Fem7 Conti

• Hormonsubstitutionstherapie (HRT) zur Behandlung von Estrogen-Mangelsymptomen bei Frauen mehr als ein Jahr nach der Menopause
• Hinweise:
  • begrenzte Erfahrungen bei Frauen > 65 Jahre
  • nur zur Behandlung postmenopausaler Beschwerden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen

Basiseinheit: 1 transdermales Pflaster (Größe: 15 cm²) enthält 1,5 mg Estradiol-Hemihydrat und 0,525 mg Levonorgestrel; Freisetzungsrate: 50 µg Estradiol und 7 µg Levonorgestrel / 24 Stunden

• Hormonsubstitutionstherapie (HRT) zur Behandlung von Estrogen-Mangelsymptomen bei Frauen mehr als ein Jahr nach der Menopause
  • niedrigst wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anwenden
  • 1 Pflaster 1mal / Woche
  • Therapiebeginn:
    • keine vorherige HRT, Wechsel von einem anderen Präparat zur kontinuierlichen HRT oder Frauen mit Amenorrhö:
      • jederzeit
    • Wechsel von einer sequientiellen HRT:
      • direkt nach Ende der Abbruchblutung
  • Anwendungsdauer:
    • jährliche Nutzen-Risiko-Abwägung
    • Behandlungsfortführung nur solange wie der Nutzen die Risiken überwiegt

• Überempfindlichkeit gegenüber Estradiol oder Levonorgestrel
• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht
• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich
• unbehandelte Endometriumhyperplasie
• frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (v.a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mange)
• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt)
• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben
• Porphyrie
• Stillzeit
• Schwangerschaft

• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erhöhtes Brustkrebsrisiko
      • bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie > 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht
      • Höhe des Risikos abhängig von der Anwendungsdauer
    • Endometriumkarzinomrisiko
      • bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht
      • durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mind. 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden
    • erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko
      • Anwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln oder kombinierten Estrogen-Gestagen Arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird
• Psychiatrische Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Depression
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schwindel
    • Migräne
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter > 65 Jahren
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspepsie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Blähungen
    • Bauchkrämpfe
    • Übelkeit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Cholelithiasis
    • cholestatischer Ikterus
• Herzerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • koronare Herzkrankheit
      • bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypertonie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • venöse Thromboembolien
      • Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z.B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3 bis 3-fache erhöht
    • ischämischer Schlaganfall
      • Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen - Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall
      • Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Erkrankung der Gallenblase
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Chloasma
    • Erythema multiforme
    • Erythema nodosum
    • vaskuläre Purpura
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Brustspannen
      • bei der Mehrzahl der Fälle wurde dieses als leicht oder mäßig eingestuft und zeigte eine Tendenz zur Rückbildung während der weiteren Behandlungszeit
    • Blutungen oder Schmierblutungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Mastodynie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Endometriumhyperplasie
    • gutartige Veränderungen des Brustgewebes
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Größenzunahme von Uterusmyomen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • lokale Reaktionen an der Applikationsstelle
      • in der Regel um leichte Hautreaktionen, die normalerweise 2 - 3 Tage nach Entfernen des Arzneimittels abklangen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Flüssigkeitsretention
    • Ödeme
    • Gewichtszunahme/-abnahme
    • Müdigkeit
    • Wadenkrämpfe

• Applikationsstellen:
  • saubere, trockene und intakte Hautstellen (ohne Hautirritationen und Abschürfungen), frei von Creme, Körperlotion oder anderen öligen Produkten
  • Hautstelle ohne grössere Falten, z.B. Gesäss oder Hüfte (keine Abrieb durch Kleidung)
  • Aufkleben auf Taille und Tragen enger Kleidung vermeiden (Ablösen des Pflasters durch Reiben von Kleidungsstücken möglich)
  • weder auf Brüste noch in der Nähe der Brüste applizieren
• nicht zweimal hintereinander auf derselben Hautstelle anwenden (mind. 1 Woche Abstand)

Hinweise für die Handhabung

• nach der Entnahme aus dem Beutel die eine Hälfte der Schutzfolie abziehen
• Berührung der Klebefläche des Pflasters mit den Fingern vermeiden
• Pflaster direkt auf die Haut aufkleben
• anschließend die andere Hälfte der Schutzfolie abziehen
• Pflaster mit der Handfläche mind. 30 Sekunden lang fest aufdrücken, vor allem an den Aussenrändern
• Druck und Wärme durch die Hand entscheidend für max. Haftwirkung des Pflasters
• duschen und baden ohne Entfernung des Pflasters möglich
• bei vorzeitigem Ablösen des Pflasters (vor Ablauf von 7 Tagen):
  • Ersatz durch neues Pflaster
  • nächster Pflasterwechsel am ursprünglich vorgesehenen Tag empfohlen
• zum Schutz vor direktem Sonnenlicht muss Pflaster von Kleidung bedeckt sein
• langsame Entfernung des Pflasters zur Vermeidung von Hautirritationen
• Entfernung evtl. zurückbleibender Klebstoffreste auf der Haut durch vorsichtiges Abrubbeln mit einer Creme oder öligen Körperlotion
• nach Gebrauch Pflaster (mit den Klebeflächen nach innen) auf die Hälfte zusammenfalten und mit dem normalen Hausmuell entsorgen

• während der Stillzeit nicht indiziert

• während der Schwangerschaft nicht indiziert
• sollte unter der Behandlung eine Schwangerschaft eintreten, ist die Therapie sofort abzubrechen
• Levonorgestrel
  • klinische Daten aus einer großen Zahl exponierter Schwangerschaften zeigen keine unerwünschten Wirkungen von Levonorgestrel auf den Fetus
• Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen
  • Ergebnisse der meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen

• HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen
  • Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden
  • HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt
• prämature Menopause
  • nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei der Behandlung der prämaturen Menopause vorliegend
  • da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren
• medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
  • vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben
  • die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren
  • während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten
  • Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen
  • die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie z.B. Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen
• Situationen, die eine Überwachung erfordern
  • Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat
  • sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Situationen während einer Therapie erneut auftreten oder sich verschlechtern können, im Besonderen:
    • Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose
    • Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)
    • Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
    • Hypertonie
    • Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)
    • Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße
    • Cholelithiasis
    • Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen
    • systemischer Lupus erythematodes (SLE)
    • Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)
    • Epilepsie
    • Asthma
    • Otosklerose
• Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
  • bei Auftreten einer Kontraindikation
  • Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
  • signifikante Erhöhung des Blutdrucks
  • Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen
  • Schwangerschaft
• Endometriumhyperplasie und -krebs
  • bei Frauen mit intaktem Uterus ist bei einer längerfristigen Estrogen-Monotherapie das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom erhöht
    • in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis erhöht sich das Endometriumkarzinomrisiko bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 - 12 gegenüber Nicht-Anwenderinnen
    • nach Beendigung der Therapie kann das Risiko für mind. 10 Jahre erhöht bleiben
  • zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mind. 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierlich kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht
  • Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten
    • wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen
• Brustkrebs
  • Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Estrogen erhalten
    • dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig
  • kombinierte Therapie mit Östrogen und Gestagen
    • im Rahmen der randomisierten placebokontrollierten Studie Womens's Health Initiative Study (WHI) und einer Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Estrogen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1 - 4) Jahren in Erscheinung
  • HRT nur mit Östrogen
    • die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie
      • Beobachtungsstudien haben meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Östrogen-Gestagen-Kombinationen
    • Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist
      • wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern
  • Mammographie
    • eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann
• Ovarialkarzinomrisiko
  • Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs
  • epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt
  • einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig niedriger ist
• venöse Thromboembolie
  • HRT ist mit einem 1,3 bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später
  • Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko
    • HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert
  • zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs
    • kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE
    • wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation getroffen werden
      • bei längerer Immobilisierung nach einer elektiven Operation wird empfohlen, die HRT 4 - 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen
      • Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist
  • bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden
    • vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen)
    • wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert
  • bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden
  • sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden
    • Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot)
• koronare Herzkrankheit
  • gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht
  • das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht
    • da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei gesunden Frauen kurz nach der Menopause sehr gering
      • Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter
• ischämischer Schlaganfall
  • die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden
  • das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist
    • da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu
• Hepatitis C
  • in klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegen das Hepatitis C-Virus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel, wie z.B. KHK, anwandten
  • zudem wurden bei Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln beobachtet
  • bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol anwandten, wie etwa Estradiol, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogene erhielten
    • aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch mit dem Regime Glecaprevir/Pibrentasvir
• Angioödem
  • exogene Estrogene können Symptome eines hereditären oder erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern
• Flüssigkeitsretention
  • Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken
  • daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden
• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie
  • müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyceridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde
• Plasmaproteine, andere Hormone
  • Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird
    • T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt
    • die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht
  • andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Corticosteroide bzw. Sexualhormone führt
    • freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert
  • andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin)
• kognitive Fähigkeiten, Demenz
  • unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht
  • gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren