Dronedaron AL 400 mg Filmtabletten

ALIUD Pharma GmbH
Rezeptpflichtig
Wirkstoff: Dronedaron →
Fachinformation (PDF)

Packungsgrößen & Preise

Packungsgröße Menge Apothekenpreis
N1 20 ST 36,45 €
N2 50 ST 71,61 €
N3 100 ST 131,90 €

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Fachinformationen

Indikation

  • Dronedaron AL® ist angezeigt zum Erhalt des Sinusrhythmus nach einer erfolgreichen Kardioversion bei erwachsenen, klinisch stabilen Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern (VHF). Aufgrund des Sicherheitsprofils sollte Dronedaron AL® nur verschrieben werden, nachdem alternative Behandlungsoptionen in Erwägung gezogen wurden.
  • Dronedaron AL® darf nicht bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion oder bei Patienten mit bestehender oder in der Vergangenheit aufgetretener Herzinsuffizienz angewendet werden.

Dosierung

  • Die Behandlung sollte nur unter der Aufsicht eines Spezialisten begonnen und überwacht werden.
  • Die Behandlung mit Dronedaron AL® kann ambulant begonnen werden.
  • Vor der Anwendung von Dronedaron AL® muss die Behandlung mit Klasse-I- oder-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Flecainid, Propafenon, Chinidin, Disopyramid, Dofetilid, Sotalol, Amiodaron) abgesetzt werden.
  • Es gibt nur begrenzte Informationen zum optimalen Zeitpunkt einer Umstellung von Amiodaron auf Dronedaron AL®. Es sollte berücksichtigt werden, dass Amiodaron aufgrund seiner langen Plasmahalbwertszeit eine lange Wirksamkeitsdauer nach Absetzen haben kann. Wenn eine Umstellung geplant ist, sollte diese unter Aufsicht eines Spezialisten erfolgen.
  • Dosierung
    • Die empfohlene Dosis ist bei Erwachsenen 400 mg zweimal täglich. Hierfür sollte
      • eine Tablette mit dem Frühstück und
      • eine Tablette mit dem Abendessen eingenommen werden.
    • Grapefruitsaft sollte nicht zusammen mit Dronedaron AL® eingenommen werden.
    • Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte die nächste Dosis zur regulär geplanten Zeit eingenommen und die Dosis nicht verdoppelt werden.
  • Kinder und Jugendliche
    • Sicherheit und Wirksamkeit von Dronedaron bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
  • Ältere Patienten
    • Wirksamkeit und Sicherheit waren bei älteren Patienten, die nicht an anderen kardiovaskulären Erkrankungen leiden, vergleichbar mit jüngeren Patienten. Vorsicht ist erforderlich bei Patienten >/=75 Jahre und gleichzeitig vorliegenden Begleiterkrankungen. Obwohl in einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden die Plasmakonzentration bei älteren Frauen erhöht war, werden Dosisanpassungen nicht für nötig gehalten.
  • Eingeschränkte Leberfunktion
    • Dronedaron ist bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion wegen fehlender Daten kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
  • Eingeschränkte Nierenfunktion
    • Dronedaron ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl) <30 ml/min) kontraindiziert. Bei anderen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile,
  • atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, kompletter Schenkelblock, distaler Block, Sinusknotendysfunktion, Vorhofüberleitungsstörungen oder Sick-Sinus-Syndrom (außer bei gleichzeitiger Verwendung eines Herzschrittmachers),
  • Bradykardie < 50 Schläge pro Minute (spm),
  • permanentes VHF mit einer Dauer des VHF von >/= 6 Monaten (oder unbekannter Dauer) und wenn vom Arzt Versuche zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus nicht länger in Betracht gezogen werden,
  • Patienten in hämodynamisch instabilem Zustand,
  • in der Vorgeschichte oder aktuell bestehende Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre systolische Dysfunktion,
  • Patienten mit leber- und lungentoxischen Reaktionen im Zusammenhang mit einer vorherigen Anwendung von Amiodaron,
  • gleichzeitige Anwendung mit starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Inhibitoren, wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon und Ritonavir,
  • Arzneimittel, die Torsade de pointes verursachen können, wie Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, Terfenadin und bestimmte orale Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika,
  • QTc-Bazett-Intervall >/= 500 Millisekunden,
  • schwere Leberfunktionsstörung,
  • stark eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min),
  • gleichzeitige Anwendung von Dabigatran.

Therapiehinweise

Mit Flüssigkeit einnehmen.

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Die Bewertung des Einflusses intrinsischer Faktoren wie Geschlecht oder Alter auf behandlungsbedingte Nebenwirkungen zeigte eine Wechselwirkung mit dem Geschlecht (weibliche Patienten) bezüglich der Häufigkeit von Nebenwirkungen allgemein und für schwere Nebenwirkungen.
    • In klinischen Studien brachen 11,8% der mit Dronedaron behandelten Patienten und 7,7% der mit Placebo behandelten Patienten vorzeitig aufgrund von Nebenwirkungen ab. Der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung mit Dronedaron waren gastrointestinale Störungen (3,2% der Patienten versus 1,8% in der Placebo-Gruppe).
    • In den fünf Studien waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen mit zweimal täglich Dronedaron 400 mg Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit und Asthenie.
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Das Sicherheitsprofil von Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) oder Vorhofflattern (VFL) basiert auf fünf placebokontrollierten Studien, in denen insgesamt 6.285 Patienten randomisiert wurden (3.282 Patienten erhielten Dronedaron 400 mg zweimal täglich und 2.875 erhielten Placebo). Die mittlere Exposition über alle Studien war 13 Monate. In der ATHENA-Studie war die längste Follow-up-Phase 30 Monate. Einige Nebenwirkungen wurden auch nach der Markteinführung berichtet.
    • Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen geordnet.
    • Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (>/= 1/10), Häufig (>/= 1/100, < 1/10), Gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), Selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
      • Erkrankungen des Immunsystems
        • Selten: Anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Angioödem
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Gelegentlich: Geschmacksstörung
        • Selten: Geschmacksverlust
      • Herzerkrankungen
        • Sehr häufig: Herzinsuffizienz
        • Häufig: Bradykardie
      • Gefäßerkrankungen
        • Selten: Vaskulitis, einschließlich leukozytoklastischer Vaskulitis
      • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
        • Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankungen, einschließlich Pneumonitis und Lungenfibrose (siehe unten)
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Dyspepsie
      • Leber- und Gallenerkrankungen
        • Häufig: vom Normwert abweichende Leberfunktionstests
        • Selten: Hepatozelluläre Leberschädigungen, einschließlich lebensbedrohlichen akuten Leberversagens
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
        • Häufig: Ausschlag (einschließlich generalisiert, makular, makulo-papulös), Juckreiz
        • Gelegentlich: Erytheme (einschließlich erythematösen Hautausschlags), Ekzeme, Photodermatose, allergische Dermatitis, Dermatitis
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
        • Häufig: Müdigkeit, Asthenie
      • Untersuchungen
        • Sehr häufig: Plasmakreatinin erhöht*, QTc-Bazett verlängert#
      • * >/= 10% fünf Tage nach Behandlungsbeginn
      • # > 450 ms bei Männern, > 470 ms bei Frauen
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • In fünf placebokontrollierten Studien war das Neuauftreten bzw. die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz in der Dronedaron-Gruppe vergleichbar mit dem in der Placebo-Gruppe (sehr häufig, 11,2% vs. 10,9%). Diese Häufigkeit sollte vor dem Hintergrund eines grundlegend erhöhten Auftretens einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit VHF betrachtet werden. Im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung wurden ebenfalls Fälle von Herzinsuffizienz bzw. einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz gemeldet (Häufigkeit nicht bekannt).
    • In fünf placebokontrollierten Studien traten Lungenereignisse bei 0,6%der Patienten in der Dronedaron-Gruppe und bei 0,8% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, auf. Im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung wurden ebenfalls Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einschließlich Pneumonitis und Lungenfibrose, gemeldet (Häufigkeit nicht bekannt). Mehrere Patienten waren vorher mit Amiodaron behandelt worden.

Anwendungshinweise

  • Es wird empfohlen, die Tablette im Ganzen mit etwas Wasser während einer Mahlzeit einzunehmen. Die Tablette kann nicht in gleiche Dosen geteilt werden.
  • Grapefruitsaft sollte nicht zusammen mit Dronedaron AL® eingenommen werden.

Stillzeithinweise

  • Es ist nicht bekannt, ob Dronedaron und seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Dronedaron und seine Metaboliten in die Milch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
  • Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Dronedaron verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Dronedaron zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Schwangerschaftshinweise

  • Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangerschaft
    • Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dronedaron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
    • Die Anwendung von Dronedaron während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
  • Fertilität
    • In tierexperimentellen Studien zeigte Dronedaron keine Beeinflussung der Fertilität.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Es wird eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung mit Dronedaron durch regelmäßige Prüfung der Herz-, Leber- und Lungenfunktion empfohlen (siehe unten). Wenn VHF erneut auftritt, sollte ein Absetzen von Dronedaron in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung mit Dronedaron sollte gestoppt werden, wenn bei einem Patienten eine der in in der Kategorie "Kontraindikation" aufgeführten Kontraindikationen auftritt. Eine Überwachung der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel, wie z. B. Digoxin und Antikoagulanzien, ist erforderlich.
    • Patienten, die unter der Behandlung ein permanentes VHF entwickeln
      • Eine klinische Studie mit Patienten mit permanentem VHF (Dauer des VHF mindestens 6 Monate) und kardiovaskulären Risikofaktoren wurde vorzeitig gestoppt, aufgrund eines häufigeren Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, Schlaganfall und Herzinsuffizienz bei Patienten, die Dronedaron erhielten. Es wird empfohlen, regelmäßig EKGs durchzuführen, zumindest alle 6 Monate. Wenn mit Dronedaron behandelte Patienten ein permanentes VHF entwickeln, sollte die Behandlung mit Dronedaron AL® beendet werden.
    • Patienten mit in der Vergangenheit aufgetretener oder bestehender Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion
      • Dronedaron AL® ist kontraindiziert bei Patienten mit hämodynamisch instabilem Zustand, in der Vergangenheit aufgetretener oder bestehender Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion.
      • Patienten sollten sorgfältig auf Symptome einer Herzinsuffizienz überprüft werden. Es liegen Spontanberichte über ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz während der Behandlung mit Dronedaron vor. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln oder wahrnehmen, wie z. B. Gewichtszunahme, periphere Ödeme oder zunehmende Kurzatmigkeit. Wenn sich eine Herzinsuffizienz entwickelt, sollte Dronedaron AL® abgesetzt werden.
      • Patienten sollten während der Behandlung auf die Entwicklung einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion untersucht werden. Wenn sich eine linksventrikuläre systolische Dysfunktion entwickelt, sollte Dronedaron AL® abgesetzt werden.
    • Patienten mit koronarer Herzerkrankung
      • Bei Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung ist Vorsicht geboten.
    • Ältere Patienten
      • Bei älteren Patienten >/= 75 Jahre mit mehreren Begleiterkrankungen ist Vorsicht geboten.
    • Leberschädigungen
      • Nach der Markteinführung wurden bei mit Dronedaron behandelten Patienten Fälle von hepatozellulären Leberschädigungen berichtet, einschließlich lebensbedrohlichen akuten Leberversagens. Es sollten Leberfunktionstests vor dem Beginn der Behandlung mit Dronedaron durchgeführt und anschließend nach einer Woche und einem Monat nach Behandlungsbeginn, dann monatlich über einen Zeitraum von sechs Monaten, im Monat 9 und 12 der Behandlung und danach in periodischen Abständen wiederholt werden. Wenn der Alanin-Aminotransferase-Wert auf das >/= 3-Fache des oberen Normalwertes ansteigt, sollte der Wert innerhalb von 48 bis 72 Stunden noch einmal kontrolliert werden. Wenn sich der ALT-Wert bestätigt (>/= 3-Fache des oberen Normalwertes), sollte Dronedaron abgesetzt werden. Es sollten geeignete weitere Untersuchungen und eine engmaschige Überwachung der Patienten bis zur Normalisierung des ALT-Wertes durchgeführt werden.
      • Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Symptomen, die auf eine mögliche Leberschädigung hinweisen (wie z. B. das Auftreten anhaltender Oberbauchbeschwerden, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Unwohlsein, Ermüdung, Gelbsucht, dunkler Urin oder Juckreiz), sofort den Arzt zu kontaktieren.
    • Überwachung des Plasmakreatininanstiegs
      • Eine Zunahme des Plasmakreatininwertes (durchschnittliche Zunahme von 10 µmol/l) bei Gabe von Dronedaron 400 mg zweimal täglich wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten beobachtet. Bei den meisten Patienten tritt diese Zunahme bald nach Behandlungsbeginn auf und erreicht ein Plateau nach 7 Tagen. Es wird empfohlen, den Plasmakreatininspiegel vor und 7 Tage nach Behandlungsbeginn mit Dronedaron zu bestimmen. Falls eine Erhöhung des Serumkreatinins beobachtet wird, sollte der Wert nach weiteren 7 Tagen erneut bestimmt werden. Wenn keine weitere Erhöhung des Serumkreatinins festgestellt wird, sollte dieser Wert als neuer Ausgangswert genommen werden, unter der Berücksichtigung, dass dieser bei Dronedaron erwartungsgemäß auftritt. Wenn sich das Serumkreatinin weiter erhöht, sollten weitere Untersuchungen und ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
      • Ein Anstieg des Serumkreatinins sollte nicht notwendigerweise zu einem Absetzen der Behandlung mit ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRA) führen.
      • Im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung wurden Fälle eines höheren Anstiegs des Plasmakreatininwertes nach der Initiierung von Dronedaron berichtet. In einigen Fällen wurde ein erhöhter Harnstoff- Stickstoff-Wert im Blut gemessen, möglicherweise aufgrund einer Hypoperfusion infolge der Entwicklung einer Herzinsuffizienz (prärenale Azotämie). In diesen Fällen sollte Dronedaron abgesetzt werden. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion regelmäßig zu überwachen und falls erforderlich weitere Untersuchungen in Betracht zu ziehen.
    • Elektrolytverschiebung
      • Da Antiarrhythmika bei Patienten mit Hypokaliämie unwirksam oder arrhythmogen sein können, sollte jeder Kalium- oder Magnesiummangel vor Beginn und während der Behandlung mit Dronedaron behoben werden.
    • QT-Zeit-Verlängerung
      • Die pharmakologische Wirkung von Dronedaron kann eine moderate Verlängerung des QTc-Bazetts (ungefähr 10 ms) im Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisation bewirken. Diese Änderungen sind auf den therapeutischen Effekt von Dronedaron zurückzuführen und spiegeln keine Toxizität wider. Kontrolluntersuchungen, einschließlich EKG (Elektrokardiogramm), sind während der Behandlung empfohlen. Falls das QTc-Bazett-Intervall >/= 500 Millisekunden beträgt, sollte die Behandlung mit Dronedaron abgesetzt werden. Basierend auf klinischen Erfahrungen hat Dronedaron einen schwachen proarrhythmischen Effekt und zeigte eine Abnahme der arrhythmisch bedingten Todesfälle in der ATHENA-Studie.
      • Jedoch können proarrhythmische Effekte in besonderen Situationen auftreten, wie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die Arrhythmien und/oder Elektrolytstörungen begünstigen.
    • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      • Im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung wurden Fälle interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis und Lungenfibrose, berichtet. Das Auftreten von Atemnot oder nicht produktivem Husten kann mit einer Lungentoxizität im Zusammenhang stehen und die Patienten sollten klinisch sorgfältig untersucht werden. Wenn sich eine Lungentoxizität bestätigt, sollte die Behandlung beendet werden.
    • Wechselwirkungen
      • Digoxin
        • Der Einsatz von Dronedaron bei Patienten, die Digoxin erhalten, bewirkt eine Zunahme der Digoxin-Konzentration im Plasma und kann dadurch Symptome und Zeichen, die mit einer Digoxin-Toxizität assoziiert sind, auslösen.
        • Eine klinische, EKG- und laborchemische Überwachung wird empfohlen und die Digoxin-Dosis sollte halbiert werden. Es ist auch ein synergistischer Effekt auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung möglich.
        • Die gleichzeitige Gabe von Betablockern oder Calciumantagonisten mit einem hemmenden Effekt auf den Sinus- und den Atrioventrikularknoten sollte mit Vorsicht durchgeführt werden. Diese Arzneimittel sollten mit niedriger Dosis begonnen und eine Hochtitrierung sollte erst nach einer EKG-Untersuchung durchgeführt werden. Bei Patienten, die zu Beginn der Dronedaron- Therapie bereits Calciumantagonisten oder Betablocker erhalten, sollte ein EKG durchgeführt und die Dosis bei Bedarf angepasst werden.
      • Antikoagulation
        • Patienten sollten entsprechend den klinischen VHF-Leitlinien angemessen antikoaguliert werden. Die International Normalised Ratio (INR) sollte nach der Initiierung von Dronedaron bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, gemäß deren Angaben in der Fachinformation engmaschig überwacht werden.
      • Starke CYP3A4-Induktoren, wie Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut, werden nicht empfohlen.
      • MAO-Inhibitoren können die Clearance des aktiven Metaboliten von Dronedaron vermindern und sollten daher mit Vorsicht angewendet werden.
      • Statine sollten mit Vorsicht eingesetzt werden. Niedrigere Anfangsdosen und Erhaltungsdosen der Statine sollten erwogen und die Patienten bezüglich klinischer Zeichen muskulärer Toxizität überwacht werden.
      • Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Getränke mit Grapefruitsaft während der Einnahme von Dronedaron zu vermeiden.
    • Lactose
      • Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Dronedaron wird hauptsächlich durch CYP-3A4 metabolisiert. Somit haben Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren.
    • Dronedaron ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4, ein schwacher Inhibitor von CYP-2D6 und ein starker Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp). Dronedaron hat daher das Potenzial, mit Arzneimitteln zu interagieren, die Substrate von P-gp, CYP3A4 oder CYP2D6 sind. Für Dronedaron und/oder seine Metaboliten konnte in vitro auch die Inhibition von Transportproteinen der Familien organischer Anionentransporter (OAT), organischer anionentransportierender Polypeptide (OATP) und organischer Kationentransporter (OCT) gezeigt werden.
    • Dronedaron hat kein signifikantes Potenzial, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 und CYP2B6 zu hemmen.
    • Eine mögliche pharmakodynamische Wechselwirkung kann auch mit Betablockern, Calciumantagonisten und Digitalis erwartet werden.
    • Torsade-de-pointes-induzierende Arzneimittel
      • Arzneimittel, die Torsade de pointes verursachen, wie Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, bestimmte orale Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin), Terfenadin und Klasse-I- und -III Antiarrhythmika, sind aufgrund des potenziellen Risikos, Proarrhythmien hervorzurufen, kontraindiziert. Auch bei gleichzeitiger Gabe mit Betablockern oder Digoxin ist Vorsicht geboten.
    • Wirkung anderer Arzneimittel auf Dronedaron
      • Starke CYP3A4-Inhibitoren
        • Wiederholte Gabe von täglich 200 mg Ketoconazol ergab eine 17-fache Zunahme der Exposition gegenüber Dronedaron. Somit ist die gleichzeitige Therapiemit Ketoconazol als auch mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin oder Nefazodon, kontraindiziert.
      • Moderate/schwache CYP3A4-Inhibitoren
        • Erythromycin
          • Erythromycin, ein orales Makrolid-Antibiotikum, kann Torsade de pointes verursachen und ist daher kontraindiziert. Die wiederholte Gabe von Erythromycin (500 mg dreimal täglich über 10 Tage) führte zu einer Erhöhung der Dronedaron-Exposition imSteady State um das 3,8-Fache.
        • Calciumantagonisten
          • Calciumantagonisten, Diltiazem und Verapamil sind Substrate und/oder schwache Inhibitoren von CYP3A4. Darüber hinaus haben Verapamil und Diltiazem wegen ihrer herzfrequenzsenkenden Eigenschaften das Potenzial, aus pharmakodynamischer Sicht mit Dronedaron zu interagieren.
          • Wiederholte Gabe von Diltiazem (240 mg zweimal täglich), Verapamil (240 mg einmal täglich) und Nifedipin (20 mg zweimal täglich) resultierte in einer Zunahme der Dronedaron-Exposition um den Faktor 1,7, 1,4 und 1,2. Die Exposition gegenüber Calciumantagonisten wird auch durch Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöht (Verapamil um das 1,4-Fache und Nisoldipin um das 1,5-Fache). In klinischen Studien erhielten 13% der Patienten Calciumantagonisten zusammenmit Dronedaron. Es ergab sich kein erhöhtes Risiko für Hypotension, Bradykardie und Herzinsuffizienz.
          • Aufgrund pharmakokinetischer und möglicher pharmakodynamischer Interaktionen sollten im Allgemeinen Calciumantagonisten mit hemmendem Effekt auf den Sinusund Atrioventrikularknoten, wie z. B. Verapamil und Diltiazem, mit Vorsicht zusammen mit Dronedaron angewendet werden. Diese Arzneimittel sollten mit niedriger Dosis begonnen und eine Hochtitrierung sollte erst nach einer EKG-Untersuchung durchgeführt werden. Bei Patienten, die zu Beginn der Dronedaron-Therapie bereits Calciumantagonisten erhalten, sollte ein EKG durchgeführt und die Dosis des Calciumantagonisten bei Bedarf angepasst werden.
        • Andere moderate/schwache CYP3A4-Inhibitoren
          • Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhen vermutlich ebenso die Exposition gegenüber Dronedaron.
      • CYP3A4-Induktoren
        • Rifampicin (600 mg einmal täglich) senkte die Dronedaron-Exposition um 80% ohne große Veränderung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und anderer potenter CYP3A4-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut nicht empfohlen, da sie die Exposition gegenüber Dronedaron senken.
      • MAO-Inhibitoren
        • In einer In-vitro -Studie haben MAO zur Verstoffwechselung des aktiven Metaboliten von Dronedaron beigetragen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
    • Auswirkungen von Dronedaron auf andere Arzneimittel
      • Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden
        • Statine
          • Dronedaron kann die Exposition gegenüber Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder P-gp-Substrate sind, erhöhen. Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Exposition um den Faktor 4 bzw. 2. Es ist anzunehmen, dass Dronedaron auch die Exposition gegenüber Lovastatin imvergleichbaren Rahmen wie gegenüber Simvastatinsäure erhöht. Es zeigte sich eine schwache Interaktion zwischen Dronedaron und Atorvastatin (die zu einem Anstieg der Atorvastatin- Exposition im Mittel um das 1,7-Fache führte). Es zeigte sich eine schwache Interaktion zwischen Dronedaron und durch OATP transportierten Statinen, wie z. B. Rosuvastatin (was einen Anstieg der Rosuvastatin-Exposition um das 1,4-Fache zur Folge hatte).
          • Klinische Studien, in denen Dronedaron zusammen mit Statinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, gegeben wurde, ergaben keinen Hinweis auf Sicherheitsbedenken. Jedoch wurden Fälle einer Rhabdomyolyse berichtet, in denen Dronedaron zusammen mit Statinen (insbesondere Simvastatin) gegeben wurde, und deshalb sollte die gleichzeitige Gabe von Statinen mit Vorsicht erfolgen. Niedrigere Anfangsdosen und Erhaltungsdosen der Statine sollten entsprechend den Empfehlungen der Produktinformation für das Statin erwogen und die Patienten bezüglich klinischer Zeichen muskulärer Toxizität überwacht werden.
        • Calciumantagonisten
          • Die Wechselwirkung von Dronedaron mit Calciumantagonisten wurde weiter oben beschrieben.
        • Immunsuppressiva
          • Dronedaron kann die Plasmakonzentrationen von Immunsuppressiva (Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus und Ciclosporin) erhöhen. Eine Überwachung ihrer Plasmakonzentrationen und eine angemessene Dosisanpassung werden für den Fall einer gleichzeitigen Anwendung von Dronedaron empfohlen.
        • Orale Kontrazeptiva
          • Es wurde keine Abnahme von Ethinylestradiol undLevonorgestrel bei gesunden Probanden beobachtet, die gleichzeitig Dronedaron (800 mg zweimal täglich) und orale Kontrazeptiva erhalten hatten.
      • Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP2D6 metabolisiert werden:
        • Betablocker, Antidepressiva
          • Betablocker
            • Vor der Anwendung von Dronedaron muss Sotalol abgesetzt werden Dronedaron kann die Exposition gegenüber Betablockern erhöhen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden. Außerdem haben aus pharmakodynamischer Sicht Betablocker das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren. Dronedaron, 800 mg täglich, erhöhte die Metoprolol-Exposition um das 1,6-Fache und gegenüber Propranolol um das 1,3-Fache (d.h. deutlich geringer als der 6-fache Unterschied, der zwischen schwachen und starken CYP2D6- Metabolisierern gefunden wurde). In klinischen Studien wurde häufiger eine Bradykardie beobachtet, wenn Dronedaron in Kombination mit Betablockern gegeben wurde.
            • Aufgrund der pharmakokinetischen und der möglichen pharmakodynamischen Interaktion sollten Betablocker mit Vorsicht zusammenmit Dronedaron eingenommen werden. Die Gabe dieser Arzneimittel sollte mit einer niedrigen Dosis begonnen werden und eine Hochtitrierung sollte erst nach einer EKG Untersuchung durchgeführt werden. Bei Patienten, die zu Beginn der Dronedaron-Therapie bereits Betablocker einnehmen, sollte ein EKG durchgeführt und die Dosis des Betablockers bei Bedarf angepasst werden.
          • Antidepressiva
            • Da Dronedaron ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 beim Menschen ist, ist von einem begrenzten Einfluss auf Antidepressiva, die über CYP2D6 metabolisiert werden, auszugehen.
      • Wechselwirkungen mit P-gp-Substraten
        • Digoxin
          • Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Digoxin-Exposition um den Faktor 2,5 durch Inhibition des P-gp-Transporters. Außerdem hat Digitalis aus pharmakodynamischer Sicht das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren. Ein synergistischer Effekt auf Herzfrequenz und atrioventrikuläre Überleitung ist möglich. In klinischen Studien wurden bei gemeinsamer Gabe von Dronedaron und Digitalis erhöhte Spiegel von Digitalis und/oder gastrointestinale Störungen beobachtet, welche auf eine Digitalis-Toxizität hinwiesen.
          • Die Digoxin-Dosis sollte um etwa 50% reduziert werden, die Digoxin-Konzentration im Plasma sollte engmaschig überwacht werden und klinische und EKG-Überwachung werden empfohlen.
        • Dabigatran
          • Wenn 150 mg Dabigatranetexilat einmal täglich zusammen mit 400 mg Dronedaron zweimal täglich eingenommen wurden, erhöhten sich die AUC0-24 und Cmax von Dabigatran um 100% bzw. 70%. Es sind keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel bei Patienten mit Vorhofflimmern verfügbar. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
      • Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 und P-gp metabolisiert werden
        • Rivaroxaban
          • Dronedaron erhöht vermutlich die Exposition von Rivaroxaban (einem CYP3A4- und P-gp-Substrat), und folglich kann die gleichzeitige Anwendung das Blutungsrisiko erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Dronedaron wird nicht empfohlen.
        • Apixaban
          • Dronedaron kann die Exposition von Apixaban (einem CYP3A4- und P-gp-Substrat) erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Wirkstoffen, die keine starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp sind, wie z. B. Dronedaron, ist jedoch keine Dosisanpassung für Apixaban erforderlich.
        • Edoxaban
          • In In-vivo-Studien war die Exposition gegenüber Edoxaban (einem CYP3A4- und P-gp-Substrat) bei Anwendung zusammen mit Dronedaron erhöht. Die Edoxaban-Dosis sollte gemäß den Empfehlungen der Produktinformation für Edoxaban reduziert werden.
      • Wechselwirkungen mit Warfarin und Losartan (CYP2C9-Substrate)
        • Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten
          • Dronedaron (600 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition gegenüber (S)-Warfarin um den Faktor 1,2 ohne Einfluss auf (R)-Warfarin und mit einer Erhöhung der International Normalised Ratio (INR) um nur 1,07.
          • Es wurde jedoch bei Patienten, die orale Antikoagulanzien einnehmen, von klinisch signifikanten INR-Erhöhungen (>/= 5) im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Initiierung von Dronedaron berichtet. Daher sollte die INR bei Patienten, die Vitamin-K Antagonisten einnehmen, gemäß deren Angaben in der Fachinformation engmaschig überwacht werden.
        • Losartan und andere AIIRA (Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten)
          • Es wurde keine Wechselwirkung zwischen Dronedaron und Losartan beobachtet und es wird auch keine mit anderen AIIRA erwartet.
      • Wechselwirkungen mit Theophyllin (CYP-1A2-Substrat)
        • Dronedaron, 400 mg zweimal täglich, erhöhte nicht die Theophyllin-Exposition im Steady State.
      • Interaktion mit Metformin (OCT 1- und OCT 2-Substrat)
        • Es wurde keine Interaktion zwischen Dronedaron und Metformin, einem OCT 1- und OCT 2-Substrat, festgestellt.
      • Interaktion mit Omeprazol (CYP2C19-Substrat)
        • Dronedaron beeinflusst nicht die Pharmakokinetik von Omeprazol, einem CYP2C19-Substrat.
      • Interaktion mit Clopidogrel
        • Dronedaron beeinflusst nicht die Pharmakokinetik von Clopidogrel und seinem aktiven Metaboliten.
      • Weitere Informationen
        • Die Gabe von Pantoprazol (40 mg einmal täglich), ein Arzneimittel, das den pH-Wert im Magen ohne Effekt auf Cytochrom P450 erhöht, hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dronedaron.
    • Grapefruitsaft (CYP3A4-Inhibitor)
      • Wiederholte Gabe von 300 ml Grapefruitsaft dreimal täglich ergab eine 3-fache Steigerung der Dronedaron-Exposition. Somit sollten Patienten angehalten werden, während der Einnahme von Dronedaron Grapefruitsaftgetränke zu vermeiden.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Dronedaron hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durch Nebenwirkungen, wie z. B. Müdigkeit, beeinflusst sein.
  • Überdosierung
    • Es ist nicht bekannt, ob Dronedaron und/oder seine Metaboliten mit Hilfe von Dialyse entfernt werden können (Hämodialyse, peritoneale Dialyse oder Hämofiltration).
    • Es steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende Behandlung erfolgen und darauf abzielen, die Symptome zu mildern.