Ezmekly 1 mg Tabletten z.Herst.e.Susp.z.Einnehmen

• Monotherapie für die Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) >/= 2 Jahre

• Monotherapie für die Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) >/= 2 Jahre
  • an den ersten 21 Tage jeden 28-tägigen Zyklus: 2 mg Mirdametinib / m² Körperoberfläche (KOF) 2mal / Tag (etwa alle 12 Stunden)
  • Höchstdosis: 4 mg 2mal / Tag
  • Tabletten zur Herstellung einer Suspension empfohlen für Kinder (2 - < 6 Jahre) und für Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln ganz zu schlucken
  • empfohlene Dosis für Patienten mit einer KOF < 0,40 m²: wurde nicht festgestellt
  • Tabelle 1: Empfohlene Dosis basierend auf Körperoberfläche (KOF)
    • 0,40 - 0,69 m²: 1 mg Mirdametinib 2mal / Tag
    • 0,70 - 1,04 m²: 2 mg Mirdametinib 2mal / Tag
    • 1,05 - 1,49 m²: 3 mg Mirdametinib 2mal / Tag
    • >/= 1,50 m²: 4 mg Mirdametinib 2mal / Tag
  • Dauer der Behandlung
    • bis zur Progression der PN oder bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität
  • versäumte Dosis
    • keine weitere Dosis einnehmen
    • Einnahme mit der nächsten geplanten Dosis fortsetzen
  • Erbrechen
    • bei Erbrechen nach Anwendung ist keine weitere Dosis einzunehmen
    • Einnahme mit der nächsten geplanten Dosis fortsetzen
    • Fälle von Erbrechen sind gemäß klinischer Indikation zu behandeln, einschließlich der Anwendung von Antiemetika
  • Dosisanpassungen
    • Unterbrechung der Einnahme und/oder Dosisreduktion oder das dauerhafte Absetzen kann auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein
    • empfohlene Dosisreduktionen: s. Tabelle 2
    • Patienten, die Mirdametinib nach einer Dosisreduktion nicht vertragen: Behandlung dauerhaft absetzen
    • Tabelle 2: empfohlene Dosisreduktionen
      • 0,40 - 0,69 m²: 1 mg Mirdametinib 1mal / Tag
      • 0,70 - 1,04 m²: 2 mg Mirdametinib am Morgen, 1 mg am Abend
      • 1,05 - 1,49 m²: 2 mg Mirdametinib am Morgen, 2 mg am Abend
      • >/= 1,50 m²: 3 mg Mirdametinib am Morgen, 3 mg am Abend
    • Tabelle 3: Empfohlene Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen
      • Schweregrad der Nebenwirkungen nach National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0
      • Augentoxizität
        • Grad </= 2
          • Behandlung fortsetzen
          • ophthalmologische Untersuchungen alle 2 - 4 Wochen bis zur Besserung erwägen
        • Grad >/= 3
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • bei Abklingen nach </= 14 Tagen: Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2
          • bei Abklingen nach > 14 Tagen: Absetzen der Behandlung erwägen
        • Asymptomatische Abhebung des retinalen Pigmentepithels (retinal pigment epithelium detachment, RPED)
          • Behandlung fortsetzen
          • ophthalmologische Untersuchung alle 3 Wochen bis zum Abklingen durchführen
        • Symptomatische RPED
          • Behandlung bis zum Abklingen aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
        • Netzhautvenenverschluss (retinal vein occlusion, RVO)
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (left ventricular ejection fraction, LVEF)
        • Asymptomatische absolute Verringerung der LVEF, weniger als 20 % gegenüber Ausgangswert und größer als die untere Normgrenze
          • Behandlung fortsetzen
        • Asymptomatische absolute Verringerung der LVEF, 10 % oder mehr gegenüber Ausgangswert und weniger als die untere Normgrenze
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
        • bei jeder absoluten Verringerung der LVEF, 20 % oder mehr gegenüber Baseline
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • Hauttoxizität
        • akneiforme Dermatitis oder nicht-akneähnlicher Ausschlag Grad 1 oder 2
          • Behandlung fortsetzen
        • inakzeptable akneiforme Dermatitis oder nicht-akneähnlicher Ausschlag Grad 2 oder Grad 3
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
        • akneiforme Dermatitis oder nichtakneähnlicher Ausschlag Grad 3 oder 4
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
      • andere Nebenwirkungen
        • inakzeptabel Grad 2 oder Grad 3
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
        • Grad 4
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
          • Absetzen erwägen

Dosisanpassungen

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • keine Dosisanpassung empfohlen
  • begrenzte klinische Daten
• Nierenfunktionsbeeinträchtigung
  • leicht - mäßig eingeschränkte Nierenfunktion
    • keine Dosisanpassung empfohlen
  • schwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl >/= 15 bis < 30 ml/min) oder Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (end stage renal disease, ESRD)
    • keine Daten (wurde nicht untersucht)
    • es kann keine Dosisempfehlung abgegeben werden
• Leberfunktionsbeeinträchtigung
  • leicht beeinträchtigte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 x ULN oder Gesamtbilirubin </= ULN und AST > ULN)
    • Anwendung nicht empfohlen
  • mäßig oderschwer eingeschränkte Leberfunktion
    • keine Daten (wurde nicht untersucht)
    • es kann keine Dosisempfehlung abgegeben werden
• Kinder und Jugendliche < 2 Jahre
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten

• Überempfindlichkeit gegen Mirdametinib
• Schwangerschaft
• Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Paronychie (bei Kindern)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Paronychie (bei Erwachsenen)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verschwommenes Sehen
    • retinaler Venenverschluss (nur bei Erwachsnene aufgetreten)
    • Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED) (nur bei Erwachsnene aufgetreten)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhö
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Abdominalschmerzen, einschl.
      • Schmerzen im Oberbauch
    • Obstipation
    • Stomatitis (bei Kindern), einschl.
      • Mundulzeration
      • aphthöses Ulkus
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Mundtrockenheit (nur bei Erwachsnene aufgetreten)
    • Stomatitis (bei Erwachsenen), einschl.
      • Mundulzeration
      • aphthöses Ulkus
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Dermatitis akneiform
    • Ausschlag, einschl.
      • Ausschlag makulo-papulös
      • Ausschlag pustulös
      • erythematösen Hautausschlag
      • Ausschlag papulös
      • exfoliativen Hautausschlag
      • makulösen Ausschlag
      • Ausschlag mit Juckreiz
    • trockene Haut
    • Alopezie
    • Pruritus
    • Ekzem (bei Kindern)
    • Änderung der Haarfarbe (bei Kindern)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ekzem (bei Erwachsenen)
    • Änderung der Haarfarbe (bei Erwachsenen)
    • Haarstrukturveränderung
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, einschl.
      • Myalgie
      • Schmerz in einer Extremität
      • Rückenschmerzen
      • Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend
      • Nackenschmerzen
      • Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs
      • Arthralgie
      • Knochenschmerzen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ermüdung
    • Ödem peripher (bei Erwachsenen), einschl.
      • periphere Schwellung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ödem peripher (bei Kindern), einschl.
      • periphere Schwellung
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
    • AST erhöht (bei Erwachsenen)
    • Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
    • Auswurffraktion verkleinert
    • Neutrophilenzahl erniedrigt (bei Kindern)
    • Leukozytenzahl erniedrigt (bei Kindern)
    • ALT erhöht (bei Kindern)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • AST erhöht (bei Kindern)
    • Neutrophilenzahl erniedrigt (bei Erwachsenen)
    • Leukozytenzahl erniedrigt (bei Erwachsenen)
    • ALT erhöht (bei Erwachsenen)

• Einleitung der Behandlung von einem Arzt, der in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Tumoren im Zusammenhang mit NF1 erfahren ist
• Einnahme der Tabletten zur Herstellung einer Suspension mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon
• Tabletten zur Herstellung einer Suspension können ganz geschluckt oder, falls die Gabe von ganzen Tabletten nicht möglich ist, in Wasser aufgelöst und dann mit dem Dosierbecher über den Mund verabreicht werden
• die Suspension zum Einnehmen kann auch über eine Ernährungssonde verabreicht werden
• Anweisungen zur Zubereitung und Verabreichung der Suspension zum Einnehmen, siehe Fachinformation
• alternativ Kapsel-Formulierung erhältlich
• Tabletten zur Herstellung einer Suspension empfohlen für Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren und für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Kapseln zu schlucken
• weitere Hinweise s. Fachinformation

• das Stillen soll während der Behandlung unterbrochen und erst eine Woche nach der letzten Dosis wieder fortgesetzt werden
• es ist nicht bekannt ob Mirdametinib oder die zugehörigen Metabolite in die Muttermilch übergehen
• ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden

• Mirdametinib darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden
• wenn eine Patientin oder Partnerin eines mit Mirdametinib behandelten männlichen Patienten schwanger wird, ist sie über das potenzielle Risiko für den Fetus zu informieren
• es liegen nur begrenzte Daten mit der Anwendung von Mirdametinib bei Schwangeren vor
• tierexperimentelle Studien
  • haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
• Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
  • gebärfähige Frauen sind zu informieren, dass Mirdametinib den Fetus schädigen kann und eine Schwangerschaft während der Behandlung zu vermeiden ist
  • es wird empfohlen, vor Einleitung der Behandlung bei gebärfähigen Frauen einen Schwangerschaftstest durchzuführen
  • sowohl weibliche als auch männliche (fortpflanzungsfähige) Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung und für 6 Monate bzw. 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmittel anzuwenden
  • die Wirkung von Mirdametinib auf die Exposition von systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva ist nicht bewertet worden
    • daher muss Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva verwenden, zusätzlich die Anwendung einer Barrieremethode empfohlen werden
• Fertilität
  • auf Grundlage von Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann die Fertilität von fortpflanzungsfähigen Männern und Frauen beeinträchtigt werden
  • es ist nicht bekannt, ob die Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane reversibel sind
  • zum Einfluss von Mirdametinib auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor
  • das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt

• Augentoxizität
  • Patienten sind anzuweisen, neu auftretende Sehstörungen zu melden
  • in klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten Mirdametinib erhielten, wurde über häufige Fälle von Netzhautvenenverschluss (RVO) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED) berichtet
  • vor Einleitung der Behandlung, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und immer dann, wenn ein Patient neu auftretende oder sich verschlimmernde Sehstörungen wie verschwommenes Sehen meldet
    • ist eine umfassende ophthalmologische Untersuchung bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen erforderlich
  • bei Nebenwirkungen die Augen betreffend muss die Mirdametinib-Therapie je nach Schweregrad der Nebenwirkung unterbrochen und anschließend die Dosis reduziert oder die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden
  • RVO-Diagnose
    • wenn RVO diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Mirdametinib dauerhaft abzusetzen
  • RPED-Diagnose
    • wenn symptomatische RPED diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Mirdametinib bis zum Abklingen unterbrochen und bei Fortsetzen der Behandlung die Dosis reduziert werden
    • bei Diagnose von RPED ohne verminderte Sehschärfe kann die Behandlung fortgesetzt werden, aber eine ophthalmologische Untersuchung muss alle 3 Wochen bis zum Abklingen durchgeführt werden
• Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
  • asymptomatische Verringerung der LVEF von >= 10 % gegenüber Ausgangswert trat in der ReNeu-Studie bei 17 % der erwachsenen Patienten und bei 27 % der pädiatrischen Patienten auf
  • alle Fälle von erniedrigter LVEF bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in den klinischen Studien waren asymptomatisch
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von beeinträchtigter LVEF oder einer Ausgangs-Ejektionsfraktion unter der institutionellen unteren Normgrenze (lower limit of normal, LLN) waren nicht Bestandteil von Studien
  • die LVEF ist vor Einleitung der Behandlung per Echokardiogramm zu beurteilen, um Ausgangswerte zu bestimmen, außerdem alle 3 Monate während des ersten Jahres und anschließend bei entsprechender klinischer Indikation
  • vor Beginn der Behandlung muss die Ejektionsfraktion der Patienten über der institutionellen LLN liegen
  • erniedrigte LVEF kann mithilfe von Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung behandelt werden
• Hauttoxizität
  • Nebenwirkungen die Haut betreffend, einschließlich Ausschlag (akneiforme Dermatitis oder nicht-akneähnlicher Ausschlag), trockene Haut, Pruritus, Ekzem und Veränderungen der Haare wurden in der ReNeu-Studie berichtet
  • wenn Hautreaktionen auftreten,
    • sollten Patienten sich an ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal wenden
  • eine unterstützende Behandlung, z. B. Anwendung von Pflegecremes, ist bei den ersten Anzeichen einer Hauttoxizität einzuleiten
  • je nach Schweregrad der Nebenwirkung muss die Mirdametinib-Therapie unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden
• Karzinogenitätsrisiko
  • ein potenzielles Karzinogenitätsrisiko beim Menschen konnte im klinischen Expositionsbereich nicht ausgeschlossen werden
• Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
  • die Anwendung von Mirdametinib bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen
  • sowohl männliche als auch weibliche (fortpflanzungsfähige) Patienten sind anzuweisen, wirksame Verhütungsmittel anzuwenden