ENTRESTO 49 MG/51 MG FILMTABLETTEN

Erwachsene

• Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

Kinder (>/= 1 Jahr) und Jugendliche

• Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Dysfunktion

• Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz
  • allgemeine Hinweise
    • Kombination mit Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB)
      • keine gleichzeitige Anwendung
      • Beginn der Behandlung mit Sacubitril / Valsartan frühestens 36 Std. nach Absetzen einer ACE-Hemmer-Therapie aufgrund des möglichen Risikos eines Angioödems bei gleichzeitiger Anwendung
    • das in diesem Arzneimittel enthaltene Valsartan weist eine höhere Bioverfügbarkeit als das Valsartan in anderen vermarkteten Tablettenformulierungen auf
    • ausgelassene Dosis
      • nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen
  • Erwachsene (symptomatische, chronische Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion)
    • empfohlene Dosierung
      • initial: 49 mg Sacubitril / 51 mg Valsartan 2mal / Tag
      • bei guter Verträglichkeit: Dosisverdoppelung nach 2 - 4 Wochen, bis Zieldosis erreicht
      • Zieldosis: 97 mg Sacubitril / 103 mg Valsartan 2mal / Tag
    • Verträglichkeitsprobleme
      • z. B.: systolischer Blutdruck </= 95 mmHg, symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung
      • Empfehlungen
        • Begleitmedikationen anpassen
        • vorübergehende Dosisreduktion des Arzneimittels
        • oder Absetzen des Arzneimittels
    • klinische Erfahrungen
      • PARADIGM-HF-Studie
        • Anwendung des Arzneimittels in Verbindung mit anderen Herzinsuffizienz-Therapien anstelle eines ACE-Hemmers oder eines anderen ARBs
      • Patienten, die keinen ACE-Hemmer oder ARB oder niedrige Dosen dieser Arzneimittel einnehmen
        • Erfahrungswerte gering
        • initial: 24 mg Sacubitril / 26 mg Valsartan 2mal / Tag
        • langsame Dosistitration
          • Verdoppelung alle 3 - 4 Wochen
    • Dosisanpassungen
      • Kaliumspiegel > 5,4 mmol / l im Serum
        • Behandlung nicht beginnen
      • systolischer Blutdruck (SBP)
        • < 100 mmHg
          • Behandlung nicht beginnen
        • >/= 100 - 110 mmHg
          • initial: 24 mg Sacubitril / 26 mg Valsartan 2mal / Tag in Betracht ziehen
  • Kinder und Jugendliche (symptomatische, chronische Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Dysfunktion)
    • empfohlene Dosistitration
      • < 40 kg KG
        • Darreichungsform (Filmtablette) nicht geeignet
          • es ist das ebenfalls zur Verfügung stehende Granulat anzuwenden
        • halbe Anfangsdosis*: 0,8 mg (Gesamtmenge von Sacubitril plus Valsartan als Granulat) / kg KG 2mal / Tag
        • Anfangsdosis: 1,6 mg (Gesamtmenge von Sacubitril plus Valsartan als Granulat) / kg KG 2mal / Tag
        • Zwischendosis: 2,3 mg (Gesamtmenge von Sacubitril plus Valsartan als Granulat) / kg KG 2mal / Tag
        • Zieldosis: 3,1 mg (Gesamtmenge von Sacubitril plus Valsartan als Granulat) / kg KG 2mal / Tag
      • >/= 40 kg KG - < 50 kg KG
        • halbe Anfangsdosis*: 0,8 mg (Gesamtmenge von Sacubitril plus Valsartan als Granulat) / kg KG 2mal / Tag
        • Anfangsdosis: 24 mg Sacubitril / 26 mg Valsartan 2mal / Tag
        • Zwischendosis: 49 mg Sacubitril / 51 mg Valsartan 2mal / Tag
        • Zieldosis: 72 mg Sacubitril / 78 mg Valsartan 2mal / Tag
      • >/= 50 kg KG
        • halbe Anfangsdosis*: 24 mg Sacubitril / 26 mg Valsartan 2mal / Tag
        • Anfangsdosis: 49 mg Sacubitril / 51 mg Valsartan 2mal / Tag
        • Zwischendosis: 72 mg Sacubitril / 78 mg Valsartan 2mal / Tag
        • Zieldosis: 97 mg Sacubitril / 103 mg Valsartan 2mal / Tag
      • *"halbe Anfangsdosis" für Patienten
        • die derzeit keinen ACE-Hemmer oder ARB einnehmen oder niedrige Dosierungen dieser Arzneimittel anwenden
        • mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 60 ml / Min. / 1,73 m²)
        • mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung
        • Dosiserhöhung entsprechend der o. g. empfohlenen Dosistitration
          • zunächst auf die Standard-Anfangsdosis
          • Anpassung alle 3 - 4 Wochen
        • Beispiel:
          • pädiatrischer Patient mit 25 kg KG, zuvor keine ACE-Hemmer-Einnahme
            • halbe Anfangsdosis = 25 kg x 0,8 mg / kg = 20 mg (Gesamtmenge von Sacubitril plus Valsartan als Granulat) 2mal / Tag
            • nach Runden auf die nächstliegende Anzahl an vollen Kapseln entspricht dies 2 Kapseln zu 6 mg Sacubitril / 6 mg Valsartan 2mal / Tag
      • Dosiserhöhung alle 2 - 4 Wochen bis zur Zieldosis, so wie es von den Patienten vertragen wird
    • Dosisanpassungen
      • Kaliumspiegel > 5,4 mmol / l im Serum
        • Behandlung nicht beginnen
      • systolischer Blutdruck (SBP) < 5. Perzentile für das Alter
        • Behandlung nicht beginnen
    • Verträglichkeitsprobleme
      • z. B.: systolischer Blutdruck (SBP) < 5. Perzentile für das Alter, symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung
      • Empfehlungen
        • Begleitmedikationen anpassen
        • vorübergehende schrittweise Dosisreduktion des Arzneimittels
        • oder Absetzen des Arzneimittels

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • Dosis an Nierenfunktion anpassen
• Nierenfunktionsstörung
  • leicht (glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 - 90 ml / Min. / 1,73 m²)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mittelschwer (eGFR 30 - 60 ml / Min. / 1,73 m²)
    • initial halbe Anfangsdosis in Betracht ziehen
  • schwer (eGFR < 30 ml / Min. / 1,73 m²)
    • nur sehr begrenzte klinische Erfahrungswerte
    • Anwendung mit Vorsicht
    • Anfangsdosis
      • initial halbe Anfangsdosis empfohlen
      • pädiatrische Patienten >/= 40 kg bis < 50 kg KG
        • initial 0,8 mg (Gesamtmenge von Sacubitril plus Valsartan als Granulat) / kg KG 2mal / Tag
        • Dosiserhöhung nach Behandlungsbeginn entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 - 4 Wochen
  • chronisches Nierenversagen
    • keine Erfahrung
    • Anwendung nicht empfohlen
• Leberfunktionsstörung
  • leicht (Child-Pugh A)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mittelschwer (Child-Pugh B) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)- / Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte > 2 x Obergrenze des Normalwertes
    • nur begrenzte klinische Erfahrungswerte
    • Anwendung mit Vorsicht
    • Anfangsdosis
      • initial halbe Anfangsdosis empfohlen
      • pädiatrische Patienten >/= 40 kg bis < 50 kg KG
        • initial 0,8 mg (Gesamtmenge von Sacubitril plus Valsartan als Granulat) / kg KG 2mal / Tag
        • Dosiserhöhung nach Behandlungsbeginn entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 - 4 Wochen
  • schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose oder Cholestase (Child-Pugh C)
    • Anwendung kontraindiziert
• Kinder < 1 Jahr
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • zurzeit vorliegende Daten, s. Fachinformation
    • Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden

• Überempfindlichkeit gegen Sacubitril und/oder Valsartan
• gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern
  • Anwendung von Sacubitril plus Valsartan erst 36 Stunden nach Absetzten einer Therapie mit ACE-Hemmern
• anamnestisch bekanntes Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer- oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker-Therapie (ARB)
• hereditäres oder idiopathisches Angioödem
• gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (eGFR < 60 ml / min / 1,73 m²)
• schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose oder Cholestase
• 2. und 3. Schwangerschafts-Trimenon

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hyperkaliämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypokaliämie
    • Hypoglykämie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyponatriämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Halluzinationen, einschließlich akustischer und optischer Halluzinationen
    • Schlafstörungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Paranoia
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
    • Kopfschmerzen
    • Synkope
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • posturaler Schwindel
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vertigo
• Gefässerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypotonie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • orthostatische Hypotonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Husten
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Diarrhö
    • Übelkeit
    • Gastritis
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pruritus
    • Hautausschlag
    • Angioödem
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nierenfunktionsstörung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nierenversagen
    • akutes Nierenversagen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ermüdung
    • Asthenie

• Filmtabletten zum Einnehmen
• Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten
• Tabletten mit 1 Glas Wasser schlucken
• Zerteilen oder Zerkleinern der Tabletten nicht empfohlen

• Anwendung nicht empfohlen
  • aufgrund des möglichen Risikos für Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen und Kindern
• Entscheidung treffen, ob auf das Stillen verzichtet wird, oder die Behandlung unterbrochen wird
  • dabei Bedeutung der Behandlung für die Mutter berücksichtigen
• nicht bekannt, ob Sacubitril und Valsartan in Muttermilch übergehen
• Tierexperimentelle Ergebnisse
  • Ausscheidung von Sacubitril und Valsartan in Milch von säugenden Ratten

• Anwendung im 1. Schwangerschaftstrimenon nicht empfohlen
• kontraindiziert im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon
• bisher keine Erfahrungen der Kombination von Sacubitril plus Valsartan
• tierexperimentellen Studien
  • reproduktionstoxische Wirkung gezeigt
• Valsartan
  • epidemiologische Daten bezüglich des Teratogenitätsrisikos resultierend aus der Exposition durch ACE-Hemmer während des 1. Schwangerschaftstrimenon lassen keine eindeutigen Schlüsse zu
    • geringfügig erhöhtes Risiko nicht auszuschließen
  • keine verlässlichen epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARBs) vorliegend
    • möglicherweise ähnliche Risiken in dieser Klasse von Arzneimitteln
  • solange die Fortführung einer ARB-Therapie nicht als essentiell angesehen wird, Patienten mit geplanter Schwangerschaft auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen mit bekanntem Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Schwangerschaft umstellen
  • wird Schwangerschaft festgestellt
    • Behandlung mit ARBs unverzüglich beenden und, falls angezeigt, eine alternative Therapie beginnen
  • es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber einer ARB-Therapie im zweiten und dritten Schwangerschafts-Trimenon humane Fetotoxizität (herabgesetzte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation des Schädels) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) verursacht
  • wenn Exposition gegenüber ARBs ab dem zweiten Schwangerschafts-Trimenon stattgefunden hat
    • Untersuchung der Nierenfunktion und des Schädels durch Ultraschall empfohlen
  • Kinder, deren Mütter ARBs eingenommen haben, engmaschig hinsichtlich Hypotonie überwachen
• Fertilität
  • keine Daten zur Auswirkung dieser Kombination auf die Fertilität beim Menschen vorliegend
  • tierexperimentelle Studien
    • an männlichen und weiblichen Ratten wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen

• Duale Blockade des ReninRenin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
  • ACE-Hemmer
    • Aufgrund des erhöhten Risikos eines Angioödems ist die Kombination von Sacubitril plus Valsartan mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert
    • Behandlung mit Sacubitril plus Valsartan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie begonnen werden
    • Nach Absetzen der Behandlung mit Sacubitril plus Valsartan darf eine ACE-Hemmer-Therapie frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril plus Valsartan begonnen werden
  • direkter Renin-Hemmer (z.B. Aliskiren)
    • gleichzeitige Gabe mit direktem Renin-Hemmer wie Alskiren nicht empfohlen
    • bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörungen (eGFR < 60 ml / min / 1,73 m²)
      • gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
  • Angiotensin-Rezeptor-Blocker
    • Kombination enthält Valsartan, daher keine gleichzeitige Anwendung von anderen Angiotensin-Rezeptor-Blockern
• Hypotonie
  • Behandlung sollte nicht begonnen werden, solange bei erwachsenen Patienten der SBP nicht >= 100 mmHg ist oder, wenn der SBP nicht >= der 5. Perzentile für das Alter des pädiatrischen Patienten ist
    • Patienten unter diesen Werten wurden nicht untersucht
  • In klinischen Studien bei erwachsenen Patienten Berichte über Fälle von symptomatischer Hypotonie, insbesondere bei
    • Patienten >/= 65 Jahren
    • Patienten mit Nierenfunktionsstörung
    • Patienten mit einem niedrigen SBP < 112 mmHg
  • regelmäßige Überwachung des Blutdrucks bei Behandlungsbeginn und während der Dosistitration von Kombination
  • bei Auftreten einer Hypotonie
    • vorübergehende Dosisreduktion oder
    • Absetzen der Kombination empfohlen
  • Dosisanpassung von Diuretika und gleichzeitig angewendeter Antihypertensiva, sowie die Behandlung anderer Ursachen der Hypotonie (z. B. Hypovolämie) in Betracht ziehen
  • Volumenmangel
    • Auftreten einer symptomatischen Hypotonie wahrscheinlicher, wenn der Patient einen Volumenmangel aufweist, z.B. durch
      • eine Diuretikatherapie
      • salzarme Ernährungsweise
      • Durchfall
      • Erbrechen
    • Vor Behandlungsbeginn Natrium- und/oder Volumenmangel beheben
      • solche Korrekturmaßnahmen müssen jedoch sorgfältig gegen das Risiko einer Volumenüberladung abgewogen werden
• Nierenfunktion
  • Nierenfunktionsstörung
    • Evaluierung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Untersuchung der Nierenfunktion beinhalten
    • Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
      • besitzen ein höheres Risiko eine Hypotonie zu entwickeln
    • Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte GFR < 30 ml / min / 1,73 m²)
      • nur sehr begrenzte klinische Erfahrungswerte
      • diese Patienten können das größte Risiko einer Hypotonie aufweisen
    • Patienten mit chronischem Nierenversagen
      • keine Erfahrungen
      • Anwendung der Kombination nicht empfohlen
  • Verschlechterung der Nierenfunktion
    • während der Behandlung mit Sacubitril plus Valsartan kann die Nierenfunktion abnehmen
    • Risiko steigt bei Dehydrierung oder gleichzeitiger Anwendung nichtsteroidaler Antirheumatika
    • bei Patienten mit klinisch bedeutsamer Abnahme der Nierenfunktion
      • schrittweise Dosisreduktion in Betracht ziehen
• Hyperkaliämie
  • Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn der Kaliumspiegel im Serum bei erwachsenen Patienten > 5,4 mmol/l und bei pädiatrischen Patienten > 5,3 mmol/l ist
  • Anwendung von Sacubitril plus Valsartan kann mit erhöhtem Risiko für Hyperkaliämie einhergehen, obwohl ebenfalls eine Hypokaliämie auftreten kann
  • Überwachung des Serum-Kaliumspiegels wird empfohlen, insbesondere
    • bei Patienten mit Risikofaktoren wie
      • Niereninsuffizienz
      • Diabetes mellitus
      • Hypoaldosteronismus
    • bei Patienten
      • die eine kaliumreiche Diät einhalten
      • Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten einnehmen
  • beim Auftreteten einer klinisch signifikanten Hyperkaliämie
    • Anpassung der Begleitarzneimittel oder
    • vorübergehende Dosisreduktion oder
    • Absetzen der Kombination empfohlen
  • wenn Kaliumspiegel im Serum > 5,4 mmol / l
    • Absetzen in Betracht ziehen
• Angioödem
  • Berichte über Fälle von Patienten mit Angioödem
  • bei Auftreten eines Angioödems
    • Therapie sofort absetzten
    • Patienten in geeigneter Weise behandeln und überwachen, bis Anzeichen und Symptome vollständig und dauerhaft abgeklungen sind
    • keine erneute Gabe von Sacubitril plus Valsartan
  • im Falle von bestätigten Angioödemen, bei denen Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt blieb
    • Erkrankung klang im Allgemeinen ohne Behandlung ab, allerdings waren Antihistaminika bei der Symptomlinderung hilfreich
  • in Verbindung mit Kehlkopfödemen auftretende Angioödeme können tödlich verlaufen
    • sind Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen und ist dadurch eine Verengung der Atemwege wahrscheinlich
      • es muss sofort eine geeignete Therapie, z. B. Adrenalinlösung 1 mg / 1 ml (0,3-0,5 ml) und/oder notwendige Maßnahmen zur Gewährleistung offener Atemwege eingeleitet werden
  • Patienten mit Angioödemen in Vorgeschichte wurden nicht untersucht
    • da hier höheres Risiko für Angioödeme bestehen könnte, wird empfohlen Sacubitril plus Valsartan mit Vorsicht anzuwenden
  • kontraindiziert bei Patienten mit
    • anamnestisch bekanntem Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer- oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker-Therapie
    • hereditärem Angioödem
    • idiopathischem Angioödem
  • Patienten mit schwarzer Hautfarbe sind für die Entwicklung von Angioödemen anfälliger
• Patienten mit Nierenarterienstenose
  • Sacubitril plus Valsartan kann bei Patienten mit beidseitiger oder einseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen
  • Vorsicht bei Patienten mit Nierenarterienstenose
    • Überwachung der Nierenfunktion empfohlen
• Patienten mir New York Heart Association (NYHA) -Klassifizierung IV
  • aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung zu Behandlungsbeginn Vorsicht geboten
• B-Typ natriuretische Peptide (BNP)
  • BNP kann nicht als geeigneter Biomarker für Herzinsuffizenz herangezogen werden, da es ein Substrat von Neprilysin ist
• Patienten mit Leberfunktionsstörungen
  • Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh B) oder mit AST/ALT-Werten von mehr als dem 2-fachen der Obergrenze des Normalwertes
    • Vorsicht geboten
    • nur begrenzte klinische Erfahrungswerte
    • Exposition von Sacubitril plus Valsartan kann erhöht sein
    • keine ausreichenden Sicherheitsdaten vorliegend
  • Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, biliärer Zirrhose oder Cholestase (Klassifikation als Child-Pugh C)
    • kontraindiziert
• psychiatrische Störungen
  • psychiatrische Ereignisse wie Halluzinationen, Paranoia und Schlafstörungen, im Zusammenhang mit psychotischen Ereignissen, wurden mit der Anwendung von Sacubitril/Valsartan in Verbindung gebracht
  • wenn ein Patient solche Ereignisse wahrnimmt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan erwogen werden