Doxepin-neuraxpharm

• depressive Erkrankungen
• Angstsyndrome
• leichte Entzugssyndrome bei Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit
• Unruhe, Angst oder Schlafstörungen
  • im Zusammenhang mit depressiven Erkrankungen oder leichten Entzugssyndromen

Basiseinheit: 1 ml Lösung enthält 40 mg Doxepin

• allgemein
  • Dosierung und Dauer der Anwendung abhängig von
    • individueller Reaktionslage
    • Anwendungsgebiet
    • Schwere der Erkrankung
  • bei Ansprechen des Patienten Dosis so klein wie möglich halten
  • andernfalls gesamten zur Verfügung stehenden Dosierungsbereich ausnutzen
  • Therapieeinleitung durch schrittweise Dosissteigerung
  • Therapiebeendigung durch langsame Dosisverringerung (50 % / Woche)
• depressive Erkrankungen und Angstsyndrome
  • intial: 50 mg Doxepin am Abend
  • Dosissteigerung, optional
    • nach 3 - 4 Tagen: auf 75 mg Doxepin / Tag
    • nach 7 - 8 Tagen: auf 100 - 150 mg Doxepin / Tag
  • ambulant:
    • max. Tagesdosis: 150 mg Doxepin
  • stationär:
    • Dosissteigerung, optional, unter Beachtung der Vorsichtsmassnahmen bis auf 300 mg Doxepin / Tag
  • falls schlafanstossende Wirkung besonders erwünscht:
    • Gabe des grösseren Teils der Tagesdosis oder der ganzen Tagesdosis zur Nacht
  • Anwendungsdauer:
    • mittlere Dauer einer Behandlungsperiode bis zum Verschwinden der Symptomatik im Allgemeinen mind. 4 - 6 Wochen
    • anschliessend Fortführung der Behandlung für weitere 4 - 6 Monate (Vermeidung von Rückfällen)
    • plötzliches Beenden längerfristiger hochdosierter Behandlung mit Doxepin vermeiden (Auftreten von Absetzerscheinungen)
• leichte Entzugssyndrome
  • Tag 1 - 3: häufig 50 mg Doxepin 3mal / Tag notwendig
  • anschließend langsame Dosisverringerung zur Behandlungsbeendigung möglich
  • plötzliches Beenden längerfristiger hochdosierter Behandlung mit Doxepin vermeiden (Auftreten von Absetzerscheinungen)

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • Risiko von Nebenwirkungen erhöht
  • oft deutlich niedrigere Dosen benötigt
  • zufriedenstellender Behandlungseffekt häufig bereits bei 50 % der üblichen Tagesdosis
  • sorgfältige Dosisanpassung
• Kinder (> 12 Jahre) und Jugendliche
  • nur im Ausnahmefall mit Doxepin behandeln
  • benötigen aufgrund geringeren KG ebenfalls deutlich niedrigere Dosen
  • Kinder < 12 Jahre: kontraindiziert

• bekannte Überempfindlichkeit gegen Doxepin oder andere Dibenzoxepine
• akute Vergiftungen mit Alkohol-, Hypnotika, Analgetika und Psychopharmaka
• akute Delirien
• unbehandeltes Engwinkelglaukom
• akuter Harnverhalt
• Prostatahypertrophie mit Restharnbildung
• paralytischer Ileus
• Kinder < 12 Jahre
• Stillzeit

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ödeme
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hämolytische Anämie
    • Leukozytopenie
    • Agranulozytose
    • Thrombozytopenie
• Endokrine Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Libidoverlust
    • Ejakulationsstörungen beziehungsweise Impotenz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Galaktorrhoe
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Gynäkomastie (bei Männern)
    • Regelblutungsanomalien und eine Vergrößerung der Mammae (bei Frauen)
    • SyndromSyndrom der inadäquaten ADH-Sekretion
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hyperprolaktinämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • innere Unruhe
    • bei älteren Patienten: erhöhtes Risiko für das Auftreten von Verwirrtheitszuständen und deliranten Syndromen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Missbrauch (bei Patienten mit Abhängigkeitsanamnese beobachtet)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • suizidale Gedanken, suizidales Verhalten
      • Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Doxepin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung berichtet
    • bei Patienten mit einem hirnorganischen Psychosyndrom Provokation eines pharmakogenen Delirs bedenken
• Erkrankungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Parästhesien
    • Hitze- und Kälteempfindungen
    • Ohrensausen
    • vermehrtes Träumen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Müdigkeit
    • Benommenheit
    • Schwindel
    • Tremor
    • Schlafstörungen
    • Schluckbeschwerden
    • neurologische Effekte (z.B. Polyneuropathien und Krampfanfälle)
      • sind als Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva beschrieben worden und daher für Doxepin nicht auszuschließen
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kollapszustände
    • Erregungsleitungsstörungen
    • Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Torsade de pointes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Tachykardie
    • Herzrhythmusstörungen
    • Verlängerung des QT-Intervalls im EKG
• Gefäßerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypotonie
    • orthostatische Dysregulation
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • verstopfte oder trockene Nase
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • medikamentenabhängige (cholestatische) Hepatitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • passagerer Anstieg der Leberenzymaktivitäten
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Miktionsstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Harnverhalt
• Augenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Akkomodationsstörungen
    • Glaukomanfall
    • Sehstörungen
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Mundtrockenheit
    • Obstipation
    • paralytischer Ileus
      • ist als Nebenwirkung von trizyklischen Antidepressiva beschrieben worden und daher für Doxepin nicht auszuschließen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • allergische Hautreaktionen
    • Pruritus
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Haarausfall
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Schwitzen
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Knochenbrüche
      • in epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder trizyklischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet
      • Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Durstgefühl
• Untersuchungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Änderungen des Blutzuckerspiegels
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Gewichtszunahme
• Hinweise
  • Therapie abbrechen beim Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen, wie
    • QT-Intervall-Verlängerung
    • Torsade de pointe
    • hämolytischer Anämie, Leukozytopenie, Agranulocytose, Thrombozytopenie
    • manischer Verstimmung
    • akut produktiven Symptomen bei der Behandlung depressiver Syndrome im Verlauf schizophrener Erkrankungen
  • Patient sollte angehalten werden, bei Grippe-ähnlichen Symptomen oder eitriger Angina, die mit Beschwerden wie hohes Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Entzündungen im Mund-, Nasen-, Rachen- sowie Genital- oder Analbereich einhergehen, sofort den Arzt aufzusuchen und keine Selbstmedikation mit Antipyretika, Analgetika und/oder Antibiotika durchzuführen
    • treten die oben genannten Symptome während der Behandlung auf, Untersuchung des Blutbildes vornehmen, da eine Agranulozytose ausgeschlossen werden muss
  • besonders zu Beginn der Behandlung ist mit folgenden Nebenwirkungen zu rechnen
    • Mundtrockenheit, verstopfte oder trockene Nase, Müdigkeit, Benommenheit, Schwitzen, Schwindel, Hypotonie, orthostatische Dysregulation, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Tremor, Akkomodationsstörungen, Obstipation, Gewichtszunahme und meist passagere Anstiege der Leberenzymaktivitäten
    • insbesondere bei älteren Patienten können diese Nebenwirkungen verstärkt auftreten

• Einnahme der Tropfen mit einem halben Glas Wasser verdünnt
• vor oder nach den Mahlzeiten oder abends vor dem Schlafengehen
• bei unverdünnter Einnahme: vorübergehendes Taubheitsgefühl an Zunge und Mundschleimhaut möglich

• kontraindiziert während der Stillzeit
• Doxepin und dessen Metabolite können in die Muttermilch übergehen und beim gestillten Säugling zu unerwünschten Wirkungen führen

• Doxepin darf nur bei zwingender Notwendigkeit und nach strenger Nutzen-Risiko- Abwägung angewandt werden
• bislang keine ausreichenden Erfahrungen zu einer Anwendung von Doxepin während der Schwangerschaft vorliegend
• Daten von 118 während des ersten Schwangerschafts-Trimenons Doxepin-exponierten Neugeborenen deuten darauf hin, dass die Missbildungsrate möglicherweise erhöht ist
  • bisher keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar
• tierexperimentelle Studien
  • Doxepin zeigte keine teratogenen Effekte
• Entzugserscheinungen bei Neugeborenen
  • nach Verabreichung von Antidepressiva in höheren Dosen oder über einen längeren Zeitraum vor der Geburt kann es bei Neugeborenen zu Entzugserscheinungen kommen
• Fertilität
  • in tierexperimentellen Studien mit Doxepin Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet

• Doxepin darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei
  • Prostatahypertrophie ohne Restharnbildung
  • schweren Leberschäden
  • Störungen des Blut bildenden Systems
  • hirnorganischem Psychosyndrom
  • erhöhter Krampfbereitschaft
  • Hypokaliämie
  • Bradykardie
  • angeborenem langen QT-Syndrom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere koronare Herzkrankheit, Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien)
    • hierbei sollten Patienten mit vorbestehendem AV-Block I. Grades oder Links-/ Rechtsschenkelblock nur unter engmaschigen EKG-Kontrollen, Patienten mit vorbestehenden höhergradigen AV-Blockierungen oder diffusen supraventrikulären oder ventrikulären Erregungsleitungsstörungen möglichst nicht mit Doxepin behandelt werden
• Kinder und Jugendliche (> 12 Jahre bis < 18 Jahre)
  • sollte nicht zur Behandlung von Kindern über 12 Jahren und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden
  • in Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen
    • Studien mit anderen Antidepressiva (SSRI, SNRI) haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt
      • diese Risiken können für Doxepin nicht ausgeschlossen werden
  • außerdem ist Doxepin in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden
  • keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vorliegend
• Patienten mit bekannt langsamem oder intermediärem CYP2D6-Metabolismus
  • bei Langsam- und Intermediär-Metabolisierern bereits bei Anwendung von therapeutischen Dosen Gefahr einer potenziell lebensbedrohlichen Doxepin-Intoxikation
    • bei diesen Patienten Dosisverringerung erforderlich
  • besondere Vorsicht erforderlich, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Doxepin zusammen mit Inhibitoren bzw. Substraten von CYP2D6 erforderlich ist
    • Dosierung von Doxepin muss möglicherweise angepasst werden
• Serotoninsyndrom
  • gleichzeitige Anwendung von Doxepin mit Opioiden kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen
    • wenn die gleichzeitige Gabe mit Opioiden klinisch angezeigt ist, sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen
    • Symptome des Serotoninsyndroms umfassen u.a. Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome
  • wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen
• Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
  • depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden
    • dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt
      • da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden
    • die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann
  • andere psychiatrische Erkrankungen, für die Doxepin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizidbezogene Ereignisse einhergehen
    • außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten
    • daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen
  • Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten
    • Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen ist erhöht
    • diese Patienten sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden
    • Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo
  • Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, v.a. der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen
    • Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen
    • sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten
  • aufgrund der erheblichen Toxizität des Doxepins steht dem Patienten mit dem Bedarf für ein bis zwei Wochen schon eine potenziell letale Dosis zur Verfügung
    • sollte besonders bei der Verordnung an suizidgefährdete depressive Patienten bedacht werden
    • in diesen Fällen sollte die kleinstmögliche Menge Doxepin rezeptiert werden
• Kontrollen
  • vor Beginn und während der Behandlung sind in regelmäßigen Abständen Kontrollen von Blutdruck, EKG, Blutbild, Leberfunktion und ggf. des EEG vorzunehmen
  • bei von der Norm abweichenden Werten darf eine Behandlung mit Doxepin nur unter engmaschigen Kontrollen durchgeführt werden
• Hypokaliämie
  • bestehende Hypokaliämie ist vor Behandlungsbeginn auszugleichen
• Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdruckes auf jeden Fall vermieden werden muss
  • Doxepin darf nur unter sorgfältiger Kontrolle der hämodynamischen Parameter angewendet werden
• plötzliches Beenden einer längerfristigen hoch dosierten Therapie mit Doxepin sollte vermieden werden
  • da hier mit Absetzsymptomen wie Unruhe, Schweißausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen gerechnet werden muss
• Krampfanfälle
  • Doxepin kann die cerebrale Krampfschwelle herabsetzen, daher kann es bei erhöhter Anfallsbereitschaft (z.B. Entzugssyndrom nach abruptem Absetzen von Benzodiazepinen oder Barbituraten) vermehrt zu Krampfanfällen kommen