tag
        • in Kombination mit 75 - 325 mg Acetylsalicylsäure (ASS) / Tag
          • Dosierung bis max. 100 mg ASS / Tag empfohlen (höhere ASS-Dosierungen sind mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert)
      • Behandlungsdauer
        • formal nicht festgeschrieben
        • Studiendaten für Anwendung bis 12 Monate
        • max. Nutzen nach 3 Monaten
    • akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung
      • Loading dose (initial einmalige Aufsättigungsdosis): 300 mg Clopidogrel
        • Patienten > 75 Jahre
          • Behandlungsbeginn ohne Aufsättigungsdosis
      • Erhaltungsdosis: 75 mg Clopidogrel 1mal / Tag
        • in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika
      • Behandlungsbeginn Kombinationstherapie
        • so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome
      • Behandlungsdauer
        • mind. 4 Wochen
        • Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS > 4 Wochen nicht untersucht
    • perkutane Koronarintervention (percutaneous coronary intervention - PCI)
      • Loading dose
        • primäre PCI sowie PCI > 24 Std. nach einer fibrinolytischen Therapie
          • initial: einmalige Aufsättigungsdosis von 600 mg Clopidogrel
            • Patienten > 75 Jahre
              • Anwendung von 600 mg Clopidogrel mit Vorsicht
        • PCI < 24 Std. nach einer fibrinolytischen Therapie
          • initial: einmalige Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopidogrel
      • Erhaltungsdosis: 75 mg Clopidogrel 1mal / Tag
        • in Kombination mit 75 mg -100 mg ASS 1mal / Tag
      • Behandlungsbeginn Kombinationstherapie
        • so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome
      • Behandlungsdauer
        • 12 Monate
• TIA mit mäßigem bis hohem Risiko (ABCD2-Skala >/= 4) oder mit leichtem IS (NIHSS </= 3)
  • Loading dose (initial einmalige Aufsättigungsdosis): 300 mg Clopidogrel
  • Erhaltungsdosis: 75 mg Clopidogrel 1mal / Tag
    • in Kombination mit 75 mg -100 mg ASS 1mal / Tag
  • Behandlungsbeginn Kombinationstherapie
    • innerhalb 24 Std. nach dem Ereignis
  • Behandlungsdauer
    • 21 Tage
    • anschließend Therapie mit einem einzigen Thrombozytenaggregationshemmer
• Vorhofflimmern
  • 75 mg Clopidogrel 1mal / Tag
    • in Kombination mit 75 mg -100 mg ASS 1mal / Tag
• alle Indikationen
  • vergessene Einnahme
    • </= 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit
      • Dosis sofort einnehmen
      • nächste Dosis wieder zur regulär geplanten Zeit einnehmen
    • > 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit
      • Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen
      • Dosis nicht verdoppeln

Dosisanpassung

• ältere Patienten > 75 Jahre
  • akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung
    • medizinisch behandelte Patienten, für die eine thrombolytische / fibrinolytische Therapie infrage kommt
      • Behandlungsbeginn ohne Aufsättigungsdosis
  • primäre PCI / PCI > 24 Std. nach einer fibrinolytischen Therapie
    • Anwendung von 600 mg Clopidogrel Aufsättigungsdosis mit Vorsicht
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • begrenzte therapeutische Erfahrung
• eingeschränkte Leberfunktion
  • mäßige Leberfunktionsstörung, ggf. mit hämorrhagischer Diathese
    • begrenzte therapeutische Erfahrung
  • schwere Leberfunktionsstörungen
    • kontraindiziert
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • Anwendung darf nicht erfolgen wg. Bedenken zur Wirksamkeit

• Überempfindlichkeit gegenüber Clopidogrel
• schwere Leberfunktionsstörungen
• akute pathologische Blutungen, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen
• Anwendung bei Kindern (da Bedenken zur Wirksamkeit vorliegen)

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombozytopenie
    • Leukopenie
    • Eosinophilie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Neutropenie, inklusive schwerer Neutropenie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
    • aplastische Anämie
    • Panzytopenie
    • Agranulozytose
    • schwere Thrombozytopenie
    • erworbene Hämophilie A
    • Granulozytopenie
    • Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Serumkrankheit
    • anaphylaktische Reaktionen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • kreuzreaktive Arzneimittel-Überempfindlichkeit unter Thienopyridinen (z.B. Ticlopidin, Prasugrel)
    • Insulinautoimmunsyndrom, das zu schwerer Hypoglykämie führen kann, insbesondere bei Patienten mit HLA-DRA4-Subtyp (häufigeres Vorkommen in der japanischen Bevölkerung)
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Halluzinationen
    • Verwirrtheit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • intrakranielle Blutungen (einige Fälle mit tödlichem Ausgang)
    • Kopfschmerzen
    • Parästhesien
    • Schwindel/Benommenheit
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Geschmacksstörungen
    • Ageusie
• Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Augenblutungen (konjunktival, okular, retinal)
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Vertigo
• Herzerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Kounis-Syndrom (allergische vasospastische Angina/allergischer Myokardinfarkt) im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion durch Clopidogrel
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hämatome
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • schwere Blutungen
      • in der TARDIS-Studie traten bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ischämischem Schlaganfall, die eine intensive Thrombozytenaggregationshemmung mit drei Wirkstoffen (ASS + Clopidogrel + Dipyridamol) erhielten, häufiger Blutungen und schwerere Blutungen auf als bei Patienten, die entweder nur Clopidogrel oder eine Kombination aus ASS und Dipyridamol erhielten
    • Blutungen operativer Wunden
    • Vaskulitis
    • Hypotonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Epistaxis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Atemwegsblutungen (Hämoptyse, Lungenblutungen)
    • Bronchospasmen
    • interstitielle Pneumonie
    • eosinophile Pneumonie
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • gastrointestinale Blutungen
    • Durchfall
    • Bauchschmerzen
    • Dyspepsie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ulcus ventriculi
    • Ulcus duodeni
    • Gastritis
    • Erbrechen
    • Übelkeit
    • Verstopfung
    • Flatulenz
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • retroperitoneale Blutungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen mit tödlichem Ausgang
    • Pankreatitis
    • Colitis (einschließlich ulzeröser und lymphozytärer Colitis)
    • Stomatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • akutes Leberversagen
    • Hepatitis
    • Leberwerte außerhalb der Norm
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bluterguss
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ausschlag
    • Juckreiz
    • Blutungen der Haut (Purpura)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • bullöse Dermatitis
      • toxische epidermale Nekrolyse
      • Stevens-Johnson-Syndrom
      • Erythema multiforme
      • akut generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP)
    • Angioödem
    • Arzneimittel-induziertes Hypersensitivitätssyndrom
    • Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
    • erythematöses oder exfoliatives Exanthem
    • Urtikaria
    • Ekzem
    • Lichen planus
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Blutungen im Muskel - bzw. Skelettbereich (Hämarthrose)
    • Arthritis
    • Arthralgie
    • Myalgie
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hämaturie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Glomerulonephritis
    • Anstieg des Serumkreatinins
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Gynäkomastie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Blutung an Punktionsstellen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Fieber
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Blutungszeit verlängert
    • Neutrophilenzahl vermindert
    • Thrombozytenzahl vermindert

• Filmtablette zum Einnehmen
• Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten

• als Vorsichtsmaßnahme sollte während der Therapie abgestillt werden
• nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht
• tierexperimentelle Untersuchunge
  • belegen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch

• als Vorsichtsmaßnahme sollte Clopidogrel nicht angewendet werden, da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft vorliegen
• tierexperimentelle Studien
  • lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale / fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen
• Fertilität
  • in Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt

• Blutungen und hämatologische Störungen
  • wegen des Risikos für Blutungen und hämatologische Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht
  • Anwendung mit Vorsicht
    • bei Patienten, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben
    • bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nicht steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR), einschließlich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), starke CYP2C19-Induktoren oder andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte Arzneimittel wie Pentoxifyllin erhalten
    • bei Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär), da Clopidogrel die Blutungszeit verlängert
  • aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos wird eine dreifache Thrombozytenaggregationshemmung (Clopidogrel + ASS + Dipyridamol) zur Sekundärprävention von Schlaganfällen bei Patienten mit akutem nicht kardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder TIA nicht empfohlen
  • die Patienten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwachen, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation
  • gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien
    • nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können
  • wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist
    • sollte Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden
  • Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel genommen werden soll
  • Patienten informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) melden sollten
  • Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung und einem Alter >= 75 Jahre
    • Anwendung einer 600-mg-Clopidogrel-Aufsättigungsdosis bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung und einem Alter >= 75 Jahre aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos in dieser Patientengruppe nicht empfohlen
• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
  • nach der Einnahme von Clopidogrel sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet; manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer
    • TTP gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber
  • TTP potenziell lebensbedrohlich
    • sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese erforderlich
• Erworbene Hämophilie
  • Berichte von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet
    • im Falle einer bestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden
  • Patienten mit der bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie
    • müssen von einem Spezialisten versorgt und behandelt werden und
    • Clopidogrel muss abgesetzt werden
• Vor kurzem aufgetretener ischämischer Schlaganfall (IS)
  • Einleitung der Therapie
    • bei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko sollte eine duale Thrombozytenaggregationshemmung (Clopidogrel und ASS) nicht später als 24 Stunden nach dem Eintritt des Ereignisses begonnen werden
    • keine Daten zum Nutzen-Risiko-Verhältnis einer kurzzeitigen dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko vorliegend, die eine (nicht traumatische) intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte aufweisen
    • bei Patienten mit nicht leichtem IS sollte eine Clopidogrel-Monotherapie erst nach den ersten 7 Tagen nach dem Ereignis begonnen werden
  • Patienten mit nicht leichtem IS (NIHSS > 4)
    • Durchführung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung nicht empfohlen, hinsichtlich der unzureichenden Datenlage
  • Patienten mit vor kurzem aufgetretenem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko, bei denen eine Intervention angezeigt oder geplant ist
    • keine Daten vorliegend zur Unterstützung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten, bei denen eine Endarteriektomie der Arteria carotis oder eine intravaskuläre Thrombektomie angezeigt ist, oder bei Patienten, bei denen eine Thrombolyse oder eine Antikoagulationstherapie geplant ist
    • duale Thrombozytenaggregationshemmung in diesen Situationen nicht empfohlen
• Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
  • Clopidogrel wird teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt
  • Pharmakogenetik
    • bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge hat
    • Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp des Patienten bestimmt werden kann
  • CYP2C19-Inhibitoren
    • zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt
    • klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ungewiss
    • als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden
  • CYP2C19-Induktoren
    • zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität induzieren, zu einem erhöhten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und einem erhöhten Blutungsrisiko führt
    • als Vorsichtsmaßnahme sollte von einer gleichzeitigen Anwendung starker CYP2C19-Induktoren abgeraten werden
• CYP2C8-Substrate
  • Vorsicht bei Patienten, die gleichzeitig mit Clopidogrel und Substraten von CYP2C8 behandelt werden
• Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen
  • Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorge- schichte untersucht werden
    • Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet
  • Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen, wie z.B. Hautausschlag, Angioödem, oder hämatologische Kreuzreaktionen, wie z.B. Thrombozytopenie und Neutropenie, verursachen
  • Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin gezeigt haben
    • erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion kann bestehen
  • Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen Thienopyridine auf Zeichen einer Überempfindlichkeit angeraten
• Eingeschränkte Nierenfunktion
  • bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  • Vorsicht bei der Anwendung
• Eingeschränkte Leberfunktion
  • bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese
  • Vorsicht bei der Anwendung