FABRAZYME 35 mg Plv.f.e.Konz.z.Herst.e.Inf.-Lsg.

• langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter Fabry-Diagnose (alpha-Galactosidase-A-Mangel)

Basiseinheit: nach Rekonstitution enthält die Infusionslösung 5 mg / ml Agalsidase Beta (erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden)

• langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter Fabry-Diagnose (alpha-Galactosidase-A-Mangel)
  • Überwachung von einem Arzt mit Erfahrung in der Versorgung von Patienten mit Morbus Fabry oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen
  • Erwachsene, Jugendliche und Kinder >/= 8 Jahre
    • 1 mg Agalsidase Beta / kg KG i.v. alle 2 Wochen
  • eingeschränkte Nierenfunktion
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • eingeschränkte Leberfunktion
    • keine Studien
  • ältere Patienten > 65 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht belegt
    • zurzeit kann kein Dosisschema empfohlen werden
  • Kinder und Jugendliche
    • Kinder 0 - 7 Jahre
      • keine Studien
      • Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt
      • Kinder von 5 - 7 Jahre: keine Dosierungsempfehlung
      • Kinder von 0 - 4 Jahre: keine Daten
    • Kinder und Jugendliche 8 - 16 Jahre
      • keine Dosisanpassung erforderlich
    • < 30 kg KG
      • max. Infusionsrate unverändert bei 0,25 mg / min (15 mg / h)

• lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber Agalsidase beta

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nasopharyngitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Rhinitis
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Anaphylaktoide Reaktion
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Parästhesie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Benommenheit
    • Somnolenz
    • Hypoästhesie
    • brennendes Gefühl
    • Lethargie
    • Synkope
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyperästhesie
    • Tremor
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Verstärkte Tränenbildung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Augenpruritus
    • okulare Hyperämie
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tinnitus
    • Vertigo
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Aurikularschwellung
    • Ohrenschmerzen
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie
    • Herzklopfen
    • Bradykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Sinus-Bradykardie
• Gefässerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rötung des Gesichts
    • Hypertonie
    • Blässe
    • Hypotonie
    • Hitzewallungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Peripheres Kältegefühl
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
    • verstopfte Nase
    • Engegefühl im Hals
    • pfeifender Husten
    • verstärkte Dyspnoe
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bronchospasmus
    • Pharyngolaryngealschmerzen
    • Rhinorrhoe
    • Tachypnoe
    • Verengung der oberen Atemwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypoxie
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Erbrechen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bauchschmerzen
    • Schmerzen im oberen Bauchraum
    • Bauchbeschwerden
    • Magenbeschwerden
    • orale Hypoästhesie
    • Durchfall
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dyspepsie
    • Dysphagie
• Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pruritus
    • Nesselsucht
    • Ausschlag
    • Erythem
    • generalisierter Pruritus
    • angioneurotisches Ödem
    • Gesichtsschwellung
    • makulopapulärer Ausschlag
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Levido reticularis
    • erythematöser Ausschlag
    • pruritischer Ausschlag
    • Pigmentierungsstörung der Haut
    • Hautbeschwerden
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Leukozytoklastische Vaskulitis
• Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gliederschmerzen
    • Muskelschmerzen
    • Rückenschmerzen
    • Muskelspasmen
    • Arthralgie
    • Muskelanspannungen
    • Skelettmuskelsteifheit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Skelettmuskelschmerzen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schüttelfrost
    • Fieber
    • Kältegefühl
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Müdigkeit
    • Brustbeschwerden
    • Hitzegefühl
    • Ödem der Gliedmaßen
    • Schmerzen
    • Asthenie
    • Brustschmerzen
    • Gesichtsödem
    • Hyperthermie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hitze- und Kältegefühl
    • grippeähnliche Erkrankungen
    • Schmerzen am Verabreichungsort
    • Reaktionen am Verabreichungsort
    • Thrombose am Verabreichungsort
    • Unwohlsein
    • Ödem
• Untersuchungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Verminderte Sauerstoffsättigung
• Kinder
  • eingeschränkte Daten lassen den Schluss zu, dass das Verträglichkeitsprofil bei pädiatrischen Patienten (5 - 7 Jahre) sich nicht von dem bei Erwachsenen beobachteten unterscheidet

• zur intravenösen Infusion
• initiale Infusionsrate: max. 0,25 mg / Min. (15 mg / h)
  • Verringerung der Infusionsrate beim Auftreten infusionsbedingter Reaktionen
• bei guter Verträglichkeit: Erhöhung der Infusionsrate bei nachfolgenden Anwendungen möglich
  • Erhöhung der Infusionsrate bei jeder darauffolgenden Infusion in Schritten von 0,5 - 0,083 mg / min (in Schritten von 3 - 5 mg / h)
  • klinische Studien mit klassischen Patienten
    • schrittweise Erhöhung der Infusionsrate, bis die Infusion mind. 2 Stunden dauerte
    • Erreichen dieser Infusionsrate nach 8 initialen Infusionen mit 0,25 mg / min (15 mg / h), ohne dass infusionsbedingte Reaktionen auftraten oder eine Änderung der Infusionsrate oder Unterbrechung der Infusion erforderlich war
    • weitere Verkürzung der Infusionsdauer auf 1,5 Stunden war möglich bei Patienten, bei denen während der letzten 10 Infusionen keine neuen infusionsbedingten Reaktionen oder während der letzten 5 Infusionen keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet wurden
    • Beibehaltung jeder Erhöhung um 0,083 mg / min (ca. 5 mg / h) für die nächsten 3 Infusionen, sofern keine neuen infusionsbedingten Reaktionen auftraten oder eine Änderung der Infusionsrate oder Unterbrechung der Infusion erforderlich war, bevor eine weitere Erhöhung erfolgte
• Infusion im häuslichen Umfeld kann bei Patienten, die eine gute Verträglichkeit der Infusionen zeigen, in Betracht gezogen werden
• die Entscheidung über eine Heiminfusion darf nur nach Evaluierung und Empfehlung durch den behandelnden Arzt getroffen werden
• bei Nebenwirkungen während der Heiminfusion muss die Infusion sofort abgebrochen und eine medizinische Fachkraft zu Rate gezogen werden
• weitere Infusionen sollten u. U. in einem klinischen Umfeld erfolgen
• Dosierung und Infusionsrate sollten bei der Heiminfusion nicht bzw. nur unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal verändert werden
• weitere Hinweise zu Rekonstitution, Verdünnung und Handhabung s. Fachinformation

• es wird empfohlen, während der Anwendung von Agalsidase Beta nicht zu stillen
• Agalsidase Beta könnte in die Muttermilch übergehen
• keine Daten über die Wirkungen auf Neugeborene, die über die Muttermilch Agalsidase Beta aufnehmen

• Agalsidase Beta darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich
• keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Agalsidase Beta bei Schwangeren
• tierexperimentelle Studien weisen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen in Hinsicht auf die embryonale / fetale Entwicklung nach
• Fertilität
  • es wurden keine Studien zur Beurteilung der möglichen Wirkungen auf die Fertilität durchgeführt

• Behandlung muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung mit der Versorgung von Patienten mit Morbus Fabry oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen verfügt
• Immunogenität
  • da es sich bei der Agalsidase Beta (r-haGAL) um ein rekombinantes Protein handelt, ist bei Patienten mit geringer oder keiner enzymatischen Restaktivität von der Entwicklung von IgG-Antikörpern auszugehen
  • Mehrzahl der Patienten entwickelten IgG-Antikörper gegen r-haGAL, typischerweise innerhalb von 3 Monaten nach der 1. Infusion
  • im Laufe der Zeit ergab sich bei der Mehrzahl der seropositiven Patienten in klinischen Untersuchungen entweder
    • ein Rückgang des Titers;
      • bezogen auf eine >/= 4-fache Verringerung des Titers des Spitzenwertes bis zur letzten Messung (40% der Patienten) oder
    • eine Tolerisierung;
      • keine nachweisbaren Antikörper, bestätigt durch 2 aufeinander folgende Radioimmunpräzipitationstests (RIP-Tests) (14% der Patienten) oder
    • die Patienten entwickelten ein Plateau (35% der Patienten)
• infusionsbedingte Reaktionen
  • bei Patienten mit Antikörpern gegen r-haGAL is die Wahrscheinlichkeit des Auftretens infusionsbedingter Reaktionen erhöht
  • infusionsbedingte Reaktionen sind alle am Tag der Infusion auftretende, damit zusammenhängende Nebenwirkungen
  • Patienten müssen bei einer erneuten Anwendung von Agalsidase Beta mit besonderer Vorsicht behandelt werden
  • Antikörperstatus ist regelmäßig zu überwachen
  • in klinischen Studien trat bei 67% der Patienten mindestens eine infusionsbedingte Reaktion auf
  • Häufigkeit der infusionsbedingten Reaktionen war im Laufe der Zeit rückläufig
  • Patienten, bei denen während der Behandlung mit Agalsidase Beta in klinischen Studien leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen auftraten, haben die Therapie nach einer Verringerung der Infusionsrate (~0,15 mg / Minute; 10 mg / Stunde) und / oder nach Vorbehandlung mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Corticosteroiden fortgesetzt
• Überempfindlichkeit
  • wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich
  • bei Auftreten schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen muss die Verabreichung sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden
    • die aktuellen medizinischen Standards für eine Notfallbehandlung sind zu beachten
  • bei einer kleinen Anzahl Patienten sind Reaktionen aufgetreten, die auf Überempfindlichkeit vom Soforttyp (Typ I) schließen lassen
    • allen 6 Patienten, die positiv auf IgE-Antikörper getestet wurden oder bei denen der Hauttest auf Fabrazyme positiv war, im Rahmen einer klinischen Studie die Behandlung vorsichtig erneut aufgenommen
    • in dieser Studie erfolgte die erste Rechallenge-Verabreichung in einer niedrigen Dosis und mit einer niedrigen Infusionsrate (1/2 der therapeutischen Dosis bei 1/25 der anfänglichen empfohlenen Standardrate)
  • wenn ein Patient die Infusion toleriert, kann die Dosis erhöht werden, um die therapeutische Dosis von 1 mg / kg KG zu erreichen, und die Infusionsrate kann durch langsame Titration nach oben, je nach Verträglichkeit, erhöht werden
• Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung
  • Wirkung der Behandlung kann bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenschädigung eingeschränkt sein