CRESEMBA 100 mg Hartkapseln

Erwachsene, Jugendliche und Kinder (>/= 6 Jahre)

• invasive Aspergillose
• Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen ist
• Hinweis
  • offizielle Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen
  • 40 mg Isavuconazol Hartkapseln sind zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen vorgesehen

• invasive Aspergillose und Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen ist
  • Bestätigung der Erkrankung durch spezifische diagnostische Tests
    • bis dahin kann eine frühzeitige gezielte Therapie (präemptiv oder diagnostikgesteuert) eingeleitet werden
    • sobald jedoch die Ergebnisse der diagnostischen Untersuchungen vorliegen: antimykotische Therapie entsprechend anpassen
  • Behandlung
    • Tabelle 1: empfohlene Dosierung für Isavuconazol bei erwachsenen Patienten
      • Aufsättigungsdosis
        • Tag 1 und Tag 2
          • jeweils 2 Kapseln (200 mg Isavuconazol) 3mal / Tag, alle 8 Stunden
          • max. Einzeldosis: 2 Kapseln (200 mg Isavuconazol)
          • max. Tagesdosis: 6 Kapseln (600 mg Isavuconazol)
      • Erhaltungsdosis
        • 2 Kapseln (200 mg Isavuconazol) 1mal / Tag
        • max. Einzeldosis: 2 Kapseln (200 mg Isavuconazol)
        • Behandlungsbeginn: 12 - 24 Stunden nach der letzten Aufsättigungsdosis
  • Behandlungsdauer
    • je nach klinischem Ansprechen
    • längerfristige Behandlungen > 6 Monate erfordern sorgfältige Nutzen / Risiko-Abwägung
  • Umstellung auf intravenöse Infusion
    • wegen hoher oraler Bioverfügbarkeit (98%) Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform möglich, wenn dies klinisch indiziert ist

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich
  • begrenzte Daten
• Nierenfunktionsstörungen
  • einschließlich bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich
  • Kinder und Jugendliche
    • es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine relevanten Daten vorliegen
• Leberfunktionsstörungen
  • leicht bis mäßig (Child-Pugh-Klassifikation A und B)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwer (Child-Pugh-Klassifikation C)
    • keine Untersuchungen
    • Anwendung nicht empfohlen, es sei denn potenzieller Nutzen überwiegt Risiko
  • Kinder und Jugendliche
    • es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine relevanten Daten vorliegen
• Kinder und Jugendliche
  • Umstellung auf intravenöse Infusion
    • Kinder (>/= 1 - < 6 Jahre) oder < 16 kg KG oder die nicht in der Lage sind, Hartkapseln zu schlucken, können Isavuconazol als i.v. Infusion erhalten
  • keine Untersuchungen vorhanden
  • Kinder (</= 1 Jahre)
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen

• Überempfindlichkeit gegen Isavuconazol
• gleichzeitige Anwendung mit
  • Ketoconazol
  • hochdosiertem Ritonavir (> 200 mg alle 12 Stunden)
  • starken CYP3A4/5-Induktoren
    • Rifampicin
    • Rifabutin
    • Carbamazepin
    • lang wirkenden Barbituraten (Phenobarbital)
    • Phenytoin
    • Johanniskraut
  • mäßig straken CYP3A4/5-Induktoren
    • Efavirenz
    • Nafcillin
    • Etravirin
• Patienten mir familiären Short-QT-Syndrom

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie
    • Panzytopenie
    • Leukopenie
    • Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • anaphylaktische Reaktion
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypokaliämie
    • verminderter Appetit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypomagnesiämie
    • Hypoglykämie
    • Hypoalbuminämie
    • Mangelernährung
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Delirium inkl. Reaktionen eines Verwirrungszustandes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Depression
    • Insomnie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Somnolenz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Konvulsion
    • Synkope
    • Schwindel
    • Parästhesien
    • Enzephalopathie
    • Präsynkope
    • periphere Neuropathie
    • Geschmacksstörung
    • Epilepsie
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vertigo
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vorhofflimmern
    • Tachykardie
    • Bradykardie
    • Palpitationen
    • Vorhofflattern
    • Verkürzung des QT-Intervalls im EKG
    • supraventrikuläre Tachykardie
    • ventrikuläre Extrasystolen
    • supraventrikuläre Extrasystolen
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombophlebitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kreislaufkollaps
    • Hypotonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
    • akute respiratorische Insuffizienz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bronchspasmus
    • Tachypnoe
    • Hämoptyse
    • Epistaxis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
    • Diarrhö
    • Übelkeit
    • Abdominalschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dyspepsie
    • Obstipation
    • aufgetriebener Leib
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Leberwerte inkl.
      • erhöhte Alanin-Aminotransferase
      • erhöhte Aspartat-Aminotransferase
      • erhöhte alkalische Phosphatase im Blut
      • erhöhtes Bilirubin im Blut
      • erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut
      • erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
      • erhöhte Leberenzyme
      • anomale Leberfunktion
      • Hyperbilirubinämie
      • anomale Leberfunktionstests
      • erhöhte Transaminasen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hepatomegalie
    • Hepatitis
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ausschlag
    • Pruritus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Petechien
    • Alopezie
    • Medikamentenausschlag
    • Dermatitis
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Rückenschmerzen
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Niereninsuffizienz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • akutes Nierenversagen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • thorakale Schmerzen
    • Müdigkeit
    • Reaktionen an der Injektionsstelle
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • peripheres Ödem
    • Unwohlsein
    • Asthenie

• Kapseln zum Einnehmen
• alle Kapseln jeder Dosis müssen gleichzeitig eingenommen werden
• Einnahme der Kapseln unzerkaut, mit oder ohne Nahrung
• Kapseln nicht zerkauen, zerstoßen, öffnen oder auflösen

• Stillen soll während der Behandlung mit Isavuconazol unterbrochen werden
• Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden
• zur Verfügung stehende pharmakodynamische / toxikologische Daten vom Tier zeigten, dass Isavuconazol / Metabolite in die Milch übergehen

• darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden
  • es sei denn, es liegt eine schwere oder möglicherweise lebensbedrohlichen Pilzinfektion vor
    • in diesem Fall kann Isavuconazol angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen gegenüber den möglichen Risiken für den Fetus überwiegt
• bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung von Isavuconazol in Schwangerschaft
• potenzielles Risiko für Mensch unbekannt
• tierexperimentelle Studien
  • zeigen Reproduktionstoxizität
• Frauen im gebährfähigen Alter
  • Isavuconazol für Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütungsmethoden anwenden, nicht empfohlen
• Fertilität
  • keine Daten zu Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen
  • tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bie männlichen oder weiblichen Ratten

• allgemein
  • offizielle Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen
• Überempfindlichkeit
  • bei Überempfindlichkeit gegen Isavuconazol können Nebenwirkungen auftreten, wie
    • anaphylaktische Reaktion
    • Hypotonie
    • respiratorische Insuffizienz
    • Dyspnoe
    • Arzneimittelexanthem
    • Pruritus
    • Ausschlag
  • im Falle einer anaphylaktischen Reaktion
    • sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden
  • Isavuconazol darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azol-Antimykotika nur mit Vorsicht angewendet werden
• schwere Hautreaktionen
  • beim Auftreten schwerer Hautreaktionen muss Therapie abgesetzt werden
    • Berichte über z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika
• kardiovaskuläre Wirkungen
  • Verkürzung des QT-Intervalls
    • Isavuconazol ist bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom kontraindiziert
    • bei einer QT-Studie an gesunden menschlichen Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls
      • bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo 13,1 ms 2 Stunden nach Gabe der Dosis [90-%-KI: 17,1; 9,1 ms]
      • eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von 24,6 ms 2 Stunden nach Gabe der Dosis [90-%-KI: 28,7; 20,4 ms]
      • es ist Vorsicht geboten, wenn Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verkürzen (wie z. B. Rufinamid), Isavuconazol verschrieben werden soll
• erhöhte Lebertransaminasen oder Hepatitis
  • in klinischen Studien wurde über erhöhte Lebertransaminasen berichtet
    • Erhöhungen der Lebertransaminasen haben nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich gemacht
  • je nach klinischer Indikation ist eine Überwachung der Leberenzyme inErwägung zu ziehen
  • im Zusammenhang mit Azol-Antimykotika einschließlich Isavuconazol wurde über Hepatitis berichtet
• schwere Leberfunktionsstörungen
  • bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde Isavuconazol nicht untersucht
  • die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofernnicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt
  • diese Patienten sollten hinsichtlich einer möglichen Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden
• Kinder und Jugendliche
  • Isavuconazol wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nieren- ode Leberfunktionsstörung nicht untersucht
  • Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 32 kg können Isavuconazol 100 mg perorale Darreichungsform erhalten
  • die Anwendung von Isavuconazol 100 mg perorale Darreichungsform wurde bei Kindern und Jugendlichen jedoch nicht untersucht
• gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
  • CYP3A4/5-Inhibitoren
    • Ketoconazol ist kontraindiziert
    • bei Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Lopinavir/Ritonavir, Anstieg der Isavuconazol-Exposition auf das Doppelte beobachtet
    • für andere starke CYP3A4/5-Inhibitoren ist eine weniger starke Wirkung zu erwarten
    • zwar ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren keine Dosisanpassung von Isavuconazol notwendig, jedoch ist Vorsicht geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten können
  • CYP3A4/5-Induktoren
    • die gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Aprepitant, Prednison und Pioglitazon, kann zu einem leichten bis mäßigen Absinken der Isavuconazol-Konzentrationen im Plasma führen
      • eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren sollte vermieden werden, sofern der potenzielle Nutzen nicht gegenüber den Risiken überwiegt
  • CYP3A4/5-Substrate, einschließlich Immunsuppressiva
    • Isavuconazol kann als mittelstarker Inhibitor von CYP3A4/5 betrachtet werden und die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol erhöht sein
    • die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit CYP3A4-Substraten, wie z. B. den Immunsuppressiva Tacrolimus, Sirolimus oder Ciclosporin, kann die systemische Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln erhöhen
      • Arzneimittelspiegelkontrolle und Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung unter Umständen nötig
  • CYP2B6-Substrate
    • Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2B6-Substraten, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite wie z. B. Cyclophosphamid
      • Isavuconazol ist ein CYP2B6-Induktor
      • die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung verringert sein
    • gleichzeitige Anwendung mit Efavirenz (CYP2B6-Substrat und mittelstarker CYP3A4/5-Induktor) kontraindiziert
  • P-gp-Substrate
    • Dosisanpassung u.U. erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol und P-gp-Substraten, insbesondere wenn es sich um Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite handelt, z.B. Digoxin, Colchicin, Dabigatranetexilat
      • es kann zu erhöhten Expositionen gegenüber Arzneimitteln kommen, bei denen es sich um P-gp-Substrate handelt
• Beschränkung der klinischen Daten
  • die klinischen Daten über die Anwendung von Isavuconazol zur Behandlung der Mukormykose sind beschränkt auf eine prospektive, nicht kontrollierte klinische Studie mit 37 Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher Mukormykose, die Isavuconazol entweder als primäre Behandlung erhalten haben oder weil andere Behandlungen gegen Pilzinfektionen (vorwiegend Amphotericin B) nicht angemessen waren
  • nur sehr wenige (d. h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten) beschränkte klinische Wirksamkeitsdaten für einzelne Mucorales-Arten
    • Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Untergruppe der Fälle verfügbar
      • diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, zwischen den einzelnen Genera/Spezies der Ordnung Mucorales sehr stark schwanken und generell höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten
  • keine Dosisfindungsstudien zur Mukormykose durchgeführt
    • Patienten erhielten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen