Indikation – ERGENYL

generalisierte Anfälle in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällenfokale und sekundär-generalisierte AnfälleKombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechenHinweisbei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten

Anwendungshinweise – ERGENYL

Lösung möglichst zu den Mahlzeiten mit einem halben Glas Zuckerwasser oder Ähnlichem (ohne Kohlensäure) einnehmen

Warnhinweise – ERGENYL

Valproinsäure - intraoraldarf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich istmehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren AnfallsformenKnochenmarkschädigungmetabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborener EnzymopathieNiereninsuffizienz und Hypoproteinämiesystemischem Lupus erythematodesLeber- und / oder Pankreasschädigung gelegentlich schwere Schädigungen der Leber mit tödliche

ERGENYL – Valproat/Valproinsäure | Beipackzettel & Preise

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Valproinsäure - intraoral

darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:
- Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist
- mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen
- Knochenmarkschädigung
- metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborener Enzymopathie
- Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie
- systemischem Lupus erythematodes
Leber- und / oder Pankreasschädigung
- gelegentlich schwere Schädigungen der Leber mit tödlichem Ausgang aufgetreten, selten Schädigungen des Pankreas beobachtet
  - am häufigsten betroffen: Säuglinge und Kleinkinder < 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen und neurologische Störungen in Kombination mit anderen Antiepileptika leiden
- erhöhtes Risiko einer Leber- oder Pankreasschädigung
  - bei Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika
  - wenn zusätzlich vorliegt
    - Hirnschädigung
    - mentale Retardierung
    - angeborene Stoffwechselerkrankung, einschließlich mitochondriale Erkrankungen, wie
      - Carnitinmangel
      - Störungen des Harnstoffzyklus
      - POLG-Mutationen
    - degenerative Erkrankung
  - bei diesen Patienten sollte Anwendung der Valproinsäure mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen
- Leberschäden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet
  - insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche
  - bei Kindern über 3 Jahre und vor allem jenseits des 15. Lebensjahres nimmt die Häufigkeit der Erkrankungen beträchtlich ab
- Pankreatitis
  - seltene Berichte über schwere Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann
  - gefährdet sind insbesondere Kleinkinder, wobei sich das Risiko mit zunehmendem Alter verringert
  - schwere Krampfanfälle und neurologische Störungen in Kombination mit anderen Antiepileptika können Risikofaktoren sein
  - Patienten mit akuten Bauchschmerzen während der Behandlung mit Valproinsäure unverzüglich untersuchen
    - falls eine Pankreatitis vorliegt Behandlung mit Valproinsäure stoppen
- Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein
  - gemeinsames Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs
- Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung
  - bei Leberschädigung zeigen sich klinische Auffälligkeiten zumeist schon vor der Veränderung von Laborwerten
    - andererseits können die Werte der Leberenzyme besonders zu Behandlungsbeginn auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein
    - engmaschiger klinischer Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den Laborbefunden
  - schwerwiegenden oder tödlichen Leber- und/oder Pankreasschädigungen können unspezifische Symptome (meist plötzlich auftretend) vorausgehen, wie
    - erneutes Auftreten oder Zunahme der Häufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfällen
    - Müdigkeit
    - Schlappheit
    - Teilnahmslosigkeit
    - Bewusstseinsstörungen
    - Verwirrtheit
    - Unruhe
    - Bewegungsstörungen
    - körperliches Unwohlsein und Schwächegefühl
    - Appetitverlust
    - Abneigung gegen gewohnte Speisen
    - Abneigung gegen Valproinsäure
    - Übelkeit, Erbrechen
    - Fieber
    - Bauch- / Oberbauchbeschwerden
    - Lethargie
    - Schläfrigkeit
    - insbesondere bei Leberschädigung, auffällig häufig Hämatome/Epistaxis, Nasenbluten
    - unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Ödeme (auch Ödeme der Augenlider / unteren Extremitäten)
    - Ikterus
  - Patienten bzw. Bezugspersonen sind auf mögliche Zeichen einer Leber- und / oder Pankreasschädigung hinzuweisen und anzuweisen, bei klinischen Auffälligkeiten sofort den behandelnden Arzt zu informieren
    - vor allem Säuglinge und Kleinkinder sollten hinsichtlich dieser Anzeichen ärztlich engmaschig überwacht werden
  - sind oben erwähnte Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend
    - gründliche Untersuchung vornehmen
    - entsprechende Laboruntersuchungen vornehmen
      - da Blutwerte bei Erkrankung nicht in allen Fällen auffällig sind, sollte sich behandelnder Arzt nicht ausschließlich auf veränderte Blutwerte verlassen
      - insbesondere zu Beginn der Behandlung können in Einzelfällen Werte der Leberenzyme auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein
        deshalb stets Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung für die Beurteilung
        klinischen Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den Laborbefunden
  - falls zusätzlich begleitend Salicylate eingenommen werden
    - sollten diese als Vorsichtsmaßnahme abgesetzt werden, da sie über denselben Weg wie Valproinsäure metabolisiert werden
    - durch Valproinsäure verursachte Hepatotoxizität kann sehr stark dem Reye-Syndrom ähneln, gleichzeitige Anwendung sollte auch deshalb gestoppt werden
- Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung und/oder Pankreasschädigung
  - vor Behandlungsbeginn ausführliche klinische Untersuchung durchführen, insbesondere hinsichtlich
    - Stoffwechselstörungenbeim Patienten und in der Familie
    - Hepatopathien beim Patienten und in der Familie
    - Pankreasaffektionen beim Patienten und in der Familie
    - Gerinnungsstörungen beim Patienten und in der Familie
    - klinische und laborchemische Untersuchungen, z.B.
      - Blutbild mit Thrombozyten
      - Bilirubin
      - SGOT
      - SGPT
      - gamma-GT
      - alkalischer Phosphatase
      - Lipase
      - alpha-Amylase im Blut
      - Blutzucker
      - Gesamteiweiß
      - INR
      - PTT
      - Fibrinogen
      - Gerinnungsfaktoren
  - vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine laborchemische Kontrolle mit Bestimmung der Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase durchgeführt werden
  - weitere Laborkontrollen bei den Arztbesuchen
    - bei klinisch unauffälligen Kindern
      - Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT
      - bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung außerdem die Gerinnungsparameter
    - bei klinisch unauffälligen Patienten mit krankhaft erhöhten 4-Wochen-Werten
      - Verlaufskontrolle dreimal im Abstand von max. 2 Wochen, dann einmal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgeführen
    - bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen
      - im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn
        Blutbild (inklusive Thrombozyten)
        Leberwerte
        Pankreasfunktionstests
    - nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten nur noch 2 - 3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich
    - bei Änderungen der Begleitmedikation (Dosissteigerung oder Hinzunahme), von denen bekannt ist, dass sie sich auf die Leber auswirken
      - Überwachung der Leberfunktion ggf. wieder aufnehmen
  - Patienten engmaschig überwachen (besonders bei Fieber)
  - in den ersten 6 Behandlungsmonaten sollten Patienten bzw. deren Eltern und behandelnder Arzt engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:
    - erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn
    - erste ärztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen
    - danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52
    - Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34
  - Eltern sind auf mögliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung hinzuweisen und angehalten, bei klinischen Auffälligkeiten unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren
- sofortigen Therapieabbruch erwägen bei
  - nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens
  - klinischen Zeichen einer Leber- und / oder Pankreasschädigung
  - Gerinnungsstörung/Blutungsneigung
  - mehr als 2- bis 3-facher Erhöhung der Lebertransaminasen (SGPT oder SGOT) auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken)
  - leichter (1 - 1,5) Erhöhung der Lebertransaminasen (SGPT oder SGOT) bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem Infekt
  - ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus
Schwangerschaftsverhütungsprogramm
- Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen
- Valproat ist in folgenden Fällen kontraindiziert
  - Behandlung von Epilepsie
    - während der Schwangerschaft
      - außer es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung
    - bei Frauen im gebärfähigen Alter
      - außer die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten
  - Behandlung von bipolaren Störungen
    - während der Schwangerschaft
    - bei Frauen im gebärfähigen Alter
      - außer die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten
- Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms
  - der verordnende Arzt muss sicherstellen dass
    - die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind
    - alle Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit eingeschätzt werden
    - die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind
    - die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen
    - die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden
    - die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist
    - die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, sicherzustellen
    - die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen
    - die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat
    - die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung)
  - diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen
- Mädchen
  - der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass
    - die Eltern / Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt
    - die Eltern / Betreuer von Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind
  - bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen
    - stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden
    - der Spezialist sollte alles daransetzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen
- Schwangerschaftstest
  - vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden
  - um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen
    - Behandlungsbeginn mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde
- Empfängnisverhütung
  - Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden
    - müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden
  - mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung, wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden
  - Wahl der Verhütungsmethode
    - individuelle Umstände der Patientin zu berücksichtigen
      - wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen
  - selbst bei vorliegender Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen
- östrogenhaltige Mittel
  - gleichzeitige Anwendung mit östrogenhaltigen Mitteln, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen
  - verordnender Arzt sollte zu Beginn bzw. beim Beenden der Anwendung von östrogenhaltigen Mitteln das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle bzw. Kontrolle der Stimmungslage) überwachen
  - auf der anderen Seite kommt es durch Valproat nicht zu einer verminderten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva
- jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten
  - der Spezialist
    - hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt
    - sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat
- Schwangerschaftsplanung
  - Epilepsie
    - für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen
      - es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird, auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen
        ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen
  - bipolare Störung
    - für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen
      - es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird, auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen
- Schwangerschaft
  - wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird
    - unverzüglich an einen Spezialisten überweisen
      - damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und alternative Optionen erwogen werden können
  - Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann
- Apotheker müssen sicherstellen
  - dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen
  - dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen
- Schulungsmaterial
  - um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat-Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, enthält
    - entsprechende Warnhinweise
    - Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter
    - Einzelheiten zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm
  - allen Frauen im gebärfähigen Alter ist auszuhändigen
    - Leitfaden für Patienten
    - Patientenkarte
  - jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung
    - ist vom Spezialisten zu verwenden
      - zu Behandlungsbeginn
      - während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat
Suizidgedanken und suizidales Verhalten
- Berichte über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden
- Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika
  - zeigte leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten
  - verfügbare Daten schließen Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure nicht aus
- Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung nicht bekannt
- Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden
- Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten
Carbapeneme
- gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure / Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen
Alkohol
- während der Behandlung mit Valproat sollte Alkohol vermieden werden
Migräneprophylaxe
- Valproinsäure darf nicht zur Migräneprophylaxe angewendet werden
Blutgerinnung
- neben routinemäßiger Überwachung des Gerinnungsstatus den Gerinnungsstatus (inkl. Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsparametern) überprüfen:
  - vor chirurgischen Eingriffen
  - bei Zahnextraktion
  - bei spontanen Hämatomen und Blutungen
- bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten
  - engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen
- bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsäure
  - kann Blutungsneigung verstärkt sein
  - regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich
    - Bestimmung der Blutungszeit
    - Bestimmung der Blutplättchenzahl)
  - gleichzeitige Einnahme von Valproinsäure und Acetylsalicylsäure sollte bei Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen
Knochenmarkschädigung
- Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden
enzymatische Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie
- unter der Behandlung mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen
- Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure bestimmen, gegebenenfalls Dosis reduzieren, beim Auftreten von Symptomen wie
  - Apathie
  - Somnolenz
  - Erbrechen
  - Hypotension
  - Zunahme der Anfallsfrequenz unter Therapie mit Valproinsäure
- bei bestehender symptomatischer Hyperammonämie
  - Valproinsäure absetzen
  - Absetzen sollte unter Verabreichung einer entsprechenden Dosis eines anderen Antikonvulsivums erfolgen
- bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus
  - sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Hyperammonämie unter Valproat eine Untersuchung des Stoffwechsels durchgeführt werden
gastrointestinale Symptome
- zu Beginn einer Valproinsäure-Behandlung kann selten auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten
  - bildet sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zurück
  - empfohlen, keine kohlensäurehaltigen Getränke wie z.B. Mineralwasser mit der Valproin-Lösung einzunehmen
Schilddrüsenhormone
- in Abhängigkeit von der Plasmakonzentration führt Valproat zur Verdrängung von Schilddrüsenhormonen aus der Proteinbindung und zu rascherer Metabolisierung
  - fälschlicherweise kann ein Verdacht auf Hypothyreose entstehen
eingeschränkte Nierenfunktion oder Hypoproteinämie
- bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden
- bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten
  - Valproat ist dialysierbar
  - kann erforderlich sein, die Dosis zu erhöhen
  - da die Überwachung der Plasmakonzentration allein irreführend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen
Gewichtszunahme
- Patienten sollten auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden
- geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen
- Gewichtszunahme kann ein Risikofaktor für ein polyzystisches Ovarialsyndrom sein
HIV-Replikation
- einzelne in-vitro Studien zeigten stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf Replikation von HI-Viren
  - dieser in vitro-Effekt ist gering ausgeprägt und abhängig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenüber Natriumvalproat auf zellulärer Ebene
  - klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt
- diese Ergebnisse sollten dennoch bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemäßigen Bestimmung der Virusbelastung einbezogen werden
Reaktionen des Immunsystems
- obwohl Störungen des Immunsystems während der Anwendung von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln nur selten beobachtet wurden, sollen diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden
Anwendung bei männlichen Patienten
- eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden
- Vorsichtsmaßnahmen
  - verschreibende Ärzte sollten männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen
  - männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen
  - bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist
  - bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden
    - die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden
- es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen
- es stehen Schulungsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung
- männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden
Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
- Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken
- bei Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom
  - wurde eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet
- POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit
  - entsprechender familiärer Belastung
  - Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich
    - nicht geklärter Enzephalopathie
    - refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch)
    - Status epilepticus bei Vorstellung
    - Entwicklungsverzögerung
    - psychomotorischer Regression
    - axonaler sensomotorischer Neuropathie
    - Myopathie
    - zerebellarer Ataxie
    - Ophthalmoplegie
    - komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura
- Untersuchung auf POLG-Mutationen sollten im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen
Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie
- Anwendung von Valproat kann das Auftreten oder die Verschlechterung einer Hypocarnitinämie auslösen
  - kann zu einer Hyperammonämie führen kann (diese kann wiederum zu einer hyperammonämischen Enzephalopathie führen)
- andere Symptome wurden hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypocarnitinämie oder einer bestehenden Hypocarnitinämie beobachtet, z.B.
  - Lebertoxizität
  - hypoketotische Hypoglykämie
  - Myopathie einschließlich Kardiomyopathie
  - Rhabdomyolyse
  - Fanconi-Syndrom
- erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypocarnitinämie unter Valproat-Behandlung besteht bei Patienten
  - mit Stoffwechselstörungen, einschließlich mitochondrialer Erkrankungen im Zusammenhang mit Carnitin
  - mit einer Beeinträchtigung der Carnitinaufnahme über die Nahrung
  - unter 10 Jahren
  - mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika
- Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Hyperammonämie unverzüglich zu melden, wie
  - Ataxie
  - Bewusstseinsstörungen
  - Erbrechen
- Carnitinsupplementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome einer Hypocarnitinämie beobachtet werden
- Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und einer behandelten Hypocarnitinämie
  - dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn
    - der Nutzen der Valproat-Behandlung die Risiken überwiegt
    - es keine therapeutische Alternative gibt
  - Carnitinüberwachung sollte durchgeführt werden
- Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel
  - sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden
  - bei diesen Patienten sollte eine Carnitinsupplementierung in Betracht gezogen werden
Verschlimmerung von Krampfanfällen
- wie bei anderen Antiepileptika kann es unter der Behandlung valproinsäurehaltiger Arzneimittel anstelle einer Verbesserung zu einer Verschlechterung der Anfallsleiden kommen
  - reversible Verschlimmerung der Häufigkeit und Schwere von Krampfanfällen, einschließlich Status epilepticus
  - Auftreten von neue Arten von Krampfanfällen
- bei Verschlimmerung umgehend Arzt kontaktieren
Absetzen der Therapie mit Valproinsäure
- Absetzen oder Umstellung auf anderes Antiepileptikum schrittweise und mit besonderer Vorsicht
- abrupte Änderungen der Dosierung können zu einer plötzlichen Verschlechterung der epileptischen Anfälle führen
- bei Beobachtung nicht-dosisabhängiger Nebenwirkungen Absetzen der Therapie
Untersuchungen
- wie bei den meisten Antiepileptika kann zu Behandlungsbeginn vereinzelt ein vorübergehender Transaminasenanstieg ohne klinische Symptome auftreten
  - weitergehende Untersuchungen (einschließlich Bestimmung der PTT) empfohlen
  - Dosisanpassung kann erwogen werden
  - falls erforderlich, sollten die Untersuchungen wiederholt werden
Beeinflussung von Labortests
- da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird,, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose seine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden
Kinder und Jugendliche
- Kinder unter 3 Jahren
  - im Falle einer Behandlung mit Valproat wird Monotherapie empfohlen
  - vor Beginn der Therapie ist der potenzielle Nutzen gegenüber den möglichen Risiken wie Leberschädigungen oder Pankreatitis abzuwägen
- Kinder unter 12 Jahren
  - aufgrund des Risikos von Leberschädigungen sollte die gleichzeitige Einnahme mit Salicylaten unterbleiben

ERGENYL

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Fachinformationen

Indikation

Therapiehinweise

Anwendungshinweise

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