CRESEMBA 200MG

Patienten >/= 1 Jahr

• invasive Aspergillose
• Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen ist
• Hinweis
  • offizielle Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen

Basiseinheit: jede Durchstechflasche enthält 200 mg Isavuconazol (als 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat)

• invasive Aspergillose und Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen ist
  • Bestätigung der Erkrankung durch spezifische diagnostische Tests
    • bis dahin kann eine frühzeitige gezielte Therapie (präemptiv oder diagnostikgesteuert) eingeleitet werden
    • sobald jedoch die Ergebnisse der diagnostischen Untersuchungen vorliegen: antimykotische Therapie entsprechend anpassen
  • Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen
    • Erwachsene
      • Aufsättigungsdosis
        • 200 mg Isavuconazol (1 Durchstechflasche - nach Rekonstitution und Verdünnung) / 8 Stunden
        • Behandlungsdauer: 48 Stunden (entspricht 6 Anwendungen)
      • Erhaltungsdosis
        • 200 mg Isavuconazol (1 Durchstechflasche - nach Rekonstitution und Verdünnung) 1mal / Tag
        • Behandlungsbeginn: 12 - 24 Stunden nach der letzten Aufsättigungsdosis
    • Kinder und Jugendliche (1 - 18 Jahre)
      • Hinweis: pro einzelner Aufsättigungs- oder täglicher Erhaltungsdosis max. 200 mg Isavuconazol anwenden
      • >/= 37 kg KG
        • Aufsättigungsdosis
          • 200 mg Isavuconazol (1 Durchstechflasche - nach Rekonstitution und Verdünnung) / 8 Stunden
          • Behandlungsdauer: 48 Stunden (entspricht 6 Anwendungen)
        • Erhaltungsdosis
          • 200 mg Isavuconazol (1 Durchstechflasche - nach Rekonstitution und Verdünnung) 1mal / Tag
          • Behandlungsbeginn: 12 - 24 Stunden nach der letzten Aufsättigungsdosis
      • < 37 kg KG
        • Aufsättigungsdosis
          • 5,4 mg / kg KG Isavuconazol / 8 Stunden
          • Behandlungsdauer: 48 Stunden (entspricht 6 Anwendungen)
        • Erhaltungsdosis
          • 5,4 mg / kg KG Isavuconazol / 1mal / Tag
          • Behandlungsbeginn: 12 - 24 Stunden nach der letzten Aufsättigungsdosis
    • Behandlungsdauer
      • je nach klinischem Ansprechen
      • längerfristige Behandlungen > 6 Monate erfordern sorgfältige Nutzen / Risiko-Abwägung
    • Umstellung auf Isavuconazol zum Einnehmen
      • aufgrund der hohen oraler Bioverfügbarkeit (98%) Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform möglich, wenn dies klinisch indiziert ist
      • s. Fachinformationen zu oralen Darreichungsformen

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich
  • begrenzte Daten
• Nierenfunktionsstörungen
  • einschließlich bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich
  • Kinder und Jugendliche
    • es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine relevanten Daten vorliegen
• Leberfunktionsstörungen
  • leicht bis mäßig (Child-Pugh-Klassifikation A, B)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwer (Child-Pugh-Klassifikation C)
    • keine Untersuchungen vorhanden
    • Anwendung nicht empfohlen, es sei denn potenzieller Nutzen überwiegt Risiko
  • Kinder und Jugendliche
    • es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine relevanten Daten vorliegen
• Kinder und Jugendliche
  • Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern </= 1 Jahr ist nicht erwiesen

• Überempfindlichkeit gegen Isavuconazol
• gleichzeitige Anwendung mit
  • Ketoconazol
  • hochdosiertem Ritonavir (> 200 mg alle 12 Stunden)
  • starken CYP3A4/5-Induktoren
    • Rifampicin
    • Rifabutin
    • Carbamazepin
    • lang wirkenden Barbituraten (z.B. Phenobarbital)
    • Phenytoin
    • Johanniskraut
  • mäßig starken CYP3A4/5-Induktoren
    • Efavirenz
    • Nafcillin
    • Etravirin
• Patienten mir familiären Short-QT-Syndrom

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie
    • Panzytopenie
    • Leukopenie
    • Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypokaliämie
    • verminderter Appetit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypomagnesiämie
    • Hypoglykämie
    • Hypoalbuminämie
    • Mangelernährung
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Delirium (inkl. Reaktionen eines Verwirrungszustandes)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Depression
    • Insomnie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Somnolenz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Konvulsion
    • Synkope
    • Schwindel
    • Parästhesien
    • Enzephalopathie
    • Präsynkope
    • periphere Neuropathie
    • Geschmacksstörung
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vertigo
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vorhofflimmern
    • Tachykardie
    • Bradykardie
    • Palpitationen
    • Vorhofflattern
    • Verkürzung des QT-Intervalls im EKG
    • supraventrikuläre Tachykardie
    • ventrikuläre Extrasystolen
    • supraventrikuläre Extrasystolen
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombophlebitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kreislaufkollaps
    • Hypotonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
    • akute respiratorische Insuffizienz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bronchspasmus
    • Tachypnoe
    • Hämoptyse
    • Epistaxis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
    • Diarrhö
    • Übelkeit
    • Abdominalschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dyspepsie
    • Obstipation
    • aufgetriebener Leib
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Leberwerte inkl.
      • erhöhte Alanin-Aminotransferase
      • erhöhte Aspartat-Aminotransferase
      • erhöhte alkalische Phosphatase im Blut
      • erhöhtes Bilirubin im Blut
      • erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut
      • erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
      • erhöhte Leberenzyme, anomale Leberfunktion
      • Hyperbilirubinämie
      • anomale Leberfunktionstests
      • erhöhte Transaminasen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hepatomegalie
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ausschlag
    • Pruritus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Petechien
    • Alopezie
    • Medikamentenausschlag
    • Dermatitis
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Rückenschmerzen
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Niereninsuffizienz
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • thorakale Schmerzen
    • Müdigkeit
    • Reaktionen an der Injektionsstelle
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • peripheres Ödem
    • Unwohlsein
    • Asthenie

• zur intravenösen Anwendung
• Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels
  • zur Reduktion des Risikos infusionsbedingter Reaktionen, muss das Arzneimittel vor der Anwendung rekonstituiert und anschließend weiter verdünnt werden
  • gewünschte Konzentration: ca. 0,4 - 0,8 mg / ml Isavuconazol
  • Infusionsdauer: mind. 1 Stunde
  • höhere Konzentrationen vermeiden, da diese zu lokalen Reizungen an der Infusionsstelle führen können
  • Anwendung der Infusion über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengröße von 0,2 µm - 1,2 µm
• genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung: siehe Fachinformation

• Stillen soll während der Behandlung mit Isavuconazol unterbrochen werden
• Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden
• zur Verfügung stehende pharmakodynamische / toxikologische Daten vom Tier zeigten, dass Isavuconazol bzw. Metabolite in die Milch übergehen

• darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden
  • Ausnahme bei schwerer oder möglicherweise lebensbedrohlicher Pilzinfektion, wenn der erwartete Nutzen gegenüber den möglichen Risiken für den Fetus überwiegt
• bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung von Isavuconazol in Schwangerschaft
• potenzielles Risiko für Mensch unbekannt
• tierexperimentelle Studien zeigen Reproduktionstoxizität
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • nicht empfohlen bei fehlender Kontrazeption
• Fertilität
  • keine Daten zu Auswirkungen beim Menschen
  • tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bie männlichen oder weiblichen Ratten

• Offizielle Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika berücksichtigen
• Überempfindlichkeitsreaktionen möglich
  • Auftreten von Nebenwirkungen wie
    • Hypotonie
    • respiratorische Insuffizienz
    • Dyspnoe
    • Arzneimittelexanthem
    • Pruritus
    • Ausschlag
  • bei Überempfindlichkeit gegen andere Azol-Antimykotika
    • Isavuconazol mit Vorsicht anwenden
• Infusionsreaktionen
  • bei Auftreten von z.B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit und Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol muss die Infusion abgebrochen werden
• schwere Hautreaktionen
  • beim Auftreten schwerer Hautreaktionen muss Therapie abgesetzt werden
    • Berichte von z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika
• kardiovaskuläre Wirkungen
  • Bei einer QT-Studie an gesunden menschlichen Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls
    • Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die QT-Intervall verkürzen (z.B. Rufinamid)
    • Isavuconazol ist kontraindiziert bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom
• erhöhte Lebertransaminasen
  • je nach klinischer Indikation Überwachung der Leberenzyme in Erwägung ziehen
    • Berichte von erhöhten Lebertransaminasen in klinischen Studien
      • führten in seltenen Fällen zu Abbruch der Therapie
• schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C)
  • Anwendung nicht empfohlen, sofern nicht potenzieller Nutzen das Risiko überwiegt
    • sorgfältige Überwachung einer möglichen Arzneimitteltoxizität
  • keine Daten bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation C)
• gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
  • CYP3A4/5-Inhibitoren
    • Vorsicht, da verstärktes Auftreten von Nebenwirkungen möglich
      • keine Dosisanpassung von Isavuconazol bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren
    • gleichzeitige Anwendung mit Ketoconazol kontraindiziert
    • bei Anwendung von Lopinavir/Ritonavir, Anstieg der Isavuconazol-Exposition auf das Doppelte
    • weniger starke Wirkung bei anderen CYP3A4/5-Inhibitoren z.B. Clarithromycin, Indinavir, Saquinavir, je nach Inhibitionspotenz, zu erwarten
  • CYP3A4/5-Induktoren
    • mögliche Verringerung der Isavuconazol-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung
    • gleichzeitige Anwendung von starken und mäßigen Induktoren (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut, Carbamazepin, Efavirenz, Nafcillin, Etravirin) istkontraindiziert
    • gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren (Aprepitant, Prednison und Pioglitazon) sollte vermieden werden, sofern der potenzielle Nutzen nicht gegenüber den Risiken überwiegt
  • CYP3A4/5-Substrate, einschließlich Immunsuppressiva
    • Isavuconazol kann als mittelstarker Inhibitor von CYP3A4/5 die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B.Tacrolimus, Sirolimus oder Ciclosporin) erhöhen
      • Arzneimittelspiegelkontrolle und Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung unter Umständen nötig
  • CYP2B6-Substrate
    • Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe von CYP2B6-Substraten, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite wie z. B. Cyclophosphamid
      • Isavuconazol ist ein CYP2B6-Induktor
      • die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung verringert sein
    • gleichzeitige Anwendung mit Efavirenz (CYP2B6-Substrat und mittelstarker CYP3A4/5-Induktor) kontraindiziert
  • P-gp-Substrate
    • Dosisanpassung u.U. erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol und P-gp-Substraten, insbesondere wenn es sich um Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite handelt, z.B. Digoxin, Colchicin, Dabigatranetexilat
      • Isavuconazol kann P-gp-Transporter inhibieren; es kann zu erhöhten Expositionen gegenüber Arzneimitteln kommen, die über Pgp transportiert werden
• beschränkte klinische Daten über die Anwendung von Isavuconazol zur Behandlung der Mukormykose
  • prospektive, nicht kontrollierte klinische Studie mit 37 Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher Mukormykose, die Isavuconazol entweder als primäre Behandlung erhalten haben oder weil andere Behandlungen gegen Pilzinfektionen (vorwiegend Amphotericin B) nicht angemessen waren
  • nur sehr wenige (d. h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten) beschränkte klinische Wirksamkeitsdaten für einzelne Mucorales-Arten
    • Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Untergruppe der Fälle verfügbar
      • diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, zwischen den einzelnen Genera/Spezies der Ordnung Mucorales sehr stark schwanken und generell höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten
  • keine Dosisfindungsstudien zur Mukormykose durchgeführt
    • Patienten erhielten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen