Evrenzo 50 mg Filmtabletten

• Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer Anämie bei chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD)

• Behandlung symptomatischer Anämie bei chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD)
  • Allgemein
    • angemessene Dosis von Roxadustat muss 3mal / Woche oral eingenommen werden, nicht aber an aufeinanderfolgenden Tagen
    • Dosis ist individuell so einzustellen, dass Hb-Zielwerte von 10 bis 12 g / dl erreicht und beibehalten werden
    • Behandlung sollte nicht fortgesetzt werden, wenn nach 24 Wochen kein klinisch bedeutsamer Anstieg des Hb-Werts erreicht wurde
      • vor einer erneuten Anwendung von Roxadustat sollten alternative Ursachen für ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie gesucht und behandelt werden
  • Anfangsdosierung bei Therapiebeginn
    • vor Beginn der Behandlung sollten ausreichende Eisenspeicher sichergestellt werden
    • Patienten, die aktuell nicht mit einem Erythropoese-stimulierenden Wirkstoff (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) behandelt werden
      • Patienten < 100 kg
        • 70 mg Roxadustat 3mal / Woche
      • Patienten >/= 100 kg
        • 100 mg Roxadustat 3mal / Woche
    • Patienten, die von einem ESA umgestellt werden
      • Patienten, die aktuell mit einem ESA behandelt werden
        • können auf Roxadustat umgestellt werden
        • Dialysepatienten, die bereits stabil mit ESA behandelt werden
          • Umstellung nur bei Vorliegen eines validen klinischen Grundes in Betracht ziehen
        • Patienten, die keine Dialyse erhalten und bereits stabil mit ESA behandelt werden
          • Umstellung wurde nicht untersucht
          • Entscheidung, diese Patienten mit Roxadustat zu behandeln, sollte auf einer patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren
      • empfohlene Anfangsdosierung
        • basiert auf der durchschnittlich verordneten ESA-Dosis in den 4 Wochen vor der Umstellung
        • erste Dosis Roxadustat sollte anstelle der nächsten geplanten Dosis des aktuell verabreichten ESA gegeben werden
          • 70 mg Roxadustat 3mal / Woche, bei vorangegangener ESA-Dosierung von:
            • Darbepoetin alfa i.v. / s.c. < 25 µg / Woche bzw.
            • Epoetin i.v. / s.c. < 5.000 I. E. / Woche bzw.
            • Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta i.v. / s.c. < 80 µg / Monat
          • 100 mg Roxadustat 3mal / Woche, bei vorangegangener ESA-Dosierung von:
            • Darbepoetin alfa i.v. / s.c. 25 µg - < 40 µg / Woche bzw.
            • Epoetin i.v. / s.c. 5.000 I. E. - 8.000 I. E. / Woche bzw.
            • Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta i.v. / s.c. 80 µg - 120 µg / Monat
          • 150 mg Roxadustat 3mal / Woche, bei vorangegangener ESA-Dosierung von:
            • Darbepoetin alfa i.v. / s.c. 40 µg - 80 µg / Woche bzw.
            • Epoetin i.v. / s.c. > 8.000 I. E. - 16.000 I. E. / Woche bzw.
            • Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta i.v. / s.c. > 120 µg - 200 µg / Monat
          • 200 mg Roxadustat 3mal / Woche, bei vorangegangener ESA-Dosierung von:
            • Darbepoetin alfa i.v. / s.c. > 80 µg / Woche bzw.
            • Epoetin i.v. / s.c. > 16.000 I. E. / Woche bzw.
            • Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta i.v. / s.c. > 200 µg / Monat
  • Dosisanpassung
    • individuelle Erhaltungsdosis: 20 - 400 mg Roxadustat 3mal / Woche
    • Hb-Überwachung für Dosierung erforderlich
      • alle 2 Wochen, bis der gewünschte Hb-Wert von 10 - 12 g / dl erreicht wurde und sich stabilisiert hat
      • danach regelmäßig, alle 4 Wochen oder wie klinisch indiziert
    • Regeln für die Dosisanpassung
      • Dosissteigerung oder -reduktion erfolgt schrittweise
      • ausgehend von der Anfangsdosis ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach max. 1mal alle 4 Wochen
        • Ausnahme: Anstieg des Hb-Werts > 2 g / dl
          • Dosis sofort um einen Schritt verringern
      • Anpassung erfolgt unter Berücksichtigung des aktuellen Hb-Werts und dessen Veränderungsrate im Verlauf der zurückliegenden 4 Wochen
        • die Schritte sollten gemäß der Abfolge der verfügbaren Dosen gewählt werden:
          • 20 mg - 40 mg - 50 mg - 70 mg - 100 mg - 150 mg - 200 mg - 250 mg - 300 mg - 400 mg (nur für CKD-Patienten, die Dialyse erhalten)
        • [(aktueller Hb-Wert) - (Hb-Wert von vor 4 Wochen)] > +1,0 g / dl
          • aktueller Hb-Wert < 10,5 g / dl
            • keine Änderung
          • aktueller Hb-Wert 10,5 - 11,9 g / dl
            • Dosis um 1 Schritt verringern
          • aktueller Hb-Wert 12,0 -12,9 g / dl
            • Dosis um 1 Schritt verringern
          • aktueller Hb-Wert >/= 13,0 g / dl
            • Einnahme unterbrechen, Hb-Wert überwachen und Einnahme mit einer um 2 Schritte verringerten Dosis fortsetzen, wenn Hb < 12,0 g / dl
        • [(aktueller Hb-Wert) - (Hb-Wert von vor 4 Wochen)] zwischen -1,0 und + 1,0 g / dl
          • aktueller Hb-Wert < 10,5 g / dl
            • Dosis um 1 Schritt erhöhen
          • aktueller Hb-Wert 10,5 - 11,9 g / dl
            • keine Änderung
          • aktueller Hb-Wert 12,0 - 12,9 g / dl
            • Dosis um 1 Schritt verringern
          • aktueller Hb-Wert >/= 13,0 g / dl
            • Einnahme unterbrechen, Hb-Wert überwachen und Einnahme mit einer um 2 Schritte verringerten Dosis fortsetzen, wenn Hb < 12,0 g / dl
        • [(aktueller Hb-Wert) - (Hb-Wert von vor 4 Wochen)] < - 1,0 g / dl
          • aktueller Hb-Wert < 10,5 g / dl
            • Dosis um 1 Schritt erhöhen
          • aktueller Hb-Wert 10,5 - 11,9 g / dl
            • Dosis um 1 Schritt erhöhen
          • aktueller Hb-Wert 12,0 - 12,9 g / dl
            • keine Änderung
          • aktueller Hb-Wert >/= 13,0 g / dl
            • Einnahme unterbrechen, Hb-Wert überwachen und Einnahme mit einer um 2 Schritte verringerten Dosis fortsetzen, wenn Hb < 12,0 g / dl
        • wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist und der Patient bereits die niedrigste Dosis (20 mg Roxadustat 3mal / Woche) erhält, sollte die Einnahmehäufigkeit auf 2mal / Woche gesenkt werden
          • wenn eine weitere Dosissenkung erforderlich ist, kann die Einnahmehäufigkeit weiter auf 1mal / Woche gesenkt werden
  • empfohlene Höchstdosis
    • Patienten, die keine Dialyse erhalten
      • max. 3 mg Roxadustat / kg Körpergewicht oder 300 mg Roxadustat 3mal / Woche (der niedrigere Wert ist maßgebend)
    • Patienten, die Dialyse erhalten
      • max. 3 mg Roxadustat / kg Körpergewicht oder 400 mg Roxadustat 3mal / Woche (der niedrigere Wert ist maßgebend)
  • ausgelassene Dosis
    • > 1 Tag vor der nächsten planmäßigen Dosis
      • ausgelassene Dosis muss so bald wie möglich nachgeholt werden
    • </= 1 Tag bis zur nächsten planmäßigen Dosis
      • ausgelassene Dosis muss übersprungen werden
      • nächste Dosis muss am nächsten planmäßigen Tag eingenommen werden
    • in jedem Fall sollte das reguläre Dosierschema danach wieder aufgenommen werden

Dosisanpassung

• Patienten, bei denen während der Roxadustat-Behandlung eine Dialyse begonnen wird
  • keine besondere Dosisanpassung erforderlich
  • die normalen Regeln für die Dosisanpassung sollten befolgt werden
• gleichzeitige Anwendung von Roxadustat mit Induktoren oder Inhibitoren
  • bei Einleiten oder Absetzen einer begleitenden Behandlung mit starken Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder Induktoren (z. B. Rifampicin) von CYP2C8, oder Inhibitoren (z. B. Probenecid) von UGT1A9
    • Hb-Werte sind routinemäßig zu überwachen und die Regeln für die Dosisanpassung sollten befolgt werden
• ältere Patienten
  • keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich
• Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
  • Sicherheit und Wirksamkeit ist nicht erwiesen
  • es liegen keine Daten vor
• Leberinsuffizienz
  • leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A)
    • keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich
  • mittelgradige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B)
    • es ist Vorsicht geboten
    • Anfangsdosis ist um die Hälfte oder auf die Dosisstufe, die der Hälfte der Anfangsdosis am nächsten kommt, zu verringern
  • schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C)
    • Anwendung nicht empfohlen, weil die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden

• Überempfindlichkeit gegen Roxadustat
• drittes Trimester der Schwangerschaft
• Stillzeit

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Sepsis
• Endokrine Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • sekundäre Hypothyreose
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hyperkaliämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Krampfanfälle
    • Kopfschmerzen
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypertonie
    • Shunt-Thrombose (tritt bei CKD-Patienten auf, die Dialyse erhielten, während sie mit Roxadustat behandelt wurden)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • tiefe Venenthrombose (TVT)
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lungenembolie
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Diarrhö
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Obstipation
    • Erbrechen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • generalisierte exfoliative Dermatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyperbilirubinämie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • peripheres Ödem
• Untersuchungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Blut erniedrigt

• Einnahme mit oder ohne Nahrung
• Tabletten im Ganzen schlucken, dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerkleinert werden
  • da unter diesen Bedingungen keine klinischen Daten vorliegen und
  • um den lichtempfindlichen Tablettenkern vor lichtbedingter Zersetzung zu schützen
• Einnahme der Tabletten im Abstand von mindestens 1 Std. nach der Anwendung von Phosphatbindern (mit Ausnahme von Lanthan) oder anderen Arzneimitteln, die mehrwertige Kationen wie Calcium, Eisen, Magnesium oder Aluminium enthalten

• Roxadustat ist während der Stillzeit kontraindiziert
• es ist nicht bekannt, ob Roxadustat/Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen
• tierexperimentelle Studien
  • zur Verfügung stehende Daten zeigten, dass Roxadustat in die Milch übergeht

• Roxadustat ist während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert
• Anwendung von Roxadustat während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft wird nicht empfohlen
• wenn eine Schwangerschaft während einer bereits begonnenen Behandlung mit Roxadustat eintritt, sollte die Behandlung abgesetzt und gegebenenfalls auf alternative Behandlungen umgestellt werden
• es liegen keine Daten zur Anwendung von Roxadustat bei Schwangeren vor
• tierexperimentelle Studien
  • haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
• Fertilität
  • mögliche Wirkungen von Roxadustat auf die männliche Fertilität beim Menschen sind derzeit nicht bekannt
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens eine Woche nach der letzten Dosis Roxadustat eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
  • tierexperimentelle Studien
    • keine Wirkungen von Roxadustat auf die männliche und weibliche Fertilität festgestellt
    • es wurden jedoch Veränderungen an den Geschlechtsorganen männlicher Ratten beobachtet
    • bei maternal toxischen Dosen wurde ein erhöhter Embryonenverlust beobachtet

• Behandlung mit Roxadustat sollte durch einen in der Anämiebehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet werden
• alle anderen Ursachen einer Anämie sollten vor Beginn einer Therapie mit Roxadustat und bei Entscheidungen zur Dosiserhöhung abgeklärt werden
• Anämiesymptome und -folgeerkrankungen können je nach Alter, Geschlecht und Gesamtbelastung durch die Krankheit variieren
  • ärztliche Beurteilung des klinischen Verlaufs und Zustandes des individuellen Patienten notwendig
• zusätzlich zum Vorliegen von Anämiesymptomen, können für die Beurteilung des klinischen Verlaufs und Zustandes des individuellen Patienten, Kriterien wie die Abfallrate der Konzentration von Hämoglobin (Hb), vorheriges Ansprechen auf eine Eisentherapie und das Risiko, eine Erythrozyten (red blood cell, RBC) -transfusion zu benötigen, relevant sein
• Kardiovaskuläres Risiko und Mortalitätsrisiko
  • insgesamt wurden das kardiovaskuläre Risiko und das Mortalitätsrisiko unter einer Behandlung mit Roxadustat anhand von Analysen der direkt vergleichenden Daten beider Therapien als vergleichbar mit dem kardiovaskulären Risiko und Mortalitätsrisiko unter einer ESA-Therapie bewertet
  • da dieses Risiko für Patienten mit Anämie bei CKD, die keine Dialyse erhalten, nicht mit ausreichender Sicherheit im Vergleich zu Placebo bewertet werden konnte, sollte die Entscheidung, diese Patienten mit Roxadustat zu behandeln auf ähnlichen Überlegungen basieren, wie vor einer Behandlung mit einem ESA
  • des Weiteren wurden mehrere beitragende Faktoren identifiziert, die dieses Risiko hervorrufen können, darunter fehlendes Ansprechen auf die Behandlung und die Umstellung von stabil mit ESA behandelten Dialysepatienten
  • bei fehlendem Ansprechen sollte die Behandlung mit Roxadustat höchstens bis 24 Wochen nach Beginn der Behandlung fortgesetzt werden
  • eine Umstellung von Dialysepatienten, die bereits stabil mit ESA behandelt werden, ist nur bei Vorliegen eines validen klinischen Grundes in Betracht zu ziehen
  • bei stabil mit ESA behandelten Patienten mit Anämie bei CKD, die keine Dialyse erhalten, konnte dieses Risiko nicht bewertet werden, da diese Patienten nicht untersucht wurden
  • Entscheidung, diese Patienten mit Roxadustat zu behandeln, sollte auf einer patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren
• thrombotische vaskuläre Ereignisse
  • das berichtete Risiko thrombotischer vaskulärer Ereignisse (TVEs) ist sorgfältig gegen den möglichen Nutzen durch die Behandlung mit Roxadustat abzuwägen, besonders bei Patienten mit vorbestehenden TVE-Risikofaktoren wie Adipositas und TVEs in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])
  • bei den Patienten in klinischen Studien wurden tiefe Venenthrombosen als „häufig" und Lungenembolie als „gelegentlich" auftretend berichtet
  • die Mehrzahl der TVT- und LE-Ereignisse war schwerwiegend
  • bei den CKD-Patienten in klinischen Studien, die eine Dialyse erhielten, wurden Shunt-Thrombosen als „sehr häufig" auftretend berichtet
  • bei CKD-Patienten unter Dialyse, die mit Roxadustat behandelt wurden, waren die Raten von Shunt-Thrombosen in den ersten 12 Wochen nach Behandlungsbeginn, bei Hb-Werten von über 12 g/dl und in Fällen, in denen der Hb-Wert im Verlauf von 4 Wochen um mehr als 2 g/dl anstieg, am höchsten
    • es wird empfohlen, die Hb-Werte zu überwachen und die Dosierung entsprechend den Dosisanpassungsregeln anzupassen, um Hb-Werte von mehr als 12 g/dl und Hb-Anstiege von mehr als 2 g/dl im Verlauf von 4 Wochen zu verhindern
  • Patienten mit Anzeichen und Symptomen von TVEs sind sofort zu untersuchen und gemäß Behandlungsstandard zu behandeln
    • die Entscheidung die Behandlung zu unterbrechen oder abzusetzen, sollte auf einer patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren
• Krampfanfälle
  • bei Patienten in klinischen Studien, die Roxadustat erhielten, wurden Krampfanfälle als „häufig" auftretend berichtet
  • Roxadustat sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte (Konvulsionen oder Anfälle), Epilepsie oder Krankheiten mit einer Prädisposition für Krampfanfälle, wie beispielsweise Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS), mit Vorsicht angewendet werden
  • Entscheidung die Behandlung zu unterbrechen oder abzusetzen, sollte auf einer patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren
• schwerwiegende Infektionen
  • die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und Harnwegsinfektionen
  • Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion sollten sofort untersucht und gemäß Behandlungsstandard behandelt werden
• Sepsis
  • war eine der am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen; einige Fälle verliefen tödlich
  • Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Sepsis (z. B. generalisierte Infektion mit Hypotonie und Möglichkeit eines Organversagens) sind sofort zu untersuchen und gemäß Behandlungsstandard zu behandeln
• sekundäre Hypothyreose
  • Im Zusammenhang mit der Anwendung von Roxadustat wurden Fälle von sekundärer Hypothyreose berichtet
  • diese Reaktionen waren nach Absetzen von Roxadustat reversibel
  • eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion gemäß klinischer Indikation wird empfohlen
• unzureichendes Ansprechen auf die Therapie
  • bei unzureichendem Ansprechen auf eine Therapie mit Roxadustat sollte nach den kausalen Ursachen gesucht werden
  • ein eventueller Nährstoffmangel sollte korrigiert werden
  • auch interkurrente Infektionen, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, hämatologische Grunderkrankungen oder Knochenmarksfibrose können das erythropoetische Ansprechen beeinträchtigen
  • im Rahmen der Untersuchung ist eine Bestimmung der Retikulozytenzahl zu erwägen
  • wenn die typischen Ursachen fehlenden Ansprechens ausgeschlossen werden konnten und der Patient eine Retikulozytopenie hat, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks erwogen werden
  • kann keine adressierbare Ursache für ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie gefunden werden, sollte die Therapie mit Roxadustat nach 24 Wochen nicht weiter fortgesetzt werden.
• Leberfunktionsstörung
  • Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Roxadustat an Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B)
  • Roxadustat wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C)
• Schwangerschaft und Verhütung
  • Behandlung mit Roxadustat sollte nicht bei Frauen begonnen werden, die eine Schwangerschaft planen oder bereits schwanger sind oder wenn eine Anämie bei CKD während der Schwangerschaft diagnostiziert wurde
    • in solchen Fällen ist gegebenenfalls eine alternative Therapie zu beginnen
  • wenn eine Schwangerschaft während einer bereits begonnenen Behandlung mit Roxadustat eintritt, sollte die Behandlung abgesetzt und gegebenenfalls eine alternative Behandlung begonnen werden
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens eine Woche nach der letzten Dosis von Roxadustat eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
• Missbrauch
  • kann zur übermäßigen Zunahme des Hämatokrits führen
  • dies kann mit lebensbedrohlichen Komplikationen im Herz-Kreislauf-System einhergehen