Ezetimib/Simvastatin AL 10 mg/10mg Tabletten

ALIUD Pharma GmbH
Rezeptpflichtig
Wirkstoff: Ezetimib/Simvastatin →
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N1 30 ST 33,80 €
N3 100 ST 54,44 €

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Fachinformationen

Indikation

  • Prävention kardiovaskulärer Ereignisse
    • Ezetimib/Simvastatin ist angezeigt zur Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte, unabhängig von einer Vorbehandlung mit einem Statin.
  • Hypercholesterinämie
    • Ezetimib/Simvastatin ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie, für die eine Therapie mit einem Kombinationspräparat geeignet ist:
      • Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht,
      • Patienten, die bereits mit einem Statin und Ezetimib behandelt werden.
  • Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)
    • Ezetimib/Simvastatin ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL [low-density lipoprotein]-Apherese) erhalten.

Dosierung

  • Hypercholesterinämie
    • Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Ezetimib/Simvastatin fortsetzen sollte.
    • Die Anwendung erfolgt oral. Der Dosierungsbereich von Ezetimib/Simvastatin reicht von 10 mg/10 mg pro Tag bis zu 10 mg/80 mg pro Tag am Abend. Die übliche Dosis beträgt 10 mg/20 mg oder 10 mg/40 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die 10 mg/80 mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben, und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung ihre potenziellen Risiken überwiegt. Bei Therapiebeginn oder bei einer Dosisänderung sind die LDL-Cholesterinwerte des Patienten, sein Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit sowie sein Ansprechen auf eine bisherige lipidsenkende Therapie zu berücksichtigen.
    • Die Dosis von Ezetimib/Simvastatin sollte individuell auf Basis der bekannten Wirksamkeit der verschiedenen Stärken von Ezetimib/Simvastatin sowie dem Ansprechen auf die bisherige lipidsenkende Therapie ausgewählt werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden. Ezetimib/Simvastatin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Tablette sollte nicht geteilt werden.
  • Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte
    • In der Studie zur Untersuchung der Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen (IMPROVE-IT) betrug die Anfangsdosierung 10 mg/40 mg pro Tag am Abend. Die 10 mg/80 mg Dosierung wird nur empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt.
  • Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
    • Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg pro Tag am Abend eingenommen. Die 10 mg/80 mg Dosierung wird nur empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt. Ezetimib/Simvastatin kann bei diesen Patienten sowohl begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden oder auch unabhängig davon, wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.
    • Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Ezetimib/Simvastatin einnehmen, darf eine Dosis von Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg pro Tag nicht überschritten werden.
  • Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln
    • Die Einnahme von Ezetimib/Simvastatin sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.
    • Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem oder Arzneimittel die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten gleichzeitig mit Ezetimib/Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von Ezetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschritten werden.
    • Bei Patienten, die gleichzeitig Niacin in lipidsenkenden Dosen (>/= 1 g/Tag) mit Ezetimib/Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von Ezetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschritten werden.
  • Ältere Patienten
    • Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
  • Kinder und Jugendliche
    • Die Behandlung ist von einem Spezialisten einzuleiten.
    • Jugendliche ab 10 Jahren (pubertärer Status: Jungen: Tanner-Stadium II und darüber; Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche): Die klinische Erfahrung bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) ist begrenzt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/10 mg pro Tag am Abend. Der empfohlene Dosierungsbereich reicht von 10 mg/10 mg bis zu maximal 10 mg/40 mg pro Tag.
    • Kinder unter 10 Jahren: Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin für Kinder unter 10 Jahren nicht empfohlen. Die Erfahrung bei Kindern vor der Pubertät ist begrenzt.
  • Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
    • Für Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 - 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score 7 - 9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Einschränkung der Leberfunktion wird die Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin nicht empfohlen.
  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
    • Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate >/= 60 ml/min/1,73 m2) ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit einer glomerulären Filtrationsrate von < 60 ml/min/1,73 m2 beträgt die empfohlene Ezetimib/Simvastatin Dosis 10 mg/20 mg, einmal täglich am Abend. Höhere Dosen sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der genannten sonstigen Bestandteile,
  • Schwangerschaft und Stillzeit,
  • aktive Lebererkrankung oder unklare und andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen,
  • gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten),
  • gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol.
  • Gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Ezetimib/Simvastatin in Dosen von mehr als 10 mg/40 mg bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH).

Therapiehinweise

Mit Flüssigkeit einnehmen.

Nebenwirkungen

  • Die Sicherheit der Koadministration von Ezetimib und Simvastatin wurde bei ca. 12.000 Patienten in klinischen Studien untersucht.
  • Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  • Folgende Nebenwirkungen wurden bei mit Ezetimib/Simvastatin behandelten Patienten (n = 2.404) häufiger als unter Placebo (n = 1.340) beobachtet (siehe Tabelle 2).
  • Tabelle 2: Nebenwirkungen unter Ezetimib/Simvastatin, die häufiger als unter Placebo auftraten
    • Untersuchungen
      • Häufig: Erhöhungen von ALT und/oder AST, Erhöhungen der CK im Serum
      • Gelegentlich: Erhöhte Bilirubin-Werte, erhöhte Blutharnsäure, erhöhte gamma-Glutamyltranspeptidase, erhöhte INR, Protein im Urin, Gewichtsabnahme
    • Erkrankungen des Nervensystems
      • Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Abdominalbeschwerden, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag
    • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      • Gelegentlich: Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • Gelegentlich: Asthenie, Abgeschlagenheit, Unwohlsein, periphere Ödeme
    • Psychiatrische Erkrankungen
      • Gelegentlich: Schlafstörungen
  • Folgende Nebenwirkungen wurden bei mit Ezetimib/Simvastatin behandelten Patienten (n= 9.595) häufiger als unter Statinen allein (n = 8.883) beobachtet (siehe Tabelle 3).
  • Tabelle 3: Nebenwirkungen unter Ezetimib/Simvastatin, die häufiger als unter Statinen auftraten
    • Psychiatrische Erkrankungen
      • Gelegentlich: Schlaflosigkeit
    • Erkrankungen des Nervensystems
      • Gelegentlich: Kopfschmerzen, Parästhesien
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • Gelegentlich: Geblähtes Abdomen, Diarrhö, trockener Mund, Dyspepsie, Flatulenz, gastroösophagealer Reflux, Erbrechen
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
    • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      • Häufig: Myalgie
      • Gelegentlich: Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • Gelegentlich: Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Fatigue-Syndrom, periphere Ödeme
    • Untersuchungen
      • Häufig: Erhöhungen von ALT und/oder AST
      • Gelegentlich: erhöhte Bilirubin-Werte, erhöhte CK im Blut, erhöhte gamma-Glutamyltranspeptidase
  • Kinder und Jugendliche
    • In einer Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoterfamiliärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (>/= dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 3% (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im Vergleich zu 2% (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen (>/= dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2% (2 Patienten) bzw. bei 0%. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
    • Diese Studie war nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.
  • Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte
    • In der IMPROVE-IT-Studie, in der 18.144 Patienten entweder mit Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg (n = 9.067; 6% der Patienten wurden auf Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 mg hochtitriert) oder Simvastatin 40 mg (n = 9.077; 27% der Patienten wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert) behandelt wurden, zeigten sich innerhalb der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren ähnliche Sicherheitsprofile bei beiden Behandlungsgruppen. Die Behandlungsabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,6% bei Patienten unter Ezetimib/Simvastatin und 10,1% bei Patienten unter Simvastatin. Die Inzidenz einer Myopathie betrug 0,2% in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 0,1% in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das >/= 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das >/= 5- bis < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die Inzidenz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1% in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 0,2% in der Simvastatin-Monotherapie- Gruppe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das >/= 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis einer Nierenschädigung oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das >/= 5- bis < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis einer Nierenschädigung oder mit einem Serumkreatinin (CK) von >/= 10.000 IU/l ohne Nachweis einer Nierenschädigung. Die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (>/= dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) betrug 2,5% in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 2,3% in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Nebenwirkungen in Verbindung mit der Gallenblase wurden bei 3,1% der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin im Vergleich zu 3,5% der Patienten unter Simvastatin berichtet. Die Inzidenz stationärer Einweisungen aufgrund einer Cholezystektomie betrug 1,5% bei beiden Behandlungsgruppen. Krebserkrankungen (definiert als jegliche neu diagnostizierte maligne Erkrankung) wurden im Verlauf der Studie bei 9,4% beziehungsweise 9,5% der Patienten diagnostiziert.
  • Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
    • In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection"), in der mehr als Patienten mit Ezetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg einmal täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) behandelt wurden, ergaben sich bei einer medianen Verlaufsbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4% der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin und 9,8% der Patienten unter Placebo). Die Inzidenz für Myopathie/Rhabdomyolyse betrug bei den mit Ezetimib/ Simvastatin behandelten Patienten 0,2% und 0,1% in der Placebo-Gruppe. Eine konsekutive Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) wurde bei 0,7% der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin und bei 0,6% der Patienten in der Placebo-Gruppe festgestellt. Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich Krebserkrankungen (9,4% unter Ezetimib/Simvastatin, 9,5% unter Placebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen mit Gallensteinen oder Pankreatitis.
  • Laborwerte
    • In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST (>/= dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) 1,7% unter Ezetimib/Simvastatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder bei Fortsetzung der Behandlung auf den Ausgangswert zurück.
    • Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (>/= dem Zehnfachen des oberen Normwertes) wurden bei 0,2% der mit Ezetimib/Simvastatin behandelten Patienten beobachtet.
  • Erfahrungen nach Markteinführung
    • Die folgenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich nach Markteinführung unter Ezetimib/Simvastatin bzw. in klinischen Studien oder nach Markteinführung unter einem der einzelnen Bestandteile berichtet.
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
        • Thrombozytopenie, Anämie.
      • Erkrankungen des Nervensystems:
        • periphere Neuropathie, Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens, Myasthenia gravis (nicht bekannt).
      • Augenerkrankungen
        • Verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung (selten), okuläre Myasthenie (nicht bekannt).
      • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
        • Husten, Dyspnoe, interstitielle Lungenkrankheit.
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
        • Obstipation, Pankreatitis, Gastritis.
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
        • Alopezie, Erythema multiforme, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem; lichenoide Arzneimittelexantheme (sehr selten).
      • Erkrankungen des Immunsystems:
        • Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Anaphylaxie (sehr selten).
      • Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:
        • Muskelkrämpfe, Myopathie* (einschl. Myositis ), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen, Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur; Muskelriss (sehr selten).
        • Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (Häufigkeit nicht bekannt)**.
        • * Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0%), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatinm pro Tag (0,02%).
        • ** In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine autoimmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immunemediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen. Muskelbiopsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündungen. Eine Besserung zeigt sich unter Anwendung von Immunsuppressiva.
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
        • verminderter Appetit.
      • Gefäßerkrankungen:
        • Hitzewallungen, Hypertonie.
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
        • Schmerzen.
      • Leber- und Gallenerkrankungen:
        • Hepatitis/Ikterus, Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang, Cholelithiasis, Cholezystitis.
      • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
        • erektile Dysfunktion; Gynäkomastie (sehr selten).
      • Psychiatrische Erkrankungen:
        • Depression, Schlaflosigkeit
      • Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einigen der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Hitzewallung (Flushing), Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.
      • Laborwerte: Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, Abweichungen in Leberfunktionstests.
      • Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglucosespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Simvastatin berichtet.
      • Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitivem Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.
      • Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:
        • Schlafstörungen einschließlich Albträume,
        • Störungen der Sexualfunktion,
        • Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker >/= 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

Anwendungshinweise

  • Ezetimib/Simvastatin wird oral eingenommen. Ezetimib/Simvastatin kann als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

Stillzeithinweise

  • Ezetimib/Simvastatin ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Ezetimib/Simvastatin in die menschliche Muttermilch übergehen.

Schwangerschaftshinweise

  • Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie während einer Schwangerschaft normalerweise kaum Einfluss auf das mit einer primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben.
  • Ezetimib/Simvastatin
    • Ezetimib/Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Zur Anwendung von Ezetimib/Simvastatin während einer Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. Tierstudien zur Kombinationstherapie haben Reproduktionstoxizität gezeigt.
  • Simvastatin
    • Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein gegenüber der Gesamtpopulation erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-Fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.
    • Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Ezetimib/Simvastatin darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist.
  • Ezetimib
    • Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib während einer Schwangerschaft vor.
  • Fertilität
    • Ezetimib
      • Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die menschliche Fertilität vor. Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von weiblichen oder männlichen Ratten.
    • Simvastatin
      • Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf diemenschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Myopathie/Rhabdomyolyse
      • Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen Arzneimitteln berichtet, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen.
      • Ezetimib/Simvastatin enthält Simvastatin. Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Manchmal manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.
      • Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist für Simvastatin wie für andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren dosisabhängig. In einer Datenbank für klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt wurden, darunter 24.747 (ca. 60%) in Studien mit einer medianen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03% unter 20 mg, bei 0,08% unter 40 mg und bei 0,61% unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
      • In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1%.
      • Das Myopathierisiko ist für Patienten unter Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 mg im Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 mg nur Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Patienten unter Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 mg, die zusätzlich ein anderes, damit wechselwirkendes, Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere Ezetimib/Simvastatin-Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen hat (siehe nachfolgend unter Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen).
      • In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder einmal täglich Simvastatin 40 mg (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz einer Myopathie 0,2% in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 0,1% in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das >/= 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das >/= 5- bis <10-Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die Inzidenz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1% in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 0,2% in der Simvastatin-Monotherapie- Gruppe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das >/= 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit dem Nachweis einer Nierenschädigung oder zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das >/= 5- bis <10-Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Nachweis einer Nierenschädigung oder mit einem Serumkreatinin (CK) von >/= 10.000 IU/l ohne Nachweis einer Nierenschädigung.
      • In einer klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg einmal täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) (mediane Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz für Myopathien 0,2% unter Ezetimib/Simvastatin bzw. 0,1% unter Placebo
      • Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n=7.367) bei ca. 0,05% im Vergleich zu 0,24% bei chinesischen Patienten (n=5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte Ezetimib/Simvastatin generell nur mit Vorsicht bei asiatischen Patienten und in der niedrigsten erforderlichen Dosis verordnet werden.
    • Reduzierte Funktion von Transporterproteinen
      • Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1-c.521T>C-Genotyps sind.
      • Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1-Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1- Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hoch dosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3%. Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
    • Messungen der Kreatinkinase (CK)
      • Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5 - 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
    • Vor Beginn der Therapie
      • Alle Patienten, die auf Ezetimib/Simvastatin eingestellt werden oder deren Dosis von Ezetimib/Simvastatin erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.
      • Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen der CK durchgeführt werden:
        • ältere Patienten (> 65 Jahre alt),
        • Nierenfunktionsstörung,
        • unbehandelte Hypothyreose,
        • hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese,
        • muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese,
        • Alkoholmissbrauch.
      • In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit allen Produkten, die ein Statin enthalten (wie auch Ezetimib/Simvastatin), nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.
    • Im Behandlungsverlauf
      • Wenn während der Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (>das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie zu beenden. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und tägliche Beeinträchtigungen verursachen, kann erwogen werden, die Behandlung abzusetzen, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie beendet werden.
      • Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin oder mit einem alternativen statinhaltigen Produkt in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.
      • Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis Simvastatin eingestellt wurden. Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.
    • Immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM
      • In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
      • Die Therapie mit Ezetimib/Simvastatin sollte einige Tage vor größeren geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.
    • Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
      • Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib/Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) sowie mit Ciclosporin, Danazol und Gemfibrozil. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Simvastatin mit Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert.
      • Aufgrund des in Ezetimib/Simvastatin enthaltenen Wirkstoffs Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen (>/= 1 g/Tag) oder bei gleichzeitiger Therapie von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Dosen von Ezetimib/Simvastatin. Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Ezetimib/Simvastatin erhöht werden. Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) kann dieses Risiko durch die gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Simvastatin mit Lomitapid erhöht sein.
      • Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Ezetimib/Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn Ezetimib/Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil und Diltiazem. Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin vermieden werden.
      • Simvastatin darf nicht zusammen mit einer systemischen Gabe von Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung einer Fusidinsäure-Behandlung gegeben werden. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten. Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
      • Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Ezetimib/Simvastatin mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
      • Die Kombination von höheren Ezetimib/Simvastatin-Dosen als 10 mg/20 mg pro Tag mit lipidsenkenden Dosen von Niacin (>/= 1 g/Tag) sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt.
      • Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (>/= 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen.
      • Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und gut eingestellten LDL-Cholesterinspiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (>/= 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf das kardiovaskuläre Outcome beobachtet. Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (>/= 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten in Erwägung ziehen, sollten demzufolge eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei Dosiserhöhung einer oder beider Einzelsubstanzen.
      • Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24% im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nicotinsäure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung behandelt wurden. Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Simvastatin mit lipidsenkenden Dosen (>/= 1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) generell bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.
      • Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.
      • Die Kombination von höheren Dosen als Ezetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH), ist die gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Simvastatin in Dosen von mehr als 10 mg/40 mg mit Lomitapid zu vermeiden.
      • Patienten, die gleichzeitig mit Ezetimib/Simvastatin (vor allem hohe Ezetimib/Simvastatin Dosierungen) andere Arzneimittel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben. Sofern Ezetimib/Simvastatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um ca. das 2- bis 5-Fache erhöhen) gegeben wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen, eine Tageshöchstdosis von Ezetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg nicht zu überschreiten.
      • Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP - „Breast Cancer Resistant Protein")-Efflux-Transporters. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit von der verordneten Dosis eine Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht. Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von 20 mg bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, nicht überschritten werden.
      • Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib/Simvastatin zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht. Das Risiko für eine Myopathie ist erhöht, wenn Simvastatin gemeinsam mit Fibraten (insbesondere mit Gemfibrozil) angewendet wird. Daher ist die gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Simvastatin und Gemfibrozil kontraindiziert. Ebenfalls wird daher die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten nicht empfohlen.
    • Daptomycin
      • Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin und Ezetimib/Simvastatin) und Daptomycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleiniger Gabe Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es sollte in Erwägung gezogen werden, die Einnahme von Ezetimib/Simvastatin bei Patienten, welche Daptomycin einnehmen, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko. Konsultieren Sie die Fachinformation von Daptomycin, um weitere Informationen bezüglich dieser potenziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin und Ezetimib/Simvastatin) und weitere Handlungsempfehlungen bezüglich der Überwachung zu erhalten.
    • Leberenzyme
      • In kontrollierten klinischen Studien zur Koadministration wurden bei Patienten, die Simvastatin zusammen mit Ezetimib erhielten, Erhöhungen der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) beobachtet.
      • In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder einmal täglich Simvastatin 40 mg (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (>/= dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) 2,5% in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 2,3% in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe.
      • In einer kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) (mediane Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (>/= dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) 0,7% unter Ezetimib/Simvastatin und 0,6% unter Placebo.
      • Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10 mg/80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 10 mg/80 mg und danach in regelmäßigen Abständen (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die während der Therapie erhöhte Transaminasenspiegel entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und häufiger durchgeführt werden. Sollten die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter Myopathie/Rhabdomyolyse).
      • Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, selten über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sofern während der Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin nicht fortgesetzt werden.
      • Ezetimib/Simvastatin sollte mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.
    • Einschränkung der Leberfunktion
      • Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird Ezetimib/Simvastatin für diese Patienten nicht empfohlen.
    • Diabetes mellitus
      • Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
    • Kinder und Jugendliche (Alter von 10 - 17 Jahre)
      • Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin wurden bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie in einer kontrollierten klinischen Studie mit heranwachsenden Jungen (Tanner-Stadium II oder darüber) und Mädchen (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht.
      • In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen keine Auswirkung auf Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei den heranwachsenden Jungen oder Mädchen erkennbar, auch keine Auswirkung auf die Länge des Menstruationszyklus der Mädchen. Jedoch wurde die Auswirkung von Ezetimib über einen längeren Zeitraum als 33 Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht untersucht.
      • Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht.
      • Ezetimib wurde nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menarche untersucht.
      • Die Langzeitwirkung einer Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.
    • Fibrate
      • Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht.
    • Antikoagulanzien
      • Bei Zugabe von Ezetimib/Simvastatin zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio" (INR) entsprechend zu überwachen.
    • Interstitielle Lungenkrankheit
      • Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden besonders bei Langzeittherapie Fälle einer interstitiellen Lungenkrankheit berichtet. Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
    • Myasthenia gravis/okuläre Myasthenie
      • In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder okuläre Myasthenie auslösen oder verschlimmern. Ezetimib/Simvastatin AL® sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
    • Sonstiger Bestandteil
      • Ezetimib/Simvastatin AL® enthält Lactose.
      • Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ezetimib/Simvastatin AL® nicht einnehmen.
      • Ezetimib/Simvastatin AL® enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei".
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Pharmakodynamische Wechselwirkungen
      • Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe von Simvastatin mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion für Simvastatin,die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt. Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (>/= 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht.
      • Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In einer präklinischen Studie an Hunden erhöhte Ezetimib Cholesterin in der Galle. Auch wenn die Bedeutung dieser präklinischen Befunde für den Menschen unbekannt ist, wird die gemeinsame Gabe von Ezetimib/Simvastatin mit Fibraten nicht empfohlen.
    • Pharmakokinetische Wechselwirkungen
      • Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst.
    • Tabelle: Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen
      • Interagierende Stoffe
        • Potente CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B.:
          • Itraconazol
          • Ketoconazol
          • Posaconazol
          • Voriconazol
          • Erythromycin
          • Clarithromycin
          • Telithromycin
          • HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir)
          • Boceprevir
          • Telaprevir
          • Nefazodon
          • Cobicistat
          • Ciclosporin
          • Danazol
          • Gemfibrozil
          • Verordnungsempfehlungen: Gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib/Simvastatin ist kontraindiziert
          • andere Fibrate
          • Fusidinsäure
          • Verordnungsempfehlungen: Anwendung mit Ezetimib/Simvastatin nicht empfohlen
          • Niacin (Nicotinsäure) (>/= 1 g/Tag)
          • Verordnungsempfehlungen: Anwendung mit Ezetimib/Simvastatin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen
          • Amiodaron
          • Amlodipin
          • Verapamil
          • Diltiazem
          • Niacin (>/= 1 g/Tag)
          • Elbasvir
          • Grazoprevir
          • Verordnungsempfehlungen: Eine Dosis von 10 mg/20 mg Ezetimib/Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
          • Lomitapid
          • Verordnungsempfehlungen: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) eine Dosis von 10 mg/40 mg Ezetimib/Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
          • Daptomycin
          • Verordnungsempfehlungen: Es sollte in Erwägung gezogen werden, die Einnahme von Ezetimib/Simvastatin bei Patienten, welche Daptomycin einnehmen, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko
          • Grapefruitsaft
          • Verordnungsempfehlungen: Während der Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin Grapefruitsaft vermeiden
    • Wirkungen anderer Arzneimittel auf Ezetimib/Simvastatin
      • Ezetimib/Simvastatin
        • Niacin:
          • In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen verursachte die gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib/Simvastatin (7 Tage 10 mg/20 mg täglich) eine geringe Erhöhung der mittleren AUCs von Niacin (22%) und Nikotinursäure (19%), die als „NIASPAN Retardtabletten" (2 Tage 1.000 mg und 5 Tage 2.000 mg nach einem fettarmen Frühstück) gegeben wurden. In derselben Studie erhöhte gleichzeitig gegebenes NIASPAN geringfügig die mittleren AUCs von Ezetimib (9%), Gesamt-Ezetimib (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%).
          • Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit höheren Dosen Simvastatin wurden nicht durchgeführt.
      • Ezetimib
        • Antazida:
          • Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
        • Colestyramin:
          • Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt- Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55%. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von Ezetimib/Simvastatin zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden.
        • Ciclosporin:
          • In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4-fach vergrößert (Bereich von 2,3- bis 7,9-fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12-fach größere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrößerung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrößerung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es wurden keine kontrollierten Studien über die Veränderung der Ciclosporin-Exposition durch die gemeinsame Anwendung mit Ezetimib bei Patienten nach einer Nierentransplantation durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Simvastatin und Ciclosporin ist kontraindiziert.
        • Fibrate:
          • Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache. Auch wenn diesen Erhöhungen keine klinische Bedeutung beigemessen wird, ist die gleichzeitige Gabe von Ezetimib/Simvastatin mit Gemfibrozil kontraindiziert. Ebenfalls wird die gleichzeitige Gabe mit anderen Fibraten nicht empfohlen.
        • Simvastatin
          • Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.
          • Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure.
          • Eine gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV- Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten, sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit potenten CYP-3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Ezetimib/Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn Ezetimib/Simvastatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem.
        • Fluconazol:
          • Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden seltene Fälle von Rhabdomyolys berichtet.
        • Ciclosporin:
          • Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Ezetimib/ Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine Hemmung von CYP3A4 und/oder von OATP1B1 zurückzuführen.
        • Danazol:
          • Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit Ezetimib/Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert.
        • Gemfibrozil:
          • Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges und/oder von OATP1B1. Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.
        • Fusidinsäure:
          • Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist Ezetimib/Simvastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen.
        • Amiodaron:
          • Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron und Simvastatin erhöht. In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Ezetimib/Simvastatin sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.
        • Kalziumkanalblocker
          • Verapamil
            • Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib/Simvastatin sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
          • Diltiazem
            • Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib/Simvastatin sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
          • Amlodipin
            • Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhalten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Ezetimib/Simvastatin sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
        • Lomitapid:
          • Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gemeinsame Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein. Deshalb darf bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) unter Lomitapid eine Dosis von Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg nicht überschritten werden.
        • Moderate CYP3A4-Inhibitoren:
          • Patienten, die gleichzeitig mit Ezetimib/Simvastatin (vor allem hohe Ezetimib/Simvastatin-Dosierungen) andere Arzneimittel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben.
        • Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins:
          • Simvastatinsäure ist ein Substrat für das OATP1B1-Transporterprotein. Die gemeinsame Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure führen, und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos.
        • BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein - „Breast Cancer Resistent Protein")-Inhibitoren:
          • Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen.
        • Grapefruitsaft:
          • Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Ezetimib/Simvastatin vermieden werden.
        • Colchicin:
          • Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse unter gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin berichtet. Eine engmaschige klinische Überwachung betroffener Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird angeraten.
        • Rifampicin:
          • Da Rifampicin ein starker CYP-3A4-Induktor ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Simvastatinsäure um 93% erniedrigt.
        • Niacin:
          • Es wurden Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Simvastatin in Kombination mit lipidsenkenden Dosen (>/= 1 g/Tag) von Niacin beobachtet.
        • Daptomycin:
          • Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin und Ezetimib/Simvastatin) und Daptomycin erhöht sein.
    • Wirkungen von Ezetimib/Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
      • Ezetimib
        • In präklinischen Studienwurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.
        • Antikoagulanzien:
          • In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „International Normalized Ratio" (INR) bei Patienten unter Warfarin- oder Fluindion-Therapie berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe von Ezetimib/Simvastatin zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio" (INR) entsprechend zu überwachen.
      • Simvastatin
        • Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.
        • Orale Antikoagulanzien:
          • In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesundenProbanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 - 40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der „International Normalized Ratio" (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit vor Beginn einer Therapie mit Ezetimib/Simvastatin und danach zu Beginn der Therapie in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter der Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Ezetimib/Simvastatin geändert oder Ezetimib/Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.
      • Kinder und Jugendliche
        • Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass über Schwindel berichtet wurde.
  • Überdosierung
    • Kombination von Ezetimib und Simvastatin
      • Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Koadministration von Ezetimib (1.000 mg/kg) und Simvastatin (1.000 mg/kg) wurde von Mäusen und Ratten in Studien zur oralen akuten Toxizität gut vertragen. Bei diesen Tieren wurden keine klinischen Anzeichen einer toxischen Wirkung beobachtet. Die geschätzte orale LD50 lag für beide Spezies über 1.000 mg/kg Ezetimib sowie über 1.000 mg/kg Simvastatin.
    • Ezetimib
      • In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag bei15 Probanden bis zu 14 Tage lang wie auch die Gabe von 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet, die meist nicht von unerwünschten Ereignissen begleitet waren. Die unerwünschten Ereignisse, die dabei berichtet wurden, waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
    • Simvastatin
      • Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen.