Dabigatranetexilat - 1 A Pharma 150 mg Hartkapseln

1 A Pharma GmbH
Rezeptpflichtig
Wirkstoff: Dabigatran →
Beipackzettel (PDF) Fachinformation (PDF)

Packungsgrößen & Preise

Packungsgröße Menge Apothekenpreis
N2 60 ST 70,72 €
N2 60 ST 71,47 €
N3 200 ST 444,32 €
– 10 ST 26,67 €
– 30 ST 57,36 €
– 180 ST 211,08 €

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Fachinformationen

Indikation

  • Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren, wie z. B. vorausgegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA); Alter >/= 75 Jahre; Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse >/= II); Diabetes mellitus; arterielle Hypertonie.
  • Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.
  • Behandlung von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen ab dem Zeitpunkt, ab dem sie weiche Nahrung schlucken können, bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Dosierung

  • Dabigatranetexilat - 1 A Pharma® Kapseln können bei Erwachsenen und Kindern ab 8 Jahren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken.
  • Dabigatranetexilat-Granulat kann bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden, sobald das Kind in der Lage ist, weiche Nahrung zu schlucken.
  • Dabigatranetexilat - 1 A Pharma® sind nur als Hartkapseln erhältlich. Für pädiatrische Patienten unter 8 Jahren wird auf andere Produkte verwiesen.
  • Beim Wechsel zwischen den Formulierungen muss die verordnete Dosis möglicherweise geändert werden. Die in der jeweiligen Dosierungstabelle einer Formulierung angegebene Dosis sollte auf der Grundlage des Gewichts und des Alters des Kindes verordnet werden.
  • Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF)
  • Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)
    • Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat für die Indikationen SPAF, TVT und LE sind in Tabelle 1 angegeben.
    • Tabelle 1: Dosisempfehlungen für SPAF, TVT und LE
      • Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF)
        • 300 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich
      • Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)
        • 300 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich im Anschluss an eine mindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans
      • Dosisreduzierung empfohlen
        • Patienten >/= 80 Jahre
          • Tagesdosis von 220 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich
        • Patienten, die gleichzeitig Verapamil erhalten
          • Tagesdosis von 220 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich
      • Dosisreduzierung ist zu erwägen
        • Patienten zwischen 75 und 80 Jahren
          • Es sollte eine Dabigatranetexilat-Tagesdosis von 300 mg oder 220 mg auf Grundlage einer individuellen Beurteilung des thromboembolischen Risikos und des Blutungsrisikos gewählt werden
        • Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min)
          • Es sollte eine Dabigatranetexilat-Tagesdosis von 300 mg oder 220 mg auf Grundlage einer individuellen Beurteilung des thromboembolischen Risikos und des Blutungsrisikos gewählt werden
        • Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux
          • Es sollte eine Dabigatranetexilat-Tagesdosis von 300 mg oder 220 mg auf Grundlage einer individuellen Beurteilung des thromboembolischen Risikos und des Blutungsrisikos gewählt werden
        • Sonstige Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko
          • Es sollte eine Dabigatranetexilat-Tagesdosis von 300 mg oder 220 mg auf Grundlage einer individuellen Beurteilung des thromboembolischen Risikos und des Blutungsrisikos gewählt werden
    • Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von 220 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht.
    • Bei Unverträglichkeit von Dabigatranetexilat sollten die Patienten angewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen, damit sie auf eine geeignete alternative Behandlung zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vorhofflimmern oder TVT/LE umgestellt werden können.
    • Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat
      • Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:
        • Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen.
        • Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).
      • Weitere Vorgaben für die Behandlung von Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und von Patienten > 75 Jahre:
        • Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion mindestens einmal jährlich überprüft werden - in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel), bei Bedarf auch häufiger.
      • Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.
    • Anwendungsdauer
      • Die Anwendungsdauer von Dabigatranetexilat für die Indikationen SPAF, TVT und LE ist in Tabelle 2 angegeben.
      • Tabelle 2: Anwendungsdauer bei SPAF und TVT/LE
        • SPAF
          • Die Behandlung sollte langfristig erfolgen.
        • TVT/LE
          • Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abschätzung des Therapienutzens gegenüber dem Blutungsrisiko individuell angepasst werden.
          • Eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) sollte auf vorübergehenden Risikofaktoren (z. B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) und eine längere Therapiedauer auf permanenten Risikofaktoren oder einer idiopathischen TVT oder LE basieren.
    • Vergessene Einnahme
      • Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne vor der nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.
      • Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.
    • Absetzen von Dabigatranetexilat
      • Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren.
    • Umstellung
      • Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:
        • Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird.
      • Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:
        • Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat sollte 0 - 2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden.
      • Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten:
        • Der Behandlungsbeginn mit Vitamin-K-Antagonisten sollte anhand der CrCl festgelegt werden:
          • CrCl >/= 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-Behandlung begonnen werden
          • CrCl >/= 30 bis < 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 2 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-Behandlung begonnen werden
        • Da Dabigatranetexilat die International-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat-Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.
      • Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat:
        • Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.
    • Kardioversion (SPAF)
      • Dabigatranetexilat kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden.
    • Katheterablation von Vorhofflimmern (SPAF)
      • Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich kann bei Patienten eine Katheterablation durchgeführt werden. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat muss nicht unterbrochen werden.
    • Perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz (SPAF)
      • Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterziehen, können nach Erreichen der Hämostase mit Dabigatranetexilat in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden.
    • Besondere Patientengruppen
      • Ältere Personen
        • Dosisanpassungen für diese Gruppe siehe Tabelle 2 oben.
      • Patienten mit Blutungsrisiko
        • Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko sollten klinisch engmaschig überwacht werden (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie). Die Entscheidung für eine Dosisanpassung nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten liegt im Ermessen des Arztes (siehe Tabelle 1 oben). Ein Blutgerinnungstest kann dazu beitragen, Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund übermäßiger Dabigatran-Exposition zu identifizieren. Sofern bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko eine übermäßige Dabigatran-Exposition festgestellt wird, wird eine reduzierte Tagesdosis von 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, empfohlen. Falls klinisch relevante Blutungen auftreten, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
        • Bei Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux kann wegen des erhöhten Risikos von schweren gastrointestinalen Blutungen eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1 oben).
      • Eingeschränkte Nierenfunktion
        • Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontraindiziert
        • Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 50 bis = 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) wird ebenfalls eine Dabigatranetexilat-Dosis von 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich, empfohlen. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko ist jedoch eine Reduzierung der Dabigatranetexilat-Dosis auf 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, zu erwägen. Eine engmaschige klinische Überwachung wird bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen.
      • Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)
        • Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Chinidin nicht erforderlich.
        • Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil werden Dosisreduzierungen empfohlen (siehe Tabelle 1 oben). In diesem Fall sollten Dabigatranetexilat und Verapamil zur selben Zeit eingenommen werden.
      • Körpergewicht
        • Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich; eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg empfohlen.
      • Geschlechtsspezifische Unterschiede
        • Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
      • Kinder und Jugendliche
        • Es gibt im Anwendungsgebiet „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern" keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat bei Kindern und Jugendlichen.
  • Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen
    • Zur Behandlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung im Anschluss an eine mindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans beginnen. Zur Prävention von rezidivierenden VTE sollte die Behandlung im Anschluss an die vorhergehende Behandlung beginnen.
    • Dabigatranetexilat-Kapseln sollten zweimal täglich - eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend - und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall sollte möglichst 12 Stunden betragen.
    • Die empfohlene Dosis von Dabigatranetexilat-Kapseln richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter des Patienten und ist der Tabelle 3 zu entnehmen. Im weiteren Verlauf der Behandlung sollte die Dosis je nach Körpergewicht und Alter angepasst werden.
    • Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in der Dosierungstabelle angegeben sind, können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
    • Tabelle 3: Dabigatranetexilat-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 11 bis weniger als 13 kg; 8 bis weniger als 9 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 75
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 150
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 13 bis weniger als 16 kg; 8 bis weniger als 11 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 110
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 220
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 16 bis weniger als 21 kg; 8 bis weniger als 14 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 110
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 220
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 21 bis weniger als 26 kg; 8 bis weniger als 16 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 150
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 300
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 26 bis weniger als 31 kg; 8 bis weniger als 18 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 150
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 300
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 31 bis weniger als 41 kg; 8 bis weniger als 18 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 185
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 370
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 41 bis weniger als 51 kg; 8 bis weniger als 18 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 220
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 440
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 51 bis weniger als 61 kg; 8 bis weniger als 18 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 260
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 520
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 61 bis weniger als 71 kg; 8 bis weniger als 18 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 300
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 600
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 71 bis weniger als 81 kg; 8 bis weniger als 18 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 300
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 600
      • Körpergewicht in kg; Alter in Jahren: 81 kg oder mehr; 10 bis weniger als 18 Jahren
        • Einzeldosis in mg: 300
        • Tägliche Gesamtdosis in mg: 600
    • Einzeldosen, die Kombinationen von mehr als einer Kapsel erfordern:
      • 300 mg: zwei 150 mg-Kapseln oder vier 75 mg-Kapseln
      • 260 mg: eine 110 mg- plus eine 150 mg-Kapsel oder eine 110 mg- plus zwei 75 mg-Kapseln
      • 220 mg: als zwei 110 mg-Kapseln
      • 185 mg: als eine 75 mg- plus eine 110 mg-Kapsel
      • 150 mg: als eine 150 mg-Kapsel oder zwei 75 mg-Kapseln
    • Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung
      • Vor Beginn der Behandlung sollte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der Schwartz-Formel geschätzt werden (Methode zur Kreatinin-Bestimmung mit lokalem Labor abgleichen).
      • Bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontraindiziert.
      • Patienten mit einer eGFR >/= 50 ml/min/1,73 m2 sollten mit der in Tabelle 3 angegebenen Dosis behandelt werden.
      • Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen der Verdacht auf eine mögliche Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion besteht (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und Anwendung bestimmter Begleitmedikamente), überprüft werden.
    • Anwendungsdauer
      • Die Therapiedauer sollte nach Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell angepasst werden.
    • Vergessene Einnahme
      • Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne vor der nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.
      • Es darf niemals die doppelte Dosis eingenommen werden, um vergessene Einzeldosen auszugleichen.
    • Absetzen von Dabigatranetexilat
      • Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten oder ihre Betreuungspersonen sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren.
    • Umstellung
      • Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:
        • Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird.
      • Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:
        • Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat sollte 0 - 2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin [UFH]) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden.
      • Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA):
        • Die Behandlung mit VKA sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-Behandlung begonnen werden.
        • Da Dabigatranetexilat die International-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des VKA im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat-Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.
      • Von VKA auf Dabigatranetexilat:
        • Eine Behandlung mit VKA sollte beendet werden. Die Anwendung von Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
  • Schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) bei erwachsenen Patienten
  • eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bei Kindern und Jugendlichen
  • Akute, klinisch relevante Blutung
  • Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden. Dies kann z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien beinhalten.
  • Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer unter besonderen Umständen. Dazu gehören die Umstellung der Antikoagulationstherapie, wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder wenn unfraktioniertes Heparin während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird.
  • Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt
  • Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden starken P-Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir
  • Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen.

Therapiehinweise

Mit Flüssigkeit einnehmen.

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Dabigatranetexilat wurde in klinischen Studien mit insgesamt etwa 64.000 Patienten untersucht. Davon wurden etwa 35.000 Patienten mit Dabigatranetexilat behandelt.
    • Insgesamt traten bei 22% der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre), 14% der TVT/LE-Patienten und 15% der zur Prävention von TVT/LE behandelten Patienten Nebenwirkungen auf.
    • Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei etwa 16,6% der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie langfristig behandelten Patienten mit Vorhofflimmern und bei 14,4% der erwachsenen TVT/LE-Patienten auftraten. Blutungen traten außerdem in der RE-MEDY-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 19,4% der Patienten und in der RE-SONATE-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 10,5% der Patienten auf.
    • Da die in den drei Indikationen behandelten Patientenpopulationen nicht vergleichbar sind und sich die Blutungsereignisse über mehrere Systemorganklassen verteilen, ist die zusammenfassende Beschreibung der schweren Blutungen und der Blutungen insgesamt nach Indikation aufgeschlüsselt und in den Tabellen 12 bis 15 dargestellt.
    • Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Studien selten, doch können sie auftreten und, unabhängig von ihrer Lokalisation, zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Tabelle 11 zeigt die in Studien und der Anwendung im Markt identifizierten Nebenwirkungen zu den Indikationen Prävention von thromboembolischem Schlaganfall, systemischer Embolie bei Vorhofflimmern, TVT/LE-Therapie und TVT/LE-Prävention geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung:
      • Sehr häufig (>/= 1/10)
      • Häufig (>/= 1/100; < 1/10)
      • Gelegentlich (>/= 1/1.000; < 1/100)
      • Selten (>/= 1/10.000; < 1/1.000)
      • Sehr selten (< 1/10.000)
      • Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
    • Tabelle 11: Nebenwirkungen
      • Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vorhofflimmern
        • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
          • Häufig
            • Anämie
          • Gelegentlich
            • Hämoglobin vermindert
            • Hämatokrit vermindert
          • Selten
            • Thrombozytopenie
          • Nicht bekannt
            • Neutropenie
            • Agranulozytose
        • Erkrankungen des Immunsystems
          • Gelegentlich
            • Arzneimittel-Überempfindlichkeit
            • Hautausschlag
            • Pruritus
          • Selten
            • Anaphylaktische Reaktion
            • Angioödem
            • Urtikaria
          • Nicht bekannt
            • Bronchospasmus
        • Erkrankungen des Nervensystems
          • Gelegentlich
            • Intrakranielle Blutungen
        • Gefäßerkrankungen
          • Gelegentlich
            • Hämatom
            • Blutung
        • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
          • Häufig
            • Nasenbluten
          • Gelegentlich
            • Hämoptyse
        • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
          • Häufig
            • Gastrointestinale Blutung
            • Bauchschmerzen
            • Diarrhö
            • Dyspepsie
            • Übelkeit
          • Gelegentlich
            • Rektale Blutung
            • Hämorrhoidale Blutung
            • Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera
            • Gastroösophagitis
            • Gastroösophageale Refluxkrankheit
            • Erbrechen
            • Dysphagie
        • Leber- und Gallenerkrankungen
          • Gelegentlich
            • Abnorme Leberfunktion/abnormer Leberfunktionstest
            • ALT erhöht
            • AST erhöht
          • Selten
            • Leberenzyme erhöht
            • Hyperbilirubinämie
        • Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
          • Häufig
            • Hautblutung
          • Nicht bekannt
            • Alopezie
        • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
          • Selten
            • Hämarthrose
        • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
          • Häufig
            • Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie
        • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
          • Selten
            • Blutung an einer Injektionsstelle
            • Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters
        • Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
          • Selten
            • Traumatische Blutung
            • Blutung am Inzisionsort
      • Prävention und Behandlung von TVT/LE
        • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
          • Gelegentlich
            • Anämie
          • Selten
            • Thrombozytopenie
          • Nicht bekannt
            • Hämoglobin vermindert
            • Hämatokrit vermindert
            • Neutropenie
            • Agranulozytose
        • Erkrankungen des Immunsystems
          • Gelegentlich
            • Arzneimittel-Überempfindlichkeit
            • Hautausschlag
            • Pruritus
          • Selten
            • Anaphylaktische Reaktion
            • Angioödem
            • Urtikaria
          • Nicht bekannt
            • Bronchospasmus
        • Erkrankungen des Nervensystems
          • Selten
            • Intrakranielle Blutungen
        • Gefäßerkrankungen
          • Gelegentlich
            • Hämatom
            • Blutung
        • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
          • Häufig
            • Nasenbluten
          • Gelegentlich
            • Hämoptyse
        • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
          • Häufig
            • Gastrointestinale Blutung
            • Dyspepsie
            • Rektale Blutung
          • Gelegentlich
            • Bauchschmerzen
            • Diarrhö
            • Übelkeit
            • Hämorrhoidale Blutung
            • Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera
            • Gastroösophagitis
            • Gastroösophageale Refluxkrankheit
            • Erbrechen
          • Selten
            • Dysphagie
        • Leber- und Gallenerkrankungen
          • Gelegentlich
            • Abnorme Leberfunktion/abnormer Leberfunktionstest
            • ALT erhöht
            • AST erhöht
            • Leberenzyme erhöht
          • Nicht bekannt
            • Hyperbilirubinämie
        • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
          • Häufig
            • Hautblutung
          • Nicht bekannt
            • Alopezie
        • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
          • Gelegentlich
            • Hämarthrose
        • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
          • Häufig
            • Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie
        • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
          • Selten
            • Blutung an einer Injektionsstelle
            • Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters
        • Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
          • Selten
            • Traumatische Blutung
            • Blutung am Inzisionsort
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Blutungsreaktionen
      • Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Dabigatranetexilat unter Umständen mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Geweben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmen einer Langzeitbehandlung mit Dabigatranetexilat als unter VKA beobachtet. Daher ist zusätzlich zu einer geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke P-Glykoproteinhemmer erhalten. Hämorrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.
      • Unter Dabigatranetexilat wurden bekannte Blutungskomplikationen wie Kompartmentsyndrom und akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion sowie eine Antikoagulans-assoziierte Nephropathie bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes eines antikoagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden. Für erwachsene Patienten steht im Fall einer unkontrollierbaren Blutung mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung.
      • Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF)
        • Tabelle 12 zeigt die Blutungsereignisse (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in der pivotalen Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.
        • Tabelle 12: Blutungsereignisse in der Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern
          • Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich; Anzahl randomisierter Patienten: 6.015
            • Schwere Blutungen: 347 (2,92%)
              • Intrakranielle Blutungen: 27 (0,23%)
              • Gastrointestinale Blutungen: 134 (1,13%)
              • Tödliche Blutungen: 26 (0,22%)
            • Leichte Blutungen: 1.566 (13,16%)
            • Blutungen insgesamt: 1.759 (14,78%)
          • Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich; Anzahl randomisierter Patienten: 6.076
            • Schwere Blutungen: 409 (3,40%)
              • Intrakranielle Blutungen: 39 (0,32%)
              • Gastrointestinale Blutungen: 192 (1,60%)
              • Tödliche Blutungen: 30 (0,25%)
            • Leichte Blutungen: 1.787 (14,85%)
            • Blutungen insgesamt: 1.997 (16,60%)
          • Warfarin; Anzahl randomisierter Patienten: 6.022
            • Schwere Blutungen: 426 (3,61%)
              • Intrakranielle Blutungen: 91 (0,77%)
              • Gastrointestinale Blutungen: 128 (1,09%)
              • Tödliche Blutungen: 42 (0,36%)
            • Leichte Blutungen: 1.931 (16,37%)
            • Blutungen insgesamt: 2.169 (18,39%)
        • Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg oder 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen und intrakranieller Blutungen gegenüber Warfarin (p < 0,05). Darüber hinaus wurde bei beiden Dosisstärken von Dabigatranetexilat eine statistisch signifikant niedrigere Gesamtblutungsrate festgestellt. Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko schwerer Blutungen gegenüber Warfarin (Hazard Ratio 0,81 [p = 0,0027]). Für Patienten, die randomisiert mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant höheres Risiko schwerer gastrointestinaler Blutungen gegenüber Warfarin (Hazard Ratio 1,48 [p = 0,0005]). Diese Wirkung wurde vorwiegend bei Patienten >/= 75 Jahren beobachtet.
        • Der klinische Nutzen von Dabigatran in Bezug auf Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für intrakranielle Blutungen gegenüber Warfarin bleibt über einzelne Patienten-Subgruppen hinweg erhalten (z. B. beeinträchtigte Nierenfunktion, Alter, gleichzeitige Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder P-Glykoproteinhemmern). Bei Behandlung mit Gerinnungshemmern ist generell das Risiko für schwere Blutungen in bestimmten Patientengruppen erhöht. Unter Dabigatran besteht ein zusätzliches Risiko wegen möglicher gastrointestinaler Blutungen. Diese treten typischerweise innerhalb der ersten 3 - 6 Monate nach Beginn einer Dabigatranetexilat-Behandlung auf.
      • Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)
        • Tabelle 13 zeigt die Blutungsereignisse in den gepoolten pivotalen Studien RE-COVER und RE-COVER II zur Behandlung von TVT und LE. In den gepoolten Studien waren die Werte für die primären Sicherheitsendpunkte „schwere Blutungen", ,,schwere oder klinisch relevante Blutungen" und „Blutungen insgesamt" signifikant niedriger als bei Warfarin (nominales Signifikanzniveau von 5%).
        • Tabelle 13: Blutungsereignisse in den Studien RE-COVER und RE-COVER II zur Behandlung von TVT und LE
          • Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich; Patienten in der Sicherheitsanalyse: 2.456
            • Schwere Blutungen: 24 (1,0%)
              • Intrakranielle Blutungen: 2 (0,1%)
              • Schwere gastrointestinale Blutungen: 10 (0,4%)
              • Lebensbedrohliche Blutungen: 4 (0,2%)
            • Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen: 109 (4,4%)
            • Blutungen insgesamt: 354 (14,4%)
              • Gastrointestinale Blutungen insgesamt: 70 (2,9%)
          • Warfarin; Patienten in der Sicherheitsanalyse: 2.462
            • Schwere Blutungen: 40 (1,6%)
              • Intrakranielle Blutungen: 4 (0,2%)
              • Schwere gastrointestinale Blutungen: 12 (0,5%)
              • Lebensbedrohliche Blutungen: 6 (0,2%)
            • Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen: 189 (7,7%)
            • Blutungen insgesamt: 503 (20,4%)
              • Gastrointestinale Blutungen insgesamt: 55 (2,2%)
          • Hazard Ratio versus Warfarin (95%-Konfidenzintervall)
            • Schwere Blutungen: 0,60 (0,36 - 0,99)
              • Intrakranielle Blutungen: 0,50 (0,09 - 2,74)
              • Schwere gastrointestinale Blutungen: 0,83 (0,36 - 1,93)
              • Lebensbedrohliche Blutungen: 0,66 (0,19 - 2,36)
            • Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen: 0,56 (0,45 - 0,71)
            • Blutungen insgesamt: 0,67 (0,59 - 0,77)
              • Gastrointestinale Blutungen insgesamt: 1,27 (0,90 - 1,82)
        • Die Blutungsereignisse wurden ab der ersten Einnahme von Dabigatranetexilat bzw. Warfarin nach Absetzen der parenteralen Therapie (orale Behandlungsphase) gezählt. Sämtliche während der Dabigatranetexilat-Behandlung aufgetretenen Blutungsereignisse sind enthalten. Alle im Rahmen der Warfarin-Behandlung aufgetretenen Blutungsereignisse sind berücksichtigt, ausgenommen jene, die während der Überlappungsphase von Warfarin mit der parenteralen Therapie aufgetreten sind.
        • Tabelle 14 zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie REMEDY zur Prävention von TVT und LE. Einige Blutungsereignisse (schwere Blutungen/schwere oder klinisch relevante Blutungen und Blutungen insgesamt) waren signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5%) bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhielten, verglichen mit denjenigen, die Warfarin erhielten.
        • Tabelle 14: Blutungsereignisse in der Studie RE-MEDY zur Prävention von TVT und LE
          • Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich; Behandelte Patienten: 1.430
            • Schwere Blutungen: 13 (0,9%)
              • Intrakranielle Blutungen: 2 (0,1%)
              • Schwere gastrointestinale Blutungen: 4 (0,3%)
              • Lebensbedrohliche Blutungen: 1 (0,1%)
            • Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen: 80 (5,6%)
            • Blutungen insgesamt: 278 (19,4%)
              • Gastrointestinale Blutungen insgesamt: 45 (3,1%)
          • Warfarin; Behandelte Patienten: 1.426
            • Schwere Blutungen: 25 (1,8%)
              • Intrakranielle Blutungen: 4 (0,3%)
              • Schwere gastrointestinale Blutungen: 8 (0,5%)
              • Lebensbedrohliche Blutungen: 3 (0,2%)
            • Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen: 145 (10,2%)
            • Blutungen insgesamt: 373 (26,2%)
              • Gastrointestinale Blutungen insgesamt: 32 (2,2%)
          • Hazard Ratio versus Warfarin (95%-Konfidenzintervall)
            • Schwere Blutungen: 0,54 (0,25 - 1,16)
              • Intrakranielle Blutungen: Nicht abschätzbar*
              • Schwere gastrointestinale Blutungen: Nicht abschätzbar*
              • Lebensbedrohliche Blutungen: Nicht abschätzbar*
            • Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen: 0,55 (0,41, 0,72)
            • Blutungen insgesamt: 0,71 (0,61 - 0,83)
              • Gastrointestinale Blutungen insgesamt: 1,39 (0,87 - 2,20)
          • * Hazard Ratio nicht schätzbar, da in keiner Kohorte/Behandlung ein Ereignis auftrat
        • Tabelle 15 zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie RESONATE zur Prävention von TVT und LE. Das Verhältnis aus der Kombination von schweren Blutungen/schweren oder klinisch relevanten Blutungen und Blutungen insgesamt war signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5%) bei Patienten, die Placebo erhielten, verglichen mit denjenigen, die Dabigatranetexilat erhielten.
        • Tabelle 15: Blutungsereignisse in der Studie RE-SONATE zur Prävention von TVT und LE
          • Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich; Behandelte Patienten: 684
            • Schwere Blutungen: 2 (0,3%)
              • Intrakranielle Blutungen: 0
              • Schwere gastrointestinale Blutungen: 2 (0,3%)
              • Lebensbedrohliche Blutungen: 0
            • Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen: 36 (5,3%)
            • Blutungen insgesamt: 72 (10,5%)
              • Gastrointestinale Blutungen insgesamt: 5 (0,7%)
          • Placebo; Behandelte Patienten: 659
            • Schwere Blutungen: 0
              • Intrakranielle Blutungen: 0
              • Schwere gastrointestinale Blutungen: 0
              • Lebensbedrohliche Blutungen: 0
            • Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen: 13 (2,0%)
            • Blutungen insgesamt: 40 (6,1%)
              • Gastrointestinale Blutungen insgesamt: 2 (0,3%)
          • Hazard Ratio versus Placebo (95%-Konfidenzintervall)
            • Schwere Blutungen: Nicht abschätzbar*
              • Intrakranielle Blutungen: Nicht abschätzbar*
              • Schwere gastrointestinale Blutungen: Nicht abschätzbar*
              • Lebensbedrohliche Blutungen: Nicht abschätzbar*
            • Schwere Blutungen/klinisch relevante Blutungen: 2,69 (1,43 - 5,07)
            • Blutungen insgesamt: 1,77 (1,20 - 2,61)
              • Gastrointestinale Blutungen insgesamt: 2,38 (0,46 - 12,27)
          • * Hazard Ratio nicht schätzbar, da in keiner Kohorte/Behandlung ein Ereignis auftrat
    • Agranulozytose und Neutropenie
      • Während der Anwendung von Dabigatranetexilat nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neutropenie.
  • Kinder und Jugendliche
    • Die Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Behandlung von VTE und der Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen wurde in zwei Phase-III-Studien (DIVERSITY und 1160.108) untersucht. Insgesamt wurden 328 Kinder und Jugendliche mit Dabigatranetexilat behandelt. Die Patienten erhielten auf Grundlage von Alter und Körpergewicht festgelegte Dosen von Dabigatranetexilat in einer dem Alter angemessenen Darreichungsform.
    • Insgesamt wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie bei Erwachsenen.
    • Insgesamt traten bei 26% der Kinder und Jugendlichen, die aufgrund von VTE und zur Prävention rezidivierender VTE mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, Nebenwirkungen auf.
    • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
      • Tabelle 16 zeigt die Nebenwirkungen, die in den Studien zur Behandlung von VTE und zur Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen identifiziert wurden. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung:
        • Sehr häufig (>/= 1/10)
        • Häufig (>/= 1/100; < 1/10)
        • Gelegentlich (>/= 1/1.000; < 1/100)
        • Selten (>/= 1/10.000; < 1/1.000)
        • Sehr selten (< 1/10.000)
        • Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
      • Tabelle 16: Nebenwirkungen
        • Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen
          • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
            • Häufig
              • Anämie
              • Thrombozytopenie
            • Gelegentlich
              • Hämoglobin vermindert
              • Hämatokrit vermindert
              • Neutropenie
            • Nicht bekannt
              • Agranulozytose
          • Erkrankungen des Immunsystems
            • Häufig
              • Hautausschlag
              • Urtikaria
            • Gelegentlich
              • Arzneimittel-Überempfindlichkeit
              • Pruritus
            • Nicht bekannt
              • Anaphylaktische Reaktion
              • Angioödem
              • Bronchospasmus
          • Erkrankungen des Nervensystems
            • Gelegentlich
              • Intrakranielle Blutungen
          • Gefäßerkrankungen
            • Häufig
              • Hämatom
            • Nicht bekannt
              • Blutung
          • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
            • Häufig
              • Nasenbluten
            • Gelegentlich
              • Hämoptyse
          • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
            • Häufig
              • Diarrhö
              • Dyspepsie
              • Übelkeit
              • Gastroösophageale Refluxkrankheit
              • Erbrechen
            • Gelegentlich
              • Gastrointestinale Blutung
              • Bauchschmerzen
              • Rektale Blutung
              • Gastroösophagitis
              • Dysphagie
            • Nicht bekannt
              • Hämorrhoidale Blutung
              • Gastrointestinale Ulzera, einschließlich ösophagealer Ulzera
          • Leber- und Gallenerkrankungen
            • Häufig
              • Leberenzyme erhöht
            • Gelegentlich
              • ALT erhöht
              • AST erhöht
              • Hyperbilirubinämie
            • Nicht bekannt
              • Abnorme Leberfunktion/abnormer Leberfunktionstest
          • Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
            • Häufig
              • Alopezie
            • Gelegentlich
              • Hautblutung
          • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
            • Nicht bekannt
              • Hämarthrose
          • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
            • Gelegentlich
              • Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie
          • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
            • Nicht bekannt
              • Blutung an einer Injektionsstelle
              • Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters
          • Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
            • Gelegentlich
              • Traumatische Blutung
            • Nicht bekannt
              • Blutung am Inzisionsort
    • Blutungsreaktionen
      • In den beiden Phase-III-Studien zur Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen trat bei insgesamt 7 Patienten (2,1%) eine schwere Blutung, bei 5 Patienten (1,5%) eine klinisch relevante nicht schwere Blutung und bei 75 Patienten (22,9%) eine leichte Blutung auf. Die Inzidenz von Blutungen war in der ältesten Altersgruppe (12 bis < 18 Jahre: 28,6%) insgesamt höher als in den jüngeren Altersgruppen (Geburt bis < 2 Jahre: 23,3%; 2 bis < 12 Jahre: 16,2%). Größere oder schwere Blutungen können unabhängig von ihrer Lokalisation zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Anwendungshinweise

  • Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.
  • Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern.
  • Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann.
  • Für pädiatrische Patienten unter 8 Jahren oder Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben oder nicht wissen, wie man die Kapseln schluckt, sind andere altersgerechte Darreichungsformen für die Behandlung auf dem Markt, wie z. B.:
    • Dabigatranetexilat-überzogenes Granulat, das bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden kann, sobald das Kind in der Lage ist, weiche Nahrung zu schlucken.
    • Dabigatranetexilat Pulver und Lösungsmittel zum Herstellen einer Lösung zum Einnehmen sollten nur bei Kindern unter 1 Jahr angewendet werden.

Stillzeithinweise

  • Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor.
  • Das Stillen sollte während der Behandlung mit Dabigatranetexilat - 1 A Pharma® unterbrochen werden.

Schwangerschaftshinweise

  • Frauen im gebärfähigen Alter
    • Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Dabigatranetexilat - 1 A Pharma® eine Schwangerschaft vermeiden.
  • Schwangerschaft
    • Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
    • Dabigatranetexilat - 1 A Pharma® sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
  • Fertilität
    • Es sind keine Daten für den Menschen verfügbar.
    • Im Tierversuch wurde bei 70 mg/kg (5-fach höhere Plasmaexposition als bei Patienten) eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festgestellt. Auf die männliche Fertilität gab es keine Auswirkung. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend dem 5 - l0-Fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körpergewichts und der embryofetalen Lebensfähigkeit, einhergehend mit einem Anstieg fetaler Missbildungen, beobachtet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (4-fach höhere Plasmaexposition als bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Blutungsrisiko
      • Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenaggregation beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung überall auftreten. Im Falle eines unerklärlichen Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwertes oder des Blutdrucks sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.
      • Wenn bei erwachsenen Patienten in Situationen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.
      • Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Weitere mögliche Optionen für Erwachsene sind frisches Vollblut oder gefrorenes Frischplasma, Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht aktivierte), rekombinante Faktor-VIIa-Konzentrate oder Thrombozytenkonzentrate.
      • In klinischen Studien war Dabigatranetexilat mit einer höheren Rate an schweren gastrointestinalen Blutungen assoziiert. Ein erhöhtes Risiko trat bei älteren Patienten >/= 75 Jahre bei 150 mg zweimal täglicher Dosierung auf. Weitere Risikofaktoren (siehe auch Tabelle 4) waren die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Reflux-Erkrankung.
      • Risikofaktoren
        • Tabelle 4 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.
        • Tabelle 4: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können
          • Pharmakodynamische und pharmakokinetische Faktoren
            • Alter >/= 75 Jahre
          • Faktoren, die den Dabigatran-Plasmaspiegel erhöhen
            • Erhebliche Risikofaktoren:
              • Mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (CrCl 30 - 50 ml/min) bei erwachsenen Patienten
              • Starke P-Glykoproteinhemmer
              • Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin und Ticagrelor)
            • Geringfügige Risikofaktoren:
              • Niedriges Körpergewicht (< 50 kg) bei erwachsenen Patienten
          • Pharmakodynamische Wechselwirkungen
            • Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel
            • NSARs
            • SSRIs oder SNRIs
            • Weitere Arzneimittel, welche die Hämostase beeinträchtigen können
          • Erkrankungen/Eingriffe mit besonderem Blutungsrisiko
            • Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen
            • Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte
            • Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich aufgetretenes schweres Trauma
            • Bakterielle Endokarditis
            • Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealer Reflux
        • Für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor
        • Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und P-Glykoproteinhemmern wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blutungsrisiko erhöhen.
      • Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos
        • Zum Management von Blutungskomplikationen siehe auch Abschnitt Überdosierung.
        • Nutzen-Risiko-Bewertung
          • Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRIs und SNRIs), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung.
          • Dabigatranetexilat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.
          • Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Kindern und Jugendlichen mit Risikofaktoren vor, einschließlich Patienten mit aktiver Meningitis, Enzephalitis und intrakraniellem Abszess. Diesen Patienten sollte Dabigatranetexilat nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.
        • Engmaschige klinische Überwachung
          • Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 4 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dabigatranetexilat zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (P-Glykoproteinhemmern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion.
          • Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden.
        • Absetzen von Dabigatranetexilat
          • Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat abgesetzt werden.
          • Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots (Idarucizumab) kann bei erwachsenen Patienten erwogen werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.
        • Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern
          • Die Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointestinaler Blutungen kann erwogen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sind die Empfehlungen in den nationalen Fachinformationen der Protonenpumpen-Hemmer zu beachten.
        • Gerinnungswerte
          • Obwohl die Anwendung dieses Arzneimittels im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerinnungshemmung in Verbindung mit Dabigatran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren festzustellen.
          • Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarin-Clotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden.
          • Bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor.
          • INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.
          • In Tabelle 5 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann. Entsprechende Grenzwerte für Kinder und Jugendliche sind nicht bekannt.
          • Tabelle 5: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann
            • Test (Talspiegelmessung): dTT [ng/ml]
              • SPAF und TVT/LE: > 200
            • Test (Talspiegelmessung): ECT [x-Faches der oberen Norm]
              • SPAF und TVT/LE: > 3
            • Test (Talspiegelmessung): aPTT [x-Faches der oberen Norm]
              • SPAF und TVT/LE: > 2
            • Test (Talspiegelmessung): INR
              • SPAF und TVT/LE: sollte nicht gemessen werden
    • Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls
      • Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-Clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden.
    • Chirurgische und medizinische Eingriffe
      • Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Deshalb kann bei solchen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Dabigatranetexilat erforderlich sein.
      • Dabigatranetexilat kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden. Bei Patienten, die sich einer Katheterablation von Vorhofflimmern unterziehen, muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) nicht unterbrochen werden.
      • Bei vorübergehendem Absetzen der Behandlung wegen medizinischer Eingriffe ist Vorsicht geboten, eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Dabigatran-Clearance verlängert sein. Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.
      • Notfalloperationen oder dringende Eingriffe
        • Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist, steht für erwachsene Patienten ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) für Dabigatran zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.
        • Durch die Aufhebung der Dabigatran-Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat kann 24 Stunden nach Anwendung von Idarucizumab wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.
      • Subakute chirurgische Eingriffe/Operationen
        • Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriff sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegeneinander abgewogen werden.
      • Elektive Operationen
        • Dabigatranetexilat sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die Anwendung von Dabigatranetexilat 2 - 4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.
        • Tabelle 6 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten zusammen.
        • Tabelle 6: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten
          • Nierenfunktion (CrCl in ml/min): >/= 80
            • Geschätzte Halbwertszeit (Stunden): ca. 13
            • Dabigatranetexilat sollte vor einem elektiven Eingriff abgesetzt werden
              • Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff: 2 Tage vorher
              • Standardrisiko: 24 Stunden vorher
          • Nierenfunktion (CrCl in ml/min): >/= 50 bis < 80
            • Geschätzte Halbwertszeit (Stunden): ca. 15
            • Dabigatranetexilat sollte vor einem elektiven Eingriff abgesetzt werden
              • Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff: 2 - 3 Tage vorher
              • Standardrisiko: 1 - 2 Tage vorher
          • Nierenfunktion (CrCl in ml/min): >/= 30 bis < 50
            • Geschätzte Halbwertszeit (Stunden): ca. 18
            • Dabigatranetexilat sollte vor einem elektiven Eingriff abgesetzt werden
              • Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff: 4 Tage vorher
              • Standardrisiko: 2 - 3 Tage vorher (> 48 Stunden)
        • Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
        • Tabelle 7: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen
          • Nierenfunktion (eGFR in ml/min/1,73 m2): > 80
            • Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen: 24 Stunden vorher
          • Nierenfunktion (eGFR in ml/min/1,73 m2): 50 - 80
            • Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen: 2 Tage vorher
          • Nierenfunktion (eGFR in ml/min/1,73 m2): < 50
            • Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen: Diese Patienten wurden nicht in Studien untersucht.
      • Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion
        • Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.
        • Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen eines Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Dabigatranetexilat-Dosis ein Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Anzeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.
      • Postoperative Phase
        • Die Fortsetzung/Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde.
        • Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe auch Tabelle 4), sollten mit Vorsicht behandelt werden.
    • Patienten mit hohem operativem Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse
      • Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilat vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.
    • Beeinträchtigte Leberfunktion
      • Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2-Fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfahrungen. Die Anwendung von Dabigatranetexilat bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kontraindikationen.
    • Wechselwirkungen mit P-Glykoproteininduktoren
      • Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteininduktoren ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
    • Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom
      • Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs), einschließlich Dabigatranetexilat, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.
    • Myokardinfarkt (MI)
      • In der Phase-III-Studie RE-LY (SPAF) betrug die Gesamtrate von MI pro Jahr 0,82% bei 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich, 0,81% bei 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich und 0,64% bei Warfarin. Dies entspricht einem Anstieg des relativen Risikos für Dabigatran von 29% bzw. 27% gegenüber Warfarin. Unabhängig von der Behandlung war das höchste absolute Myokardinfarktrisiko bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativem Risiko zu beobachten: Patienten nach vorausgegangenem Myokardinfarkt, Patienten >/= 65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkrankung, Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 40% sowie Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel oder Clopidogrel allein einnahmen, ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko festgestellt.
      • In den drei aktiv kontrollierten Phase-III-Studien zu TVT/LE wurde bei Patienten unter Dabigatranetexilat eine höhere Myokardinfarktrate beobachtet als bei Patienten, die Warfarin erhielten: 0,4% versus 0,2% in den Kurzzeitstudien RE-COVER und RE-COVER II und 0,8% versus 0,1% in der Langzeitstudie RE-MEDY. In letzterer Studie war der Anstieg statistisch signifikant (p = 0,022).
      • In der RE-SONATE-Studie, in welcher Dabigatranetexilat mit Placebo verglichen wurde, betrug die Myokardinfarktrate 0,1% bei Patienten unter Dabigatranetexilat und 0,2% bei Patienten, die Placebo erhielten.
    • Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (TVT/LE, VTE bei Kindern und Jugendlichen)
      • Die Wirksamkeit und Sicherheit für TVT/LE-Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen sind nicht erwiesen.
      • Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit aktiven Tumorerkrankungen vor.
    • Kinder und Jugendliche
      • Für einige sehr spezifische pädiatrische Patienten, wie solche mit einer Erkrankung des Dünndarms, bei der die Resorption möglicherweise beeinträchtigt ist, sollte die Anwendung eines parenteral zu verabreichenden Antikoagulans in Erwägung gezogen werden.
    • Informationen zu Hilfsstoffen
      • Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei".
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Wechselwirkungen mit Transportern
      • Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 8) ist eine erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration zu erwarten.
      • Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken P-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P-Glykoproteinhemmern können Dosisreduzierungen erforderlich sein.
      • Tabelle 8: Wechselwirkungen mit Transportern
        • P-Glykoproteinhemmer
          • Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
            • Ketoconazol
              • Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC0-unendlich- und Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,38-Fache bzw. das 2,35-Fache erhöht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC0-unendlich- und Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,53-Fache bzw. das 2,49-Fache erhöht.
            • Dronedaron
              • Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron erhöhten sich die Gesamt-AUC0-unendlich- und Cmax-Werte von Dabigatran um etwa das 2,4-Fache bzw. 2,3-Fache nach Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täglich, und um etwa das 2,1-Fache bzw. 1,9-Fache nach Einmalgabe von 400 mg.
            • Itraconazol, Ciclosporin
              • Ausgehend von In-vitro-Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung wie bei Ketoconazol erwartet werden.
            • Glecaprevir/Pibrentasvir
              • Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der Fixkombination aus den P-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
          • Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
            • Tacrolimus
              • Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung gegenüber P-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin. Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen P-Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung nahe, dass die Hemmung von P-Glykoprotein durch Tacrolimus schwächer ist im Vergleich mit starken P-Glykoproteinhemmern.
          • Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten
            • Verapamil
              • Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch von dem Anwendungszeitpunkt und der Darreichungsform von Verapamil ab.
              • Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das 2,8-Fache und der AUC um etwa das 2,5-Fache).
              • Dieser Effekt ist weniger ausgeprägt bei Anwendung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,9-Fache und der AUC um etwa das 1,7-Fache) oder bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,6-Fache und der AUC um etwa das 1,5-Fache).
              • Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das 1,1-Fache und der AUC um etwa das 1,2-Fache). Dies lässt sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklären.
            • Amiodaron
              • Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit einer Einzeldosis von 600 mg Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und Cmax von Dabigatran waren um etwa das 1,6-Fache bzw. das 1,5-Fache erhöht. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron.
            • Chinidin
              • Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer Gesamtdosis von 1.000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag entweder mit oder ohne Chinidin. Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUCt,ss und Cmax,ss von Dabigatran um durchschnittlich das 1,53-Fache bzw. das 1,56-Fache erhöht.
            • Clarithromycin
              • Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden Probanden ein Anstieg der AUC um etwa das 1,19-Fache und der Cmax um etwa das 1,15-Fache beobachtet.
            • Ticagrelor
              • Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg die AUC bzw. Cmax von Dabigatran um das 1,73-Fache bzw. um das 1,95-Fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für die Cmax das 1,56-Fache bzw. die AUC das 1,46-Fache.
              • Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUCt,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49-Fache bzw. um das 1,65-Fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUCt,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,27-Fache bzw. um das 1,23-Fache reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.
              • Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUCt,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26-Fache bzw. um das 1,29-Fache an.
            • Posaconazol
              • Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Posaconazol ist Vorsicht geboten.
        • P-Glykoproteininduktoren
          • Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden
            • z. B. Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin oder Phenytoin
              • Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten.
              • Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage) verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition von Dabigatran um 65,5% bzw. 67%. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit festzustellen.
        • Proteasehemmer wie Ritonavir
          • Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
            • z. B. Ritonavir sowie Kombinationen von Ritonavir mit anderen Proteasehemmern
              • Beeinflussen das P-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren oder als Induktoren.
              • Sie wurden nicht geprüft; die gleichzeitige Anwendung mit Dabigatranetexilat wird deshalb nicht empfohlen.
        • P-Glykoprotein-Substrate
          • Digoxin
            • Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Digoxin wurden in einer Studie an 24 gesunden Probanden keine Veränderungen der Digoxin- und keine klinisch relevanten Veränderungen der Dabigatran-Exposition beobachtet.
      • Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer
        • Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat liegen keine oder nur eingeschränkte Erfahrungen vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien, wie unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin), thrombolytische Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien sowie Thrombozytenaggregationshemmer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon.
        • Anhand der erfassten Daten aus der Phase-III-Studie RE-LY wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung anderer oraler oder parenteraler Antikoagulanzien sowohl mit Dabigatranetexilat als auch mit Warfarin die Rate an schweren Blutungen um ungefähr das 2,5-Fache erhöht, dies hauptsächlich bezogen auf die Umstellung von einem Antikoagulans auf ein anderes. Ferner führten die Thrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat oder mit Warfarin in etwa zu einer Verdopplung der Rate schwerer Blutungen.
        • Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von Vorhofflimmern.
        • Tabelle 9: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern
          • NSARs
            • Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. Bei Daueranwendung von NSARs in der RE-LY-Studie erhöhte sich das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa 50%.
          • Clopidogrel
            • Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-AUCt,ss- und -Cmax,ss-Werte sowie die Gerinnung als Maß für die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUCt,ss- und -Cmax,ss-Werte um etwa 30 - 40% erhöht.
          • Acetylsalicylsäure
            • Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von 12% auf 18% bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24% bei 325 mg Acetylsalicylsäure erhöhen.
          • Niedermolekulares Heparin
            • Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B. Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-Behandlung mit einmal täglich 40 mg s. c. war die Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.
    • Sonstige Wechselwirkungen
      • Tabelle 10: Sonstige Wechselwirkungen
        • Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)
          • SSRIs, SNRIs
            • SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen der RE-LY-Studie.
        • Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH
          • Pantoprazol
            • Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30% beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-Hemmern und Dabigatranetexilat im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat.
          • Ranitidin
            • Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.
    • Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran
      • Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom-P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.
    • Kinder und Jugendliche
      • Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Dabigatranetexilat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
  • Überdosierung
    • In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten Blutungsrisiko.
    • Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Blutgerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen. Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, gegebenenfalls wiederholt durchgeführt, ermöglicht eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatranspiegel erreicht sein werden, auch für den Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.
    • Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat unter Umständen unterbrochen werden. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen. Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen.
    • Management von Blutungskomplikationen
      • Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeignete unterstützende Behandlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blutvolumenersatz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.
      • Für erwachsene Patienten in Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran hemmt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.
      • Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter Faktor Vlla können zur Behandlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle Nachweise, die die Rolle dieser Arzneimittel bei der Umkehrung des Antikoagulationseffekts von Dabigatran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von ReboundThromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungstests können nach Gabe der vorgeschlagenen Gerinnungsfaktorenkonzentrate unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkonzentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimittel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische Behandlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.
      • Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.