ERGENYL 500

• generalisierte Anfälle in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen
• fokale und sekundär-generalisierte Anfälle
• Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen
• Hinweis
  • bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl
  • Anwendung nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie

• generalisierte Anfälle in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen; fokale und sekundär generalisierte Anfälle; Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen
  • individuelle Bestimmung und Kontrolle der Dosierung vom (Fach-)Arzt
    • Anstreben der Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft
  • optimale Dosierung anhand des klinischen Ansprechens festlegen (enge Korrelation zwischen Dosis, Serumkonzentration und therapeutischer Wirkung nicht nachgewiesen)
  • Wirkungsbereich allgemein
    • Valproinsäurespiegel zwischen 40 - 100 mg / l (300 - 700 µmol / l)
  • Serumkonzentration (vor erster Tagesdosis bestimmt)
    • max. 100 mg Valproinsäure / l
  • stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis empfohlen
  • Monotherapie
    • Initialdosis: 5 - 10 mg Valproinsäure / kg KG
    • Dosissteigerung um etwa 5 mg Valproinsäure / kg KG alle 4 - 7 Tage
    • volle Wirkung manchmal erst nach 4 - 6 Wochen beobachtbar
      • Tagesdosen nicht zu früh über mittlere angegebene Dosen hinaus steigern
    • mittlere Tagesdosen (während Langzeitbehandlung)
      • Erwachsene und ältere Patienten: 20 mg Valproinsäure / kg KG
      • Jugendliche: 25 mg Valproinsäure / kg KG
      • Kinder: 30 mg Valproinsäure / kg KG
    • entsprechend empfohlene mittlere Tagesdosen (während Langzeitbehandlung)
      • Erwachsene (ab ca. 60 kg KG)
        • 1200 - 2100 mg Natriumvalproat (verteilt auf 2 - 4 Einzelgaben)
      • Jugendliche >/= 14 Jahre (ca. 40 - 60 kg KG)
        • 1000 - 1500 mg Natriumvalproat / Tag (verteilt auf 2 - 4 Einzelgaben)
      • Kinder
        • Kinder 3 - 6 Monate (ca. 5,5 - 7,5 kg KG)
          • 150 mg Natriumvalproat / Tag (verteilt auf 2 - 4 Einzelgaben)
          • Natriumvalproat-Lösung verwenden
        • Kinder 6 - 12 Monate (ca. 7,5 - 10 kg KG)
          • 150 - 300 mg Natriumvalproat / Tag (verteilt auf 2 - 4 Einzelgaben)
        • Kinder 1 - 3 Jahre (ca. 10 - 15 kg KG)
          • 300 - 450 mg Natriumvalproat / Tag (verteilt auf 2 - 4 Einzelgaben)
        • Kinder 3 - 6 Jahre (ca. 15 - 25 kg KG)
          • 450 - 750 mg Natriumvalproat / Tag (verteilt auf 2 - 4 Einzelgaben)
        • Kinder 7 - 14 Jahre (ca. 25 - 40 kg KG)
          • 750 - 1200 mg Natriumvalproat / Tag (verteilt auf 2 - 4 Einzelgaben)
        • Hinweise
          • für Kinder </= 3 Jahre: vorzugsweise zur Verfügung stehende Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung) verwenden
          • für Kinder </= 6 Jahre: es eignen sich bes. die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung oder 150 mg Filmtabletten)
  • Kombinationstherapie
    • Dosis bis dahin eingenommener Antiepileptika (besonders Phenobarbital) unverzüglich vermindern; ggf. ausschleichend absetzen
    • enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel; etwa 4 - 6 Wochen nach letzter Einnahme eines solchen Antiepileptikums Plasmaspiegel der Valproinsäure kontrollieren; Tagesdosis ggf. reduzieren
• Behandlungsdauer
  • individuell verschieden, vom behandelnden Arzt festgelegt
  • antiepileptische Therapie ist grundsätzlich Langzeittherapie
  • über Behandlungsdauer und Absetzen sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden
  • i. A. Dosisreduktion und Absetzen frühestens nach 2 - 3 Jahren Anfallsfreiheit erwägen
  • Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über 1 - 2 Jahre erfolgen, wobei sich EEG-Befund nicht verschlechtern sollte
  • bei Kindern kann bei Dosisreduktion Entwachsen der Dosis / kg KG berücksichtigt werden

Dosisanpassung

• Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie
  • Niereninsuffizienz
    • Dosis ggf. reduzieren
    • Dosisanpassung entsprechend der klinischen Überwachung des Patienten
  • Patienten unter Hämodialyse
    • Dosis ggf. erhöhen
    • Valproat ist dialysierbar
    • Dosisanpassung entsprechend der klinischen Überwachung des Patienten
  • Hypoproteinämie
    • Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht ziehen
    • Dosis ggf. reduzieren
    • entscheidend für Dosisanpassung ist jedoch klinisches Bild, da Bestimmung der Valproinsäuregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann
• Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter
  • Behandlung muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden
    • Therapie sollte nur dann eingeleitet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden
    • Verschreibung und Abgabe entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramm
    • Nutzen und Risiko bei regelmäßigen Überprüfungen der Behandlung sorgfältig abwägen
    • Anwendung vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis (möglichst als Retardformulierung, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden)
    • tägliche Dosis sollte in mind. 2 Einzeldosen aufgeteilt werden
• Männer
  • Einleitung und Überwachung von einem in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten empfohlen
• Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäuretherapie bei Geschwistern, hepatische Porphyrie
  • kontraindiziert

• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • myelodysplastisches Syndrom
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • leichte, vollständig reversible Knochenmarkdepression
    • Thrombozytopenie
      • bildet sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurück
    • Leukopenie
      • bildet sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurück
    • Anämie
    • Blutungen/Hämorrhagie
      • besonders zu Beginn der Behandlung
      • Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit bedingen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Panzytopenie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Abnahme des Fibrinogens
    • makrozytäre Anämie / Makrozytose
      • meist ohne klinische Symptome und insbesondere bei hohen Dosen
    • Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion einschließlich
      • Anämie oder Aplasie der roten Zelllinie
      • Lymphopenie
      • Neutropenie
      • Agranulozytose
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Lymphozytose
• Erkrankungen des Immunsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • systemischer Lupus erythematodes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • allergische Reaktionen
• Endokrine Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyperandrogenisums
      • Hirsutismus
      • Virilismus
      • Akne
      • Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild
      • erhöhter Androgenspiegel
    • SyndromSyndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hypothyreose
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hyperammonämie
      • isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter möglich, die keinen Therapieabbruch erfordert
      • zusätzlich jedoch Fälle berichtett, bei denen neurologische Symptome auftreten
        • in diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen
      • bei Auftreten einer symptomatischen Hyperammonämie Valproinsäure absetzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfältige Überwachung nötig)
    • Gewichtsabnahme
    • erhöhter Appetit
    • Appetitlosigkeit
    • Hyponatriämie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hyperinsulinämie
    • Adipositas
    • Porphyrie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypocarnitinämie
    • Berichte über verminderte Biotindase-Aktivität und Biotin-Mangel bei Kindern
• Psychiatrische Störungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Verwirrtheitszustände
    • Halluzinationen
    • Aggression (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
    • Agiertheit (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
    • Aufmerksamkeitstörungen (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyperaktivität
    • Reizbarkeit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • abnormales Verhalten (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
    • psychomotorische Hyperaktivität (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
    • Lernschwäche (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Tremor
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Benommenheit
    • Müdigkeit/Schläfrigkeit
    • Schwindel
    • eingeschränktes Erinnerungsvermögen
    • Nystagmus
    • Parästhesien
    • Kopfschmerzen
    • Ataxie
    • Apathie
    • extrapyramidale Störungen (z.T. irreversibel), reversibles Parkinson-Syndrom
    • Stupor
    • Konvulsionen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Spastizität
    • Koma
    • Lethargie
    • Enzephalopathien
      • kurz nach Anwendung von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklärt ist und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist
        • dabei in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben
      • Symptome bildeten sich bei Behandlungsende oder Dosisreduktion zurück, selten jedoch chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen
        • v.a. bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika
        • Pathogenese nicht ausreichend geklärt
      • Zeichen einer Hirnschädigung; bei Langzeittherapie mit Valproat zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin oder Topiramat
        • vermehrte Krampfanfälle
        • Antriebslosigkeit
        • Stupor
        • Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie)
        • Bewegungsstörungen (Choreatiforme Dyskinesien)
        • schwere Allgemeinveränderungen im EEG
    • Verschlimmerung von Krampfanfällen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • kognitive Störungen
    • reversible Demenz, in Assoziation mit reversibler zerebraler Atrophie
    • Hyperammonämie in Assoziation mit neurologischen Symptomen
    • Doppeltsehen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Sedierung
    • Verschlechterung des Anfallsleidens
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hörverlust / Taubheit (zum Teil irreversibel)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Tinnitus
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pleuraerguss
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vaskulitis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
    • Zahnfleischerkrankung (hauptsächlich Gingivahyperplasie)
    • Stomatitis
    • Diarrhoe
    • Oberbauchbeschwerden
      • besonders zu Beginn der Behandlung, die sich gewöhnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf
    • Hypersalivation (besonders zu Beginn der Behandlung)
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erhöhung der Leberenzyme
    • dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen
      • deutlich erhöhtes Risiko bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika
      • deutlich erhöhtes Risiko während der ersten 6 Behandlungsmonate
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Überempfindlichkeit,
    • vorübergehender/dosisabhängiger Haarausfall
      • beim Nachwachsen lockigeres Haar
    • Veränderung in der Haarpigmentierung, z.B. Ergrauen
    • Nagel - und Nagelbetterkrankung
    • Dünnerwerden des Haares
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Angioödem
    • periphere Ödeme, besonders zu Beginn der Behandlung
    • Hautausschlag
    • Veränderungen der Haare (wie z.B. abnormes Haarwachstum)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • toxische epidermale Nekrolyse
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
    • kutane Reaktionen, z.B. exanthematöser Ausschlag, Erythema multiforme
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hirsutismus, z.B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Rhabdomyolyse
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Abnahme der Knochendichte unter dem Bild von Osteoporose
      • bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproat eine lange Zeit angewendet haben
      • Mechanismus, über den Valproat den Knochenstoffwechsel beeinflusst, nicht bekannt
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Harninkontinenz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nierenversagen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Fanconi-Syndrom
      • metabolische Azidose
      • Phosphaturie
      • Aminoazidurie
      • Glucosurie
    • Enuresis
    • tubulointerstitielle Nephritis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Enuresis nocturna bei Kindern
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • interstitielle Nephritis
    • Verschlechterung der Nierenfunktion
    • Nierenversagen
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • unregelmäßige Menstruation
    • Dysmenorrhoe
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Amenorrhoe
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • erhöhte Testosteronspiegel
    • polyzystische Ovarien
    • Unfruchtbarkeit bei Männern
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • gestörte Spermatogenese (mit reduzierter Spermienzahl und / oder -motalität)
• Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • angeborene Missblidungen und Enwicklungsstörungen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • minderschwere periphere Ödeme
    • Hypothermie
• Untersuchungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • erniedrigte Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins
    • verlängerte Blutungszeit
      • Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von mind. einem Gerinnungsfaktor führen, sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen
      • dies kann zu veränderten Koaglulationstest-Resultaten führen (verlängerte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Thrombinzeit, oder INR)
    • Biotin/Biotinidase-Mangel
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter (klinische Relevanz unklar)
• Kinder und Jugendliche
  • einige Nebenwirkungen sind schwerwiegender oder werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet
  • bei Säuglingen und Kleinkindern, v.a. im Alter von unter 3 Jahren, besteht besonderes Risiko für schwere Leberschäden
  • Kleinkinder haben zudem ein besonderes Risiko für eine Pankreatitis
  • diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab
  • psychiatrische Störungen wie Aggression, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen, abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernschwäche hauptsächlich bei Kindern beobachtet

• Einnahme der magensaftresistenten Filmtabletten
  • möglichst 1 h vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern)
  • unzerkaut
  • mit reichlich Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser, kein kohlensäurehaltiges Mineralwasser)

• Entscheidung muss darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist
  • dabei sowohl Nutzen des Stillens für das Kind als Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigen
• Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über
• bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen

• zur Behandlung von bipolaren Störungen während der Schwangerschaft kontraindiziert
• zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft kontraindiziert
  • es sei denn, es stehen keine geeigneten Alternativen zur Behandlung der Epilepsie zur Verfügung
• Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter ist kontraindiziert
  • es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten
• Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung
  • Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft
    • Valproat ist häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert
      • bei alleiniger Gabe
      • bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln
    • verfügbare Daten zeigen ein erhöhtes Risiko, verglichen mit der nicht exponierten Bevölkerung, für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen
      • im Rahmen einer Valproat-Monotherapie
      • in einer Kombinationstherapie
    • es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Plazentaschranke passiert
      • teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen
  • angeborene Fehlbildungen
    • Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) zeigte, dass es bei ca. 11 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen gekommen ist (95% KI: 8,16 - 13,29)
      • Wert ist höher als das Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung (ca. 2-3 %)
    • Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen bei Kindern nach Exposition im Mutterleib im Rahmen einer Antiepileptika-Kombinationstherapie mit Valproat ist höher als im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat
    • Risiko in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig
      • verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe
      • jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen
    • verfügbare Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Fehlbildungen; häufigste Arten von Fehlbildungen:
      • Neuralrohrdefekte
      • faziale Dysmorphien
      • Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
      • Kraniostenose
      • Schädigungen des Herzens
      • Schädigungen der Nieren
      • Schädigungen des Urogenitaltraktes
      • Schädigungen der Extremitäten, einschließlich bilateraler Aplasie des Radius
      • zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme
    • im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat auch zu Hörstörungen oder Taubheit führen
      • durch Fehlbildungen des Ohres und/oder der Nase (Sekundäreffekt)
      • durch direkte Toxizität auf die Hörfunktion
      • Fälle sowohl mit unilateraler als auch mit bilateraler Taubheit oder Hörstörung beschrieben
        • über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet
        • wenn dazu berichtet wurde, erfolgte bei der Mehrzahl der Fälle keine Wiederherstellung
    • im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat zu Augenfehlbildungen, einschließlich Kolobom und Mikrophthalmus, führen
      • wurden in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen gemeldet
      • diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen
  • neurologische Entwicklungsstörungen
    • Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann
    • Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschließlich Autismus) scheint dosisabhängig zu sein, wenn Valproat als Monotherapie angewendet wird
      • anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen
    • bei Anwendung von Valproat in einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft war Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht
    • über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse
      • Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden
    • Anwendung von Valproat als Monotherapie
      • Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30-40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt, z.B.
        • fangen später an zu sprechen und zu laufen
        • haben geringere geistige Fähigkeiten
        • haben eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen)
        • leiden unter Gedächtnisproblemen
    • Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde war um durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren
      • Bedeutung von Störfaktoren kann nicht ausgeschlossen werden
      • steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann
    • über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor
    • Autismus
      • verfügbare Daten aus einer populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen
    • ADHS
      • verfügbare Daten aus einer anderen populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko haben, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln (ca. 1,5-fach erhöht)
• wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant
  • Indikation Epilepsie
    • ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist muss die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen
    • es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen
      • ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen
  • Indikation bipolare Störungen
    • Behandlung mit Valproat muss beendet werden
    • ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist muss hinzugezogen werden
    • bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umstellen
• Schwangere
  • Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von bipolaren Störungen kontraindiziert
  • Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung
  • wird eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger
    • muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann
  • während der Schwangerschaft
    • stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar
      • kann zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen
  • wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen
    • Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis
    • Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind
    • kann ratsam sein, die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden
  • alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann
    • spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Fehlbildungen zu erkennen
  • Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken
    • verfügbare Daten lassen jedoch nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Fehlbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert
  • regelmäßige Kontrolle der Serumkonzentration der Valproinsäure sollte vorgenommen werden, da offenbar bei gleichbleibender Dosierung die Serumkonzentrationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veränderungen unterliegen können
    • nach einer ungefähr gleichbleibenden Konzentration der freien Valproinsäure im 1. und 2. Trimenon wurde ein Anstieg im dritten Trimenon bis zum Geburtstermin auf das Dreifache beobachtet
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, können die Clearance von Valproat erhöhen
    • Folge sind erniedrigte Valproat-Serumkonzentrationen und somit eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von Valproat
• Risiken für Neugeborene
  • in sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet
    • dieses hämorrhagische Syndrom geht einher mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie, Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren
    • darüberhinaus Berichte über Afibrinogenämie
      • kann zum Tod führen
      • muss von einer durch Phenobarbital und anderen Enzyminduktoren hervorgerufenen Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden
    • bei Neugeborenen sollten Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgeführt werden
  • bei Neugeborenen, deren Mütter während des 3. Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben
    • Berichte über Fälle von Hypoglykämie
  • bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben
    • Berichte über Fälle von Hypothyreose
  • bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen kommen, insbesondere zu
    • Agitiertheit
    • Reizbarkeit
    • Übererregbarkeit
    • Nervosität
    • Hyperkinesie
    • Tonusstörungen
    • Tremor
    • Krämpfen
    • Störungen bei der Nahrungsaufnahme
• Männer und das potenzielle Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden
  • retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeuropäischen Ländern
    • weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden, mit einer gepoolten adjustierten Hazard Ratio (HR) von 1,50 (95 %-Konfidenzintervall: 1,09 - 2,07)
    • das adjustierte kumulative Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen lag zwischen 4,0 % und 5,6 % in der Valproat-Monotherapie-Gruppe gegenüber 2,3 % und 3,2 % in der kombinierten Lamotrigin/Levetiracetam Monotherapie-Gruppe
    • die Studie war nicht groß genug, um Zusammenhänge mit spezifischen Subtypen neurologischer Entwicklungsstörungen zu untersuchen und zu den Limitationen der Studie gehörten eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen
    • die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproat-Gruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe
    • insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat, nicht als belegt angesehen werden
    • außerdem wurde in der Studie das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter die Behandlung mit Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, nicht untersucht (d. h. es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht)
  • Vorsichtsmaßnahmen
    • verschreibende Ärzte sollten männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen
    • männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Bendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen
    • bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist
    • bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden
      • die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden
    • es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen
• Fertilität
  • bei Frauen, die Valproat anwenden, über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet
  • Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen
  • Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen reversibel
    • frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung
  • begrenzte Anzahl von Fallberichten deutet darauf hin, dass eine starke Dosisreduktion die Fertilität verbessern kann
    • in einigen anderen Fällen jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war