Doptelet 20 mg Filmtabletten

• Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei Erwachsenen mit chronischer Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist
• Behandlung von primärer chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) bei Erwachsenen, die auf andere Therapien (z. B. Corticosteroide, Immunglobuline) nicht ansprechen

• Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist
  • die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet und laufend überwacht werden, der Erfahrungen mit der Therapie hämatologischer Erkrankungen hat
  • Thrombozytenwerte müssen vor der Einnahme von Avatrombopag und am Tag eines Eingriffs bestimmt werden (Sicherstellung, dass es bei allen Patientengruppen zu einer angemessenen Erhöhung der Thrombozytenwerte kommt und nicht zu einer unerwartet hohen Erhöhung)
  • Erwachsene
    • empfohlene Tagesdosis von Avatrombopag basiert auf den Thrombozytenwerten des Patienten
      • Thrombozytenwert < 40 x 10⁹ / L
        • 3 Tabletten (60 mg Avatrombopaq) 1mal / Tag
      • Thrombozytenwert >/= 40 x 10⁹/ L bis < 50 x 10⁹/ L
        • 2 Tabletten (40 mg Avatrombopaq) 1mal / Tag
    • Therapiebeginn
      • 10 - 13 Tage vor dem geplanten Eingriff
    • der Patient sollte sich dem Eingriff 5 - 8 Tage nach der letzten Einnahme von Avatrombopag unterziehen
    • Anwendungsdauer
      • 5 Tage (aufgrund begrenzter Informationen max. 5 Tage)
    • verspätete oder vergessene Einnahme
      • ausgelassene Dosis muss eingenommen werden, sobald daran gedacht wird
        • aber: nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis
      • nächste Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden
• Behandlung von primärer chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) bei erwachsenen Patienten, die auf andere Therapien (z. B. Corticosteroide, Immunglobuline) nicht ansprechen
  • Anwendung der niedrigsten Dosierung mit der ein zur Verringerung des Blutungsrisikos notwendiger Thrombozytenwert von >/= 50 x 10⁹/L erreicht und aufrechterhalten werden kann
  • Avatrombopag nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte einsetzen
  • in klinischen Studien stiegen die Thrombozytenwerte normalerweise innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn mit Avatrombopag und gingen innerhalb von 1 - 2 Wochen nach dem Absetzen wieder zurück
  • initial: 20 mg Avatrombopaq 1mal / Tag
  • Überwachung des Thrombozytenwerts
    • nach Einleitung der Therapie Thrombozytenwert wöchentlich mind. einmal beurteilen, bis ein stabiler Wert zwischen>/= 50 × 10⁹ / L und </= 150 × 10⁹ / L erreicht wurde
    • bei Patienten, die Avatrombopag nur 1 - 2mal / Woche erhalten
      • 1. Therapiewoche: Thrombozytenwerte 2mal / Woche überprüfen
    • Kontrolle 2mal / Woche auch nach Dosisanpassungen im Verlauf der Therapie erforderlich
    • Risiko für Thrombozytenwerte > 400 x 10⁹ / L in den ersten Therapiewochen
      • Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombozytose überwachen
    • nach Erreichen stabiler Thrombozytenwerte
      • Überprüfung mind. 1mal / Monat
    • nach Absetzen von Avatrombopag
      • Überprüfung 1mal / Woche für mind. 4 Wochen
  • Dosisanpassungen im Vergleich zur Anfangsdosis beruhen auf dem Ansprechen des Thrombozytenwerts
    • Dosisstufen
      • Stufe 1
        • 20 mg Avatrombopag 1mal / Woche
        • Patienten, die Avatrombopag seltener als 1mal / Tag einnehmen
          • sollten dabei von Woche zu Woche einen einheitlichen Plan einhalten
          • Einnahme immer am gleichen Wochentag, z. B. Montag
      • Stufe 2
        • 20 mg Avatrombopaq 2mal / Woche oder 40 mg Avatrombopaq 1mal / Woche
        • Patienten, die Avatrombopag seltener als 1mal / Tag einnehmen
          • sollten dabei von Woche zu Woche einen einheitlichen Plan einhalten
          • Einnahme an zwei nicht aufeinanderfolgenden Wochentagen, z. B. Montag und Freitag
      • Stufe 3
        • 20 mg Avatrombopaq 3mal / Woche
        • Patienten, die Avatrombopag seltener als 1mal / Tag einnehmen
          • sollten dabei von Woche zu Woche einen einheitlichen Plan einhalten
          • Einnahme an drei nicht aufeinanderfolgenden Wochentagen, z. B. Montag, Mittwoch und Freitag
      • Stufe 4
        • 20 mg Avatrombopaq 1mal / Tag
          • entspricht Anfangsdosis bei allen Patienten, außer bei jenen, die moderate oder starke duale Induktoren oder moderate oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder nur von CYP2C9 einnehmen
      • Stufe 5
        • 40 mg Avatrombopaq 3mal / Woche und 20 mg Avatrombopaq 1mal / Tag an den übrigen vier Tagen jeder Woche
      • Stufe 6
        • 40 mg Avatrombopaq 1mal / Tag
    • Thrombozytenwert < 50 x 10⁹ / L nach mindestens 2-wöchiger Behandlung mit Avatrombopag
      • um eine Dosisstufe (s.o.) erhöhen
      • 2 Wochen warten, um die Wirkungen dieses Schemas und etwaiger anschließender Dosisanpassungen beurteilen zu können
    • Thrombozytenwert > 150 x 10⁹ / L und </= 250 x 10⁹ / L
      • um eine Dosisstufe (s.o.) verringern
      • 2 Wochen warten, um die Wirkungen dieses Schemas und etwaiger anschließender Dosisanpassungen beurteilen zu können
    • Thrombozytenwert > 250 x 10⁹ / L
      • Einnahme von Avatrombopag beenden
      • Überwachung des Thrombozytenwerts auf zweimal wöchentlich erhöhen
      • bei einem Thrombozytenwert < 100 x 10⁹ / L um eine Dosisstufe (s.o.) verringern und Therapie neu beginnen.
    • Thrombozytenwert < 50 x 10⁹ / L nach 4 Wochen 40 mg Avatrombopag 1mal/Tag
      • Avatrombopag absetzen
    • Thrombozytenwert > 250 x 10⁹ / L nach 2 Wochen 20 mg Avatrombopag 1mal/Woche
      • Avatrombopag absetzen
    • tägliche Maximadosis
      • 40 mg Avatrombopag / Tag; darf nicht überschritten werden
    • verspätete oder vergessene Einnahme
      • ausgelassene Dosis muss eingenommen werden, sobald daran gedacht wird
      • aber nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis
      • nächste Dosis sollte am nächsten Tag gemäß dem aktuellen Schema eingenommen werden
    • Avatrombopag kann zusätzlich zu anderen Arzneimitteln gegen ITP gegeben werden
      • bei einer Kombination von Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von primärer ITP sind die Thrombozytenwerte zu überwachen, um Werte außerhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden und um zu ermitteln, ob die Dosis eines dieser Arzneimittel verringert werden sollte
    • Absetzen
      • wenn sich der Thrombozytenwert nach 4-wöchiger Anwendung der Höchstdosis von 40 mg Avatrombopag 1mal / Tag nicht auf >/= 50 x 10⁹ / L erhöht
      • wenn der Thrombozytenwert nach 2-wöchiger Gabe von 20 mg 1mal / Woche > 250 x 10⁹ / L liegt

Dosisanpassung

• Dosierung bei gleichzeitig angewendeten moderaten oder starken dualen Induktoren oder Hemmern von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder nur von CYP2C9 für Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
  • moderate oder starke duale Hemmern von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder nur von CYP2C9 (z. B. Fluconazol)
    • empfohlene Anfangsdosis: 1 Tablette (20 mg Avatrombopag) 3mal / Woche
  • moderate oder starke duale Induktoren von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder nur von CYP2C9 (z. B. Rifampicin, Enzalutamid)
    • empfohlene Anfangsdosis: 2 Tabletten (40 mg Avatrombopag) 1mal / Tag
• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag nicht erwiesen (keine Daten)
• Leberinsuffizienz
  • leicht (Child-Pugh-Stadium A) - mittelschwer (Child-Pugh-Stadium B)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwer (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score > 24)
    • Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag nicht erwiesen
    • nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist
    • Anwendung nur bei positiver Nutzen-Risiko-Abwägung
• Niereninsuffizienz
  • leicht oder mäßig
    • keine Dosisanpassung erforderlich (keine Ausscheidung über die Nieren)
  • schwer
    • keine Daten
• Begleiterkrankungen
  • da nur begrenzte oder keine Daten vorliegen, ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag nicht erwiesen bei erwachsenen Patienten mit
    • chronischer ITP und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)
    • bekanntem systemischen Lupus erythematodes
    • akuter Hepatitis
    • aktiver chronischer Hepatitis
    • Zirrhose
    • lymphoproliferativer Erkrankung
    • myeloproliferativen Erkrankungen
    • Leukämie
    • myelodysplastischem Syndrom (MDS)
    • maligner Begleiterkrankung
    • und bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung (z. B. kongestive Herzinsuffizienz Grad III/IV, Vorhofflimmern, Status nach Koronararterien-Bypass oder Stent-Platzierung)
• Patienten mit Funktionsverlustvarianten von CYP2C9
  • Funktionsverlustvarianten CYP2C9*2 und CYP2C9*3
    • Exposition gegenüber Avatrombopag kann sich erhöhen
    • gesunde Probanden (n = 2), die homozygot für diese Mutationen waren (langsame Metabolisierer), wiesen im Vergleich zu Probanden mit Wild-Typ-CYP2C9 eine etwa 2-fach höhere Exposition auf

• Überempfindlichkeit gegen Avatrombopag

• Studienpopulation mit chronischer Lebererkrankung
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Anämie
  • Gefäßerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pfortaderthrombose
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Knochenschmerzen
      • Myalgie
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Müdigkeit
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pyrexie
• Studienpopulation mit chronischer primärer Immunthrombozytopenie
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Furunkel
      • Thrombophlebitis septisch
      • Infektion der oberen Atemwege
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Myelofibrose
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Thrombozytopenie
      • Anämie
      • Splenomegalie
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Leukozytose
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hyperlipidämie
      • Appetit vermindert
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Dehydratation
      • Hypertriglyzeridämie
      • Appetitsteigerung
      • Eisenmangel
  • Psychiatrische Erkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Stimmungsschwankungen
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Kopfschmerzen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Schwindelgefühl
      • Kopfbeschwerden
      • Migräne
      • Parästhesie
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Apoplektischer Insult
      • kognitive Störung
      • Dysgeusie
      • Hypoästhesie
      • Gefühlsstörung
      • transiente ischämische Attacke
  • Augenerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • anomale Sinnesempfindung des Auges
      • Augenreizung
      • Augenjucken
      • Schwellung des Auges
      • Tränensekretion verstärkt
      • Augenbeschwerden
      • Photophobie
      • Verschluss einer Netzhautarterie
      • verschwommenes Sehen
      • Sehverschlechterung
  • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Ohrschmerzen
      • Hyperakusis
  • Herzerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Myokardinfarkt
  • Gefäßerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hypertonie
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • tiefe Venenthrombose
      • Jugularvenenthrombose
      • Vasokonstriktion
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • apoplektischer Insult
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Epistaxis
      • Dyspnoe
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Hämoptoe
      • Nasenverstopfung
      • Lungenembolie
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Übelkeit
      • Diarrhoe
      • Erbrechen
      • Schmerzen im Oberbauch
      • Flatulenz
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • abdominale Beschwerden
      • Bauch aufgetrieben
      • Schmerzen Unterbauch
      • anorektale Varizen
      • Obstipation
      • Aufstoßen
      • gastroösophageale Refluxerkrankung
      • Glossodynie
      • Hämorrhoiden
      • Parästhesie oral
      • geschwollene Zunge
      • Erkrankung der Zunge
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pfortaderthrombose
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Ausschlag
      • Akne
      • Petechien
      • Pruritus
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Alopezie
      • trockene Haut
      • Ekchymose
      • Hyperhidrosis
      • Pigmentierungsstörung
      • Ausschlag mit Juckreiz
      • Hautblutung
      • Hautreizung
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Arthralgie
      • Rückenschmerzen
      • Schmerz in einer Extremität
      • Myalgie
      • Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Arthropathie
      • Gliederbeschwerden
      • Muskelspasmen
      • muskuläre Schwäche
      • Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Hämaturie
  • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Menorrhagie
      • Brustwarzenschmerz
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Ermüdung
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Asthenie
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Brustkorbbeschwerden
      • Hunger
      • Schmerzen
      • periphere Schwellung
  • Untersuchungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Glukose im Blut erhöht
      • Thrombozytenzahl erhöht
      • Glukose im Blut erniedrigt
      • Triglyzeride im Blut erhöht
      • Laktatdehydrogenase im Blut erhöht
      • Thrombozytenzahl vermindert
      • Alaninaminotransferase erhöht
      • Gastrin im Blut erhöht
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Aspartataminotransferase erhöht
      • Blutdruck erhöht
      • Herzfrequenz unregelmäßig
      • Leberenzym erhöht

• Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit
• Einnahme immer zur gleichen Tageszeit (z. B. morgens oder abends), auch wenn die Einnahme seltener als einmal täglich erfolgt

• es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Therapie mit Avatrombopag verzichtet werden soll/die Therapie mit Avatrombopag zu unterbrechen ist
  • dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen
• es ist nicht bekannt ob Avatrombopag bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen
  • Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden
• keine klinischen Daten darüber vorliegend, ob Avatrombopag in der Muttermilch vorhanden ist, ob Avatrombopag Auswirkungen auf das gestillte Kind hat oder ob und ggf. welche Auswirkungen es auf die Milchproduktion hat
• tierexperimentelle Studien:
  • Avatrombopag konnte in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen werden

• Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen
• bisher keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Avatrombopag bei Schwangeren vorliegend
• tierexperimentellen Studien
  • liegen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität nicht in ausreichendem Maße vor
• Fertilität
  • Risiko kann nicht ausgeschlossen werden
  • Auswirkungen von Avatrombopag auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht ermittelt
  • tierexperimentellen Studien
    • in Tierversuchen hatte Avatrombopag keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Fertilität oder die frühe Embryogenese bei Ratten

• Behandlung mit Avatrombopag muss von einem Arzt eingeleitet und laufend überwacht werden, der Erfahrungen mit der Therapie hämatologischer Erkrankungen hat
• thrombotische/thromboembolische Ereignisse
  • Patienten mit chronischer Lebererkrankung
    • erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse
    • Avatrombopag sollte nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte verabreicht werden
  • Patienten mit chronischer Lebererkrankung mit Thrombozytenwerten von > 200 x 10⁹/L, die einen Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten erhielten
    • erhöhte Häufigkeit von Pfortaderthrombosen gemeldet
  • Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
    • bei 7 % (9/128) der Patienten, die Avatrombopag erhielten, traten thromboembolische Ereignisse (arteriell oder venös) auf
    • Avatrombopag sollte nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte verabreicht werden
  • Patienten, bei denen früher thromboembolische Ereignisse aufgetreten waren
    • Avatrombopag wurde nicht untersucht
  • potenziell erhöhtes thrombotisches Risiko muss bei der Verabreichung von Avatrombopag an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien berücksichtigt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf
    • genetisch bedingte prothrombotischer Erkrankungen (Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210A, Antithrombinmangel oder Protein C- oder S-Mangel)
    • fortgeschrittenes Alter
    • Patienten, die über längere Zeit immobilisiert waren
    • maligne Erkrankungen
    • Anwendung von Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie
    • Anwendung von Avatrombopag nach Operation/Trauma
    • Adipositas
    • Rauchen
• QTc-Verlängerung unter Begleitmedikation
  • bei Expositionen ähnlich jener, die mit der 40-mg- und 60-mg-Dosis erreicht werden
    • keine klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls
  • Ausgehend von der Analyse der gepoolten Daten aus klinischen Studien mit Patienten mit chronischer Lebererkrankung
    • unter dem höchsten empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema keine QTc-Verlängerungen von mehr als 20 ms (Mittelwert) zu erwarten
  • Vorsicht ist jedoch geboten, wenn Avatrombopag gleichzeitig mit moderaten oder starken dualen CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern oder mit moderaten oder starken CYP2C9-Hemmern verabreicht wird
    • diese Arzneimittel können die Exposition gegenüber Avatrombopag erhöhen
  • Patienten mit Funktionsverlustvarianten von CYP2C9
    • Vorsicht geboten, da diese die Exposition gegenüber Avatrombopag erhöhen können
• Wiederauftreten von Thrombozytopenie und Blutungen nach Beendigung der Behandlung bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
  • nach Beendigung der Behandlung mit Avatrombopag wird die Thrombozytopenie bei Patienten mit ITP wahrscheinlich wieder auftreten
  • nach dem Absetzen von Avatrombopag
    • Patienten engmaschig auf ein Absinken des Thrombozytenwerts zu überwachen und entsprechend medizinisch zu versorgen, um Blutungen zu vermeiden
    • bei der Mehrzahl der Patienten gehen die Thrombozytenwerte innerhalb von 2 Wochen wieder auf die Ausgangswerte zurück
      • dies kann das Blutungsrisiko erhöhen und in einigen Fällen zu Blutungen führen
    • Blutungsrisiko ist erhöht, wenn Avatrombopag abgesetzt wird bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern.
    • es wird empfohlen, die ITP-Therapie gemäß den aktuellen Behandlungsleitlinien wieder aufzunehmen, wenn Avatrombopag abgesetzt wird.
    • eine zusätzliche medizinische Versorgung könnte u. a. eine Beendigung der Therapie mit Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern, eine Umkehrung der Antikoagulation oder Thrombozytentransfusion beinhalten
• Zunahme von Retikulin im Knochenmark
  • ist vermutlich die Folge einer Stimulierung des Thrombopoietin(TPO)-Rezeptors
    • dies führt zu einer erhöhten Anzahl von Megakaryozyten im Knochenmark, wodurch wiederum Zytokine freigesetzt werden können
  • morphologische Veränderungen in peripheren Blutzellen können auf vermehrtes Retikulin hinweisen
    • Nachweis kann mittels Knochenmarkbiopsie erfolgen
    • es empfiehlt sich daher, vor und während der Behandlung mit Avatrombopag einen peripheren Blutausstrich und ein großes Blutbild durchzuführen, um die Zellen auf etwaige morphologische Anomalien zu untersuchen
  • wenn Wirksamkeitsverlust und ein auffälliger peripherer Blutausstrich beobachtet werden
    • Avatrombopag absetzen und beim Patienten eine körperliche Untersuchung durchführen
    • ferner Knochenmarkbiopsie mit entsprechender Retikulinfärbung in Betracht ziehen
      • falls die Ergebnisse einer früheren Knochenmarkbiopsie vorliegen, sollte ein Vergleich erfolgen
  • bei anhaltender Wirksamkeit und auffälligem peripheren Blutausstrich
    • Arzt sollte den Patienten einer geeigneten klinischen Beurteilung unterziehen, einschließlich einer eventuellen Knochenmarkbiopsie
  • Risiko-Nutzen-Verhältnis von Avatrombopag und anderen Behandlungsmöglichkeiten für ITP sind neu zu bewerten
• Progression eines bestehenden myelodysplastischen Syndroms (MDS)
  • Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund eines MDS ist nicht erwiesen
    • sollte nicht außerhalb von klinischen Studien bei dieser Art der Thrombozytopenie angewendet werden
  • es bestehen Bedenken, dass TPO-Rezeptor-Agonisten die Progression bestehender maligner Erkrankungen der Hämatopoese wie MDS fördern könnten
  • TPO-Rezeptor-Agonisten sind Wachstumsfaktoren, die zur Expansion und Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen sowie zur Thrombozytenbildung führen
  • der TPO-Rezeptor wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Zelllinie exprimiert
  • erwachsenen und ältere Patienten
    • Diagnose einer ITP muss durch Ausschluss anderer klinischer Entitäten, bei denen eine Thrombozytopenie vorliegt, bestätigt werden
      • gilt insbesondere für den Ausschluss eines MDS
      • es sollte erwogen werden, im Laufe der Erkrankung und Behandlung eine Knochenmarkaspiration und -biopsie vorzunehmen, vor allem bei Patienten über 60 Jahren sowie Patienten mit systemischen Symptomen oder anomalen Anzeichen wie beispielsweise einer erhöhten Anzahl peripherer Blasten
• Schwere Leberfunktionsstörung
  • es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score > 24) vor
    • Behandlung mit Avatrombopag sollte bei diesen Patienten nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt
  • Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten entsprechend der klinischen Praxis unterstützt werden durch
    • engmaschige Überwachung auf frühe Anzeichen einer Verschlechterung oder eines neuen Auftretens von hepatischer Enzephalopathie, Aszites und Neigung zu Thrombose bzw. Blutungen anhand von
      • Leberfunktionsuntersuchungen
      • Untersuchungen zur Beurteilung des Gerinnungsstatus sowie
      • ggf. durch bildgebende Verfahren des Portalgefäßsystems
  • Patienten mit einer Lebererkrankung im Child-Pugh-Stadium C, die vor einem invasiven Eingriff Avatrombopag einnehmen
    • sollten am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden
• Anwendung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen
  • Ziel der Behandlung
    • Erhöhung der Thrombozytenwerte
  • auch wenn das Nutzen-Risiko-Profil bei anderen Eingriffen, die nicht speziell in den klinischen Studien untersucht wurden, wahrscheinlich ähnlich ist, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag bei großen operativen Eingriffen, wie Laparotomie, Thorakotomie, Operation am offenen Herzen, Kraniotomie oder Organexzisionen, nicht nachgewiesen
• Wiederbehandlung für Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen
  • nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten, die zuvor bereits Avatrombopag erhalten hatten verfügbar
• gleichzeitige Verabreichung von Interferon-Präparaten
  • es ist bekannt, dass Interferon-Präparate die Thrombozytenwerte verringern
    • dies sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avatrombopag mit Interferon-Präparaten berücksichtigt werden