Ezmekly 2 mg Hartkapseln

• Monotherapie für die Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) >/= 2 Jahre

• Monotherapie für die Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) >/= 2 Jahre
  • an den ersten 21 Tage jeden 28-tägigen Zyklus: 2 mg Mirdametinib / m² Körperoberfläche (KOF) 2mal / Tag (etwa alle 12 Stunden)
  • Höchstdosis: 4 mg 2mal / Tag
  • Kinder (2 - < 6 Jahre) und für Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln ganz zu schlucken
    • 1 mg Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verfügbar (kann in Wasser aufgelöst werden)
  • empfohlene Dosis für Patienten mit einer KOF < 0,40 m²: wurde nicht festgestellt
  • Tabelle 1: Empfohlene Dosis basierend auf der Körperoberfläche (KOF)
    • 0,40 - 0,69 m²: 1 mg 2mal / Tag
    • 0,70 - 1,04 m²: 2 mg 2mal / Tag
    • 1,05 - 1,49 m²: 3 mg 2mal / Tag
    • >/= 1,50 m²: 4 mg 2mal / Tag
  • Dauer der Behandlung
    • bis zur Progression der PN oder bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität
  • versäumte Dosis
    • keine weitere Dosis einnehmen
    • Einnahme mit der nächsten geplanten Dosis fortsetzen
  • Erbrechen
    • bei Erbrechen nach Anwendung keine weitere Dosis einnehmen
    • Einnahme mit der nächsten geplanten Dosis fortsetzen
    • Fälle von Erbrechen gemäß klinischer Indikation behandeln, einschließlich der Anwendung von Antiemetika
  • Dosisanpassungen
    • Unterbrechung der Einnahme und/oder Dosisreduktion oder dauerhaftes Absetzen kann auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein
    • empfohlene Dosisreduktionen: s. Tabelle 2
    • Patienten, die Mirdametinib nach einer Dosisreduktion nicht vertragen: Behandlung dauerhaft absetzen
    • Tabelle 2: empfohlene Dosisreduktionen
      • 0,40 - 0,69 m²: 1 mg 1mal / Tag
      • 0,70 - 1,04 m²: 2 mg am Morgen, 1 mg am Abend
      • 1,05 - 1,49 m²: 2 mg am Morgen, 2 mg am Abend
      • >/= 1,50 m²: 3 mg am Morgen, 3 mg am Abend
    • Tabelle 3: Empfohlene Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen
      • Schweregrad der Nebenwirkungen nach National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0
      • Augentoxizität
        • Grad </= 2
          • Behandlung fortsetzen
          • ophthalmologische Untersuchungen alle 2 - 4 Wochen bis zur Besserung erwägen
        • Grad >/= 3
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • bei Abklingen nach </= 14 Tagen: Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
          • bei Abklingen nach > 14 Tagen: Absetzen der Behandlung erwägen
        • Asymptomatische Abhebung des retinalen Pigmentepithels (retinal pigment epithelium detachment, RPED)
          • Behandlung fortsetzen
          • ophthalmologische Untersuchung alle 3 Wochen bis zum Abklingen durchführen
        • Symptomatische RPED
          • Behandlung bis zum Abklingen aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
        • Netzhautvenenverschluss (retinal vein occlusion, RVO)
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • Erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (left ventricular ejection fraction, LVEF)
        • Asymptomatische absolute Verringerung der LVEF, weniger als 20 % gegenüber Ausgangswert und größer als die untere Normgrenze
          • Behandlung fortsetzen
        • Asymptomatische absolute Verringerung der LVEF, 10 % oder mehr gegenüber Ausgangswert und weniger als die untere Normgrenze
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
        • bei jeder absoluten Verringerung der LVEF, 20 % oder mehr gegenüber Baseline
          • Behandlung dauerhaft absetzen
      • Hauttoxizität
        • akneiforme Dermatitis oder nicht-akneähnlicher Ausschlag Grad 1 oder 2
          • Behandlung fortsetzen
        • inakzeptable akneiforme Dermatitis oder nicht-akneähnlicher Ausschlag Grad 2 oder Grad 3
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
        • akneiforme Dermatitis oder nichtakneähnlicher Ausschlag Grad 3 oder 4
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
      • andere Nebenwirkungen
        • inakzeptabel Grad 2 oder Grad 3
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
        • Grad 4
          • Behandlung bis zur Besserung aussetzen
          • Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2)
          • Absetzen erwägen

Dosisanpassungen

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • keine Dosisanpassung empfohlen
  • begrenzte klinische Daten
• Nierenfunktionsbeeinträchtigung
  • leicht - mäßig eingeschränkte Nierenfunktion
    • keine Dosisanpassung empfohlen
  • schwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl >/= 15 bis < 30 ml/min) oder Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (end stage renal disease, ESRD)
    • keine Daten (wurde nicht untersucht)
    • es kann keine Dosisempfehlung abgegeben werden
• Leberfunktionsbeeinträchtigung
  • leicht beeinträchtigte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 x ULN oder Gesamtbilirubin </= ULN und AST > ULN)
    • Anwendung nicht empfohlen
  • mäßig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion
    • keine Daten (wurde nicht untersucht)
    • es kann keine Dosisempfehlung abgegeben werden
• Kinder und Jugendliche < 2 Jahre
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten

• Überempfindlichkeit gegen Mirdametinib
• Schwangerschaft
• Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Paronychie (bei Kindern)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Paronychie (bei Erwachsenen)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verschwommenes Sehen
    • retinaler Venenverschluss (nur bei Erwachsnene aufgetreten)
    • Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED) (nur bei Erwachsnene aufgetreten)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhö
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Abdominalschmerzen, einschl.
      • Schmerzen im Oberbauch
    • Obstipation
    • Stomatitis (bei Kindern), einschl.
      • Mundulzeration
      • aphthöses Ulkus
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Mundtrockenheit (nur bei Erwachsnene aufgetreten)
    • Stomatitis (bei Erwachsenen), einschl.
      • Mundulzeration
      • aphthöses Ulkus
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Dermatitis akneiform
    • Ausschlag, einschl.
      • Ausschlag makulo-papulös
      • Ausschlag pustulös
      • erythematösen Hautausschlag
      • Ausschlag papulös
      • exfoliativen Hautausschlag
      • makulösen Ausschlag
      • Ausschlag mit Juckreiz
    • trockene Haut
    • Alopezie
    • Pruritus
    • Ekzem (bei Kindern)
    • Änderung der Haarfarbe (bei Kindern)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ekzem (bei Erwachsenen)
    • Änderung der Haarfarbe (bei Erwachsenen)
    • Haarstrukturveränderung
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, einschl.
      • Myalgie
      • Schmerz in einer Extremität
      • Rückenschmerzen
      • Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend
      • Nackenschmerzen
      • Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs
      • Arthralgie
      • Knochenschmerzen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ermüdung
    • Ödem peripher (bei Erwachsenen), einschl.
      • periphere Schwellung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ödem peripher (bei Kindern), einschl.
      • periphere Schwellung
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
    • AST erhöht (bei Erwachsenen)
    • Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
    • Auswurffraktion verkleinert
    • Neutrophilenzahl erniedrigt (bei Kindern)
    • Leukozytenzahl erniedrigt (bei Kindern)
    • ALT erhöht (bei Kindern)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • AST erhöht (bei Kindern)
    • Neutrophilenzahl erniedrigt (bei Erwachsenen)
    • Leukozytenzahl erniedrigt (bei Erwachsenen)
    • ALT erhöht (bei Erwachsenen)

• Einleitung der Behandlung von einem Arzt, der in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Tumoren im Zusammenhang mit NF1 erfahren ist
• Einnahme der Kapseln mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon
• Kapseln im Ganzen mit Trinkwasser schlucken
• Kapseln dürfen nicht zerkaut, zerstoßen oder geöffnet werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis eingenommen wird
• Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren und für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Kapseln zu schlucken: auf geeignete Darreichungsform zurückgreifen
• weitere Hinweise s. Fachinformation

• das Stillen soll während der Behandlung unterbrochen und erst eine Woche nach der letzten Dosis wieder fortgesetzt werden
• es ist nicht bekannt ob Mirdametinib oder die zugehörigen Metabolite in die Muttermilch übergehen
• ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden

• Mirdametinib darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden
• wenn eine Patientin oder Partnerin eines mit Mirdametinib behandelten männlichen Patienten schwanger wird, ist sie über das potenzielle Risiko für den Fetus zu informieren
• es liegen nur begrenzte Daten mit der Anwendung von Mirdametinib bei Schwangeren vor
• tierexperimentelle Studien
  • haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
• Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
  • gebärfähige Frauen sind zu informieren, dass Mirdametinib den Fetus schädigen kann und eine Schwangerschaft während der Behandlung zu vermeiden ist
  • es wird empfohlen, vor Einleitung der Behandlung bei gebärfähigen Frauen einen Schwangerschaftstest durchzuführen
  • sowohl weibliche als auch männliche (fortpflanzungsfähige) Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung und für 6 Monate bzw. 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmittel anzuwenden
  • die Wirkung von Mirdametinib auf die Exposition von systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva ist nicht bewertet worden
    • daher muss Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva verwenden, zusätzlich die Anwendung einer Barrieremethode empfohlen werden
• Fertilität
  • auf Grundlage von Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann die Fertilität von fortpflanzungsfähigen Männern und Frauen beeinträchtigt werden
  • es ist nicht bekannt, ob die Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane reversibel sind
  • zum Einfluss von Mirdametinib auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor
  • das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt

• Augentoxizität
  • Patienten sind anzuweisen, neu auftretende Sehstörungen zu melden
  • in klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten Mirdametinib erhielten, wurde über häufige Fälle von Netzhautvenenverschluss (RVO) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED) berichtet
  • vor Einleitung der Behandlung, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und immer dann, wenn ein Patient neu auftretende oder sich verschlimmernde Sehstörungen wie verschwommenes Sehen meldet
    • ist eine umfassende ophthalmologische Untersuchung bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen erforderlich
  • bei Nebenwirkungen die Augen betreffend muss die Mirdametinib-Therapie je nach Schweregrad der Nebenwirkung unterbrochen und anschließend die Dosis reduziert oder die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden
  • RVO-Diagnose
    • wenn RVO diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Mirdametinib dauerhaft abzusetzen
  • RPED-Diagnose
    • wenn symptomatische RPED diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Mirdametinib bis zum Abklingen unterbrochen und bei Fortsetzen der Behandlung die Dosis reduziert werden
    • bei Diagnose von RPED ohne verminderte Sehschärfe kann die Behandlung fortgesetzt werden, aber eine ophthalmologische Untersuchung muss alle 3 Wochen bis zum Abklingen durchgeführt werden
• Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
  • asymptomatische Verringerung der LVEF von >= 10 % gegenüber Ausgangswert trat in der ReNeu-Studie bei 17 % der erwachsenen Patienten und bei 27 % der pädiatrischen Patienten auf
  • alle Fälle von erniedrigter LVEF bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in den klinischen Studien waren asymptomatisch
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von beeinträchtigter LVEF oder einer Ausgangs-Ejektionsfraktion unter der institutionellen unteren Normgrenze (lower limit of normal, LLN) waren nicht Bestandteil von Studien
  • die LVEF ist vor Einleitung der Behandlung per Echokardiogramm zu beurteilen, um Ausgangswerte zu bestimmen, außerdem alle 3 Monate während des ersten Jahres und anschließend bei entsprechender klinischer Indikation
  • vor Beginn der Behandlung muss die Ejektionsfraktion der Patienten über der institutionellen LLN liegen
  • erniedrigte LVEF kann mithilfe von Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung behandelt werden
• Hauttoxizität
  • Nebenwirkungen die Haut betreffend, einschließlich Ausschlag (akneiforme Dermatitis oder nicht-akneähnlicher Ausschlag), trockene Haut, Pruritus, Ekzem und Veränderungen der Haare wurden in der ReNeu-Studie berichtet
  • wenn Hautreaktionen auftreten,
    • sollten Patienten sich an ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal wenden
  • eine unterstützende Behandlung, z. B. Anwendung von Pflegecremes, ist bei den ersten Anzeichen einer Hauttoxizität einzuleiten
  • je nach Schweregrad der Nebenwirkung muss die Mirdametinib-Therapie unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden
• Karzinogenitätsrisiko
  • ein potenzielles Karzinogenitätsrisiko beim Menschen konnte im klinischen Expositionsbereich nicht ausgeschlossen werden
• Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern
  • die Anwendung von Mirdametinib bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen
  • sowohl männliche als auch weibliche (fortpflanzungsfähige) Patienten sind anzuweisen, wirksame Verhütungsmittel anzuwenden