Everolimus AL 2.5 mg Tabletten

ALIUD Pharma GmbH
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Wirkstoff: Everolimus →
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Fachinformationen

Indikation

  • Hormonrezeptor-positives, fortgeschrittenes Mammakarzinom
    • Everolimus AL® wird in Kombination mit Exemestan zur Therapie des Hormonrezeptorpositiven, HER2/neu-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohne symptomatische viszerale Metastasierung angewendet, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer Progression nach einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist.
  • Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs
    • Everolimus AL® ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert.
  • Neuroendokrine Tumoren mit Ursprung im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge
    • Everolimus AL® ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2) nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert.
  • Nierenzellkarzinom
    • Everolimus AL® ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom indiziert, bei denen es während oder nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie zu einer Krankheitsprogression kommt.

Dosierung

  • Die Behandlung mit Everolimus AL® sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien besitzt.
  • Für die unterschiedlichen Dosierungsschemata ist Everolimus AL® als 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Tabletten verfügbar.
  • Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Everolimus einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis inakzeptable toxische Nebenwirkungen auftreten.
  • Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.
  • Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
    • Die Therapie von schwerwiegenden und/oder inakzeptablen vermuteten Nebenwirkungen kann eine Reduktion der Dosis und/oder zeitweilige Unterbrechung der Everolimus AL®-Therapie erfordern. Bei Nebenwirkungen mit Schweregrad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, beträgt die empfohlene tägliche Dosis 5 mg und darf nicht niedriger als 5 mg täglich sein.
    • Tabelle 1 fasst die Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei bestimmten Nebenwirkungen zusammen.
    • Tabelle 1 Empfehlungen zu Dosisanpassungen von Everolimus AL®
      • Nicht-infektiöse Pneumonitis
        • Schweregrad1: Grad 2
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf </= Grad 1 ist zu erwägen.
            • Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.
            • Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildung kommt, ist die Behandlung abzubrechen.
        • Schweregrad1: Grad 3
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf </= Grad 1.
            • Eine erneute Gabe von 5 mg täglich ist zu erwägen.
            • Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.
        • Schweregrad1: Grad 4
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Absetzen der Behandlung.
      • Stomatitis
        • Schweregrad1: Grad 2
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1.
            • Erneute Gabe in gleicher Dosierung.
            • Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.
        • Schweregrad1: Grad 3
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf </= Grad 1.
            • Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.
        • Schweregrad1: Grad 4
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Absetzen der Behandlung.
      • Andere nicht-hämatologische Toxizitäten (ausgenommen Stoffwechselereignisse)
        • Schweregrad1: Grad 2
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassung erforderlich.
            • Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1 erfolgen.
            • Erneute Gabe in gleicher Dosierung.
            • Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.
        • Schweregrad1: Grad 3
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1.
            • Eine erneute Behandlung mit täglich 5 mg ist in Erwägung zu ziehen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.
        • Schweregrad1: Grad 4
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Absetzen der Behandlung.
      • Stoffwechselereignisse (z. B. Hyperglykämie, Dyslipidämie)
        • Schweregrad1: Grad 2
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Keine Dosisanpassung erforderlich.
        • Schweregrad1: Grad 3
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.
            • Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.
        • Schweregrad1: Grad 4
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Absetzen der Behandlung.
      • Thrombozytopenie
        • Schweregrad1: Grad 2 (< 75, >/= 50 × 109/l)
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1 (>/= 75 × 109/l).
            • Erneute Gabe in gleicher Dosierung.
        • Schweregrad1: Grad 3 und 4 (< 50 × 109/l)
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1 (>/= 75 × 109/l).
            • Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.
      • Neutropenie
        • Schweregrad1: Grad 2 (>/= 1 × 109/l)
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Keine Dosisanpassung erforderlich.
        • Schweregrad1: Grad 3 (< 1, >/= 0,5 × 109/l)
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 2 (>/= 1 × 109/l).
            • Erneute Gabe in gleicher Dosierung.
        • Schweregrad1: Grad 4 (< 0,5 × 109/l)
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 2 (>/= 1 × 109/l).
            • Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.
      • Febrile Neutropenie
        • Schweregrad1: Grad 3
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 2 (>/= 1,25 × 109/l) und kein Fieber.
            • Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.
        • Schweregrad1: Grad 4
          • Dosisanpassungen von Everolimus AL®:
            • Absetzen der Behandlung.
      • 1 Schweregrad entsprechend der „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0" des National Cancer Institutes (NCI).
  • Besondere Patientengruppen
    • Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
      • Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Eingeschränkte Nierenfunktion
      • Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Eingeschränkte Leberfunktion
      • Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A) - die empfohlene Dosis beträgt 7,5 mg täglich.
      • Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) - die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich.
      • Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) - Everolimus AL® wird nur empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt. In diesem Fall darf eine Dosis von 2,5 mg täglich nicht überschritten werden.
      • Dosisanpassungen sind durchzuführen, wenn sich der Leberstatus (Child-Pugh) des Patienten während der Behandlung ändert.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen.
      • Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile.

Therapiehinweise

Mit Flüssigkeit einnehmen.

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Das Sicherheitsprofil basiert auf zusammengefassten Daten von 2.879 Patienten, die mit Everolimus in elf klinischen Studien, bestehend aus fünf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien und sechs offenen Phase-I- und Phase-II-Studien, in den zugelassenen Indikationen behandelt wurden.
    • Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit >/= 1/10) der zusammengefassten Sicherheitsdaten waren (Reihenfolge nach abnehmender Häufigkeit): Stomatitis, Hautausschlag, Fatigue, Diarrhö, Infektionen, Übelkeit, verringerter Appetit, Anämie, Dysgeusie, Pneumonitis, periphere Ödeme, Hyperglykämie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsverlust, Hypercholesterinämie, Epistaxis, Husten und Kopfschmerzen.
    • Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 - 4 (Häufigkeit >/= 1/100, < 1/10) waren Stomatitis, Anämie, Hyperglykämie, Infektionen, Fatigue, Diarrhö, Pneumonitis, Asthenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Proteinurie, Lymphopenie, Blutungen, Hypophosphatämie, Hautausschlag, Hypertonie, Pneumonie, Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST) und Diabetes mellitus. Die Schweregrade entsprechen der CTCAE-Version 3.0 und 4.03.
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Tabelle 3 zeigt die Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen aus der Auswertung der zusammengefassten Sicherheitsdaten. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet. Bei der Bewertung werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (>/= 1/10); häufig (>/= 1/100, < 1/10); gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100); selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
    • Tabelle 3 In klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen
      • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
        • Sehr häufig
          • Infektionena, *
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
        • Sehr häufig
          • Anämie
        • Häufig
          • Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
        • Gelegentlich
          • Panzytopenie
        • Selten
          • Isolierte aplastische Anämie
      • Erkrankungen des Immunsystems
        • Gelegentlich
          • Hypersensibilität
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
        • Sehr häufig
          • Verringerter Appetit, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie
        • Häufig
          • Hypertriglyzeridämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Hypokaliämie, Dehydratation, Hypokalzämie
      • Psychiatrische Erkrankungen
        • Häufig
          • Schlaflosigkeit
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Sehr häufig
          • Dysgeusie, Kopfschmerzen
        • Gelegentlich
          • Ageusie
      • Augenerkrankungen
        • Häufig
          • Ödeme der Augenlider
        • Gelegentlich
          • Konjunktivitis
      • Herzerkrankungen
        • Gelegentlich
          • Herzinsuffizienz
      • Gefäßerkrankungen
        • Häufig
          • Blutungenb, Hypertonie, Lymphödemg
        • Gelegentlich
          • Hitzewallung, Thrombose der tiefen Venen
      • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
        • Sehr häufig
          • Pneumonitisc, Epistaxis, Husten
        • Häufig
          • Dyspnoe
        • Gelegentlich
          • Bluthusten, Lungenembolie
        • Selten
          • Akutes Atemnotsyndrom
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Sehr häufig
          • Stomatitisd, Diarrhö, Übelkeit
        • Häufig
          • Erbrechen, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Mukositis, Schmerzen im Mund, Dyspepsie, Dysphagie
      • Leber- und Gallenerkrankungen
        • Häufig
          • Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
        • Sehr häufig
          • Hautausschlag, Pruritus
        • Häufig
          • Hauttrockenheit, Nagelveränderungen, leichte Alopezie, Akne, Erythem, Brüchigwerden der Nägel, HandHand-Fuß-Syndrom, Exfoliation, Hautläsionen
        • Selten
          • Angioödem
      • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
        • Häufig
          • Arthralgie
      • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
        • Häufig
          • Proteinurie*, erhöhter Kreatininwert im Blut, Nierenversagen*
        • Gelegentlich
          • Erhöhte Harnfrequenz während des Tages, akutes Nierenversagen*
      • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
        • Häufig
          • Menstruationsstörungene
        • Gelegentlich
          • Amenorrhöe
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
        • Sehr häufig
          • Ermüdung, Asthenie, peripheres Ödem
        • Häufig
          • Pyrexie
        • Gelegentlich
          • Nicht kardial bedingte Brustschmerzen, verzögerte Wundheilung
      • Untersuchungen
        • Sehr häufig
          • Gewichtsverlust
      • Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
        • Nicht bekanntf
          • Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkung strahleninduzierter Reaktionen
      • * Siehe auch Unterabschnitt „Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen".
      • a Schließt alle unter die Systemorganklasse „Infektionen und parasitäre Erkrankungen" fallenden Reaktionen einschließlich (häufig) Pneumonien, Harnwegsinfektionen, (gelegentlich) Bronchitis, Herpes zoster, Sepsis, Abszess und Einzelfälle von opportunistischen Infektionen [z. B. Aspergillose, Candidiasis, PJP/PCP und Hepatitis B] und (selten) virale Myokarditis ein.
      • b Schließt unterschiedliche Blutungsereignisse an verschiedenen Stellen ein, die nicht einzeln aufgeführt sind.
      • c Beinhaltet (sehr häufig) Pneumonitis, (häufig) interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration und (selten) pulmonal-alveoläre Blutung, Lungentoxizität und Alveolitis.
      • d Beinhaltet (sehr häufig) Stomatitis, (häufig) aphthöse Stomatitis, Mund- und Zungenulzera und (gelegentlich) Glossodynie, Glossitis.
      • e Die Häufigkeit basiert auf der Anzahl von Frauen zwischen 10 und 55 Jahren in den zusammengefassten Daten.
      • f Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden.
      • g Diese Nebenwirkung wurde aufgrund von Berichten nach der Markeinführung bekannt. Die Häufigkeit wurde auf der Grundlage der zusammengefassten Daten aus den onkologischen Studien bestimmt.
  • Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
    • In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung war Everolimus mit dem Auftreten von schweren Fällen einer Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang, verbunden. Das Wiederauftreten einer Infektion ist ein erwartetes Ereignis während der Immunsuppression.
    • In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinführung wurde Everolimus mit dem Auftreten von Nierenversagen (einschließlich letalem Ausgang) und Proteinurie verbunden. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.
    • In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen von Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und andere Menstruationsunregelmäßigkeiten) in Verbindung gebracht.
    • In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen einer PJP/ PCP, einige davon mit tödlichem Ausgang, in Verbindung gebracht.
    • In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurden Angioödeme mit und ohne gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet.
  • Ältere Patienten
    • In den zusammengefassten Sicherheitsdaten waren 37% der mit Everolimus behandelten Patienten >/= 65 Jahre alt. Die Anzahl an Patienten mit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen des Arzneimittels führten, war bei Patienten ab 65 Jahren erhöht (20% vs. 13%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen führten, waren Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenkrankheit), Stomatitis, Fatigue und Dyspnoe.

Anwendungshinweise

  • Everolimus AL® sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder während oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden. Die Everolimus AL® Tabletten sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden.

Stillzeithinweise

  • Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über. Deshalb sollten Frauen, die Everolimus AL® einnehmen, während der Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.

Schwangerschaftshinweise

  • Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. nicht östrogenhaltige hormonelle Methoden der Geburtenkontrolle zum Einnehmen, zur Injektion oder Implantation, Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie, Tubenligatur, vollständige Abstinenz, Barriere-Methoden, intrauterine Methoden [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau) anwenden. Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen.
  • Schwangerschaft
    • Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und Fetotoxizität, gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
    • Die Anwendung von Everolimus AL® während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.
  • Fertilität
    • Das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu führen, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und andere Menstruationsunregelmäßigkeiten) und damit verbunden eine Störung des Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet. Basierend auf präklinischen Ergebnissen könnte es bei der Behandlung mit Everolimus AL® zu einer Einschränkung der männlichen und weiblichen Fertilität kommen.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Nicht infektiöse Pneumonitis
      • Bei der nicht infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycin-Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden bei Patienten unter Everolimus häufig berichtet.
      • Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii-)Pneumonie (PJP, PCP), sollten in der Differentialdiagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe nachfolgend unter „Infektionen"). Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.
      • Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit Everolimus AL® ohne Dosisänderung fortgesetzt werden. Wenn mäßige (Grad 2) oder schwere (Grad 3) Symptome auftreten, kann der Einsatz von Kortikosteroiden angezeigt sein, bis die klinischen Symptome verschwinden.
      • Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonitis benötigen, kann eine Prophylaxe gegen eine PJP/PCP in Betracht gezogen werden.
    • Infektionen
      • Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle, Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen Keimen, begünstigen. Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder PJP/PCP und virale Infektionen, einschließlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zu Sepsis, respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt tödlich.
      • Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Everolimus AL® informiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Everolimus AL® begonnen wird. Während der Einnahme von Everolimus AL® ist aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, ist umgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Everolimus AL® zu erwägen.
      • Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Everolimus AL® sofort und endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.
      • Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von PJP/PCP, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe gegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogen werden, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva benötigt werden.
    • Überempfindlichkeitsreaktionen
      • Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot, Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet.
    • Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern
      • Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) bestehen.
    • Stomatitis
      • Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter Everolimus. Eine Stomatitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die mit Everolimus und Exemestan behandelt wurden, deutet darauf hin, dass eine alkoholfreie, orale, kortikosteroidhaltige Lösung, gegeben während der ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis verringern kann. Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, kortikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspülung, beinhalten. Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermieden werden, da sie den Zustand verschlechtern können. Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionen und deren Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist.
    • Fälle von Nierenversagen
      • Bei mit Everolimus behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.
    • Labortests und Überwachung
      • Nierenfunktion
        • Es wurde über einen meist geringfügigen Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet.
        • Die Überwachung der Nierenfunktion, einschließlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Everolimus AL® und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen.
      • Serumglukose
        • Es wurde über Hyperglykämie berichtet. Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Everolimus AL® und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen. Eine häufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn Everolimus AL® gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten. Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Everolimus AL® eine optimale glykämische Kontrolle erreicht werden.
      • Serumlipide
        • Es wurde über Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) berichtet. Es wird sowohl die Überwachung von Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor Behandlungsbeginn mit Everolimus AL® und danach in regelmäßigen Intervallen, als auch die Behandlung mit einer angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen.
      • Hämatologische Parameter
        • Es kam zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten.
        • Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit Everolimus AL® und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen.
    • Funktionelle Karzinoide
      • In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden wurde Everolimus plus Depot-Octreotid mit Placebo plus Depot-Octreotid verglichen. Die Studie erreichte nicht ihren primären Wirksamkeitsendpunkt (progressionsfreies Überleben [PFS]), und die Interimsanalyse zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) favorisierte numerisch den Arm mit Placebo plus Depot-Octreotid.
      • Daher sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden nicht erwiesen.
    • Prognostische Faktoren bei neuroendokrinen Tumoren mit Ursprung im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge
      • Bei Patienten mit nicht funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs und guten prognostischen Faktoren zu Behandlungsbeginn, wie z. B. Ileum als Ort des Primärtumors und normale Chromogranin-A-Werte oder ohne Beteiligung der Knochen, sollte vor Beginn der Therapie mit Everolimus eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden. Ein eingeschränkter Beweis eines Nutzens hinsichtlich PFS wurde in der Patienten-Subgruppe mit Primärtumor im Ileum berichtet.
    • Wechselwirkungen
      • Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des Multidrug-Resistance-Proteins p-Glykoprotein (P-gp) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitors oder -Induktors nicht vermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Everolimus AL® auf der Grundlage der vorausberechneten AUC kann erwogen werden.
      • Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten Plasmakonzentrationen von Everolimus. Zurzeit gibt es keine ausreichenden Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige Behandlung mit Everolimus AL® und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.
      • Wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte Everolimus AL® nur mit Vorsicht zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden. Wenn Everolimus AL® zusammen mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin oder Ergotalkaloid-Derivaten) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen überwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind.
    • Eingeschränkte Leberfunktion
      • Die Exposition gegenüber Everolimus war bei Patienten mit leichten (Child-Pugh A), mittelschweren (Child-Pugh B) und schweren (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörungen erhöht.
      • Everolimus AL® wird nur für die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt.
      • Derzeit sind keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit verfügbar, die eine Empfehlung für Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterstützen.
    • Impfungen
      • Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Everolimus AL® vermieden werden.
    • Lactose
      • Everolimus AL® enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Everolimus AL® nicht einnehmen.
    • Komplikationen bei der Wundheilung
      • Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Everolimus. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Everolimus AL® geboten.
    • Komplikationen bei Strahlentherapie
      • Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenösophagitis, Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfälle wurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommen wurde.
      • Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichem Zusammenhang mit einer Strahlentherapie einnehmen, da es zu einer Verstärkung der Strahlentherapie-induzierten Toxizität kommen kann.
      • Außerdem wurde über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patienten unter Everolimus berichtet, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hatten. Falls ein RRS auftritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Everolimus in Betracht gezogen werden.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhibitor des P-gp. Deshalb kann die Absorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder P-gp wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.
    • In Tabelle 2 der Fachinformation sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.
    • CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen
      • Substanzen, die CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.
    • CYP3A4- und P-gp-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern
      • Substanzen, die CYP3A4- oder P-gp-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen vermindern.
    • Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können
      • Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher oraler Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von P-gp, CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich erscheinen.
      • Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und P-gp im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% und der AUC(0 - inf) von Midazolam um 30% führte. Diese Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Everolimus zurückzuführen. Daher könnte Everolimus AL® die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebenen oralen CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemisch gegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten
      • Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Depot-Octreotid führte zu einem Anstieg der Cmin von Octreotid mit einem Quotienten des geometrischen Mittels (Everolimus/Placebo) von 1,47. Eine klinisch relevante Auswirkung hiervon auf die Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren konnte nicht gezeigt werden.
      • Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Exemestan führte zu einer Erhöhung von Cmin und C2 h von Exemestan um 45% bzw. 64%. Die entsprechenden Östradiolspiegel waren jedoch im Steady State (4 Wochen) in den beiden Behandlungsarmen nicht unterschiedlich. Eine Zunahme der Nebenwirkungen von Exemestan wurde bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, fortgeschrittenem Mammakarzinom unter der Kombinationstherapie nicht beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass der Anstieg der Exemestanspiegel einen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit hat.
    • Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern
      • Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen.
    • Impfungen
      • Während der Behandlung mit Everolimus AL® ist die Immunreaktion auf die Impfung möglicherweise beeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Everolimus AL® vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.
    • Strahlentherapie
      • Eine Verstärkung der Toxizität einer Strahlentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimus erhalten haben.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Everolimus hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
    • Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn während der Behandlung mit Everolimus AL® Ermüdung auftritt.
  • Überdosierung
    • Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit war bei Gabe von Einzeldosen bis zu 70 mg akzeptabel. In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.