FOLI-cell 1000mg

• Verringerung oder Aufhebung der Toxizität und Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder bei Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern (Calciumfolinat-Rescue)
• in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
  • bei fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom
  • als adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors

Basiseinheit: 1 ml Injektionslösung enthält 10 mg Folinsäure, als Calciumfolinat

• Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat- Therapie
  • Methotrexat-Protokoll gibt Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor
  • folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen
    • parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen (wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist) oder Dosierungen > 25 - 50 mg
    • Calciumfolinat-Rescue notwendig, wenn Methotrexat in Dosen > 500 mg / m² Körperoberfläche (KOF) gegeben wird und zu erwägen, wenn Methotrexat in Dosen von 100 - 500 mg / m² KOF gegeben wird
    • Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, Auftreten von Symptomen der Toxizität und individueller Exkretionskapazität für Methotrexat ab
      • 1. Dosis: 15 mg (6 - 12 mg / m² KOF) 12 - max. 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion
      • gleiche Dosis alle 6 Stunden während der folgenden 72 Stunden
      • nach mehreren parenteralen Dosen Umstellung auf orale Dosierung
      • zusätzlich Maßnahmen, die die prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen, durchführen
      • 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion, Methotrexat-Spiegel messen
        • >= 0,5 µmol/l: zusätzlich 15 mg / m² KOF alle 6 Stunden über 48 Stunden oder, bis Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol/l
        • >= 1,0 µmol/l: zusätzlich 100 mg / m² KOF alle 6 Stunden über 48 Stunden oder, bis Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol/l
        • >= 2,0 µmol/l: zusätzlich 200 mg / m² KOF alle 6 Stunden über 48 Stunden oder, bis Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol/l
• Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
  • fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom
    • verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde
    • beispielhafte Therapieschemata:
      • 2-monatiges Therapieprotokoll
        • 200 mg Calciumfolinat / m² KOF als Infusion über 2 Stunden
        • im Anschluss: 400 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion
        • Tag 1 und 2: 600 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als 22-stündige Infusion, alle 2 Wochen wiederholen
      • wöchentliches Therapieprotokoll
        • 500 mg Calciumfolinat / m² KOF als Infusion über 2 Stunden
        • 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion: 500 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion
        • 1 Zyklus: 6 Wochentherapien, anschließend 2 Wochen Pause
      • monatliche Therapieprotokolle
        • Alternative 1
          • 20 mg Calciumfolinat / m² KOF als Bolusinjektion
          • unmittelbar gefolgt von: 425 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion, während 5 aufeinanderfolgender Tage
          • Wiederholung alle 4 - 5 Wochen
        • Alternative 2
          • 200 mg Calciumfolinat / m² KOF als Bolusinjektion
          • unmittelbar gefolgt von: 370 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion, während 5 aufeinanderfolgender Tage
          • Wiederholung alle 4 Wochen
      • Hinweise
        • Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig von Ansprechen der Therapie und/oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen
        • beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet
        • Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen und Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, vom klinischen Ansprechen und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, evtl. notwendig (Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung nicht notwendig)
  • adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors
    • wöchentliches Therapieprotokoll
      • 500 mg Calciumfolinat / m² KOF als Infusion über 2 Stunden
      • 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion: 500 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion
      • 1 Zyklus: 6 Wochentherapien, anschließend 2 Wochen Pause
      • Behandlungdauer:
        • 1mal / Woche über 6 Wochen
        • max. 1 Jahr
    • "low-dose"-Folinsäure Therapieprotokoll
      • 20 mg Calciumfolinat / m² KOF als Bolusinjektion
      • gefolgt von an den Tagen 1 - 5 eines Therapiezyklus: 425 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion
      • Wiederholung alle 4 und 8 Wochen, anschließend alle 5 Wochen
      • insgesamt 6 Therapiezyklen
• Dosisanpassung
  • Therapieunterbrechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität
    • Leukozyten < 3.500 oder Thrombozyten < 100.000:
      • Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>= 3.500) und Thrombozyten (>= 100.000)
    • Leukozyten < 2.500 oder Thrombozyten < 75.000:
      • Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>= 3.500) und Thrombozyten (>= 100.000) jedoch für mind. 3 Wochen
  • Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität
    • leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o. leichte Diarrhöe (2 Stühle/Tag):
      • Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt
    • schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis schwere Diarrhöe (3 - 6 Stühle/Tag):
      • Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt jedoch für mind. 3 Wochen
    • Gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhöe (>= 7 Stühle/Tag), exfoliative Dermatitis:
      • Therapie absetzen
• Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin
  • Trimetrexat-Toxizität
    • Prävention
      • Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden
      • entweder: 20 mg Calciumfolinat / m² KOF i.v. über 5 - 10 Min. / 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m²
      • oder: je 20 mg Calciumfolinat / m² KOF oral aufgeteilt auf 4 Dosen / Tag in gleichen Zeitabständen
      • Dosisanpassung in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat
      • Behandlungsdauer: während der gesamten Behandlungszeit mit Trimetrexat sowie für 72 Stunden nach der letzten Dosis
    • Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von > 90 mg/m² ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung):
      • nach Absetzen von Trimetrexat: 40 mg Calciumfolinat / m² KOF i.v. / 6 Stunden für 3 Tage
  • Trimethoprim-Toxizität
    • nach Absetzen von Trimethoprim: Gabe von 3 - 10 mg Calciumfolinat / Tag
    • Behandlungsdauer: bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes
  • Pyrimethamin-Toxizität
    • bei Hochdosis-Therapie oder längerer Therapie mit niedrigeren Dosen
      • 5 - 50 mg Calciumfolinat / Tag
      • Dosis abhängig von Ergebnissen des peripheren Blutbildes
      • Behandlungsdauer: zeitgleich zur Pyrimethamin-Therapie

• Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat
• perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B₁₂-Mangel

• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • allergische Reaktionen (einschließlich anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen)
    • Urticaria
• Psychiatrische Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Schlaflosigkeit
    • Unruhe
    • Depression (nach hohen Dosen)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen
• Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
      • beobachtet bei Patienten, die Folinsäure in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhielten, die bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen verbunden sind
        • einige Fälle davon tödlich
      • kann nicht ausgeschlossen werden, dass Folinsäure zum Auftreten von SJS / TEN beigetragen hat
• Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fieber (nach der Anwendung als Injektionslösung)

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

• Sicherheitsprofil abhängig von von dem für 5-FU angewendeten Therapieschema, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-FU bedingten Toxizitäten
• zusätzliche Nebenwirkungen bei Kombination mit 5-FU
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Knochenmarkinsuffizienz, einschließlich Todesfälle
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hyperammonämie
  • Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Mukositis, einschließlich Stomatitis und Cheilitis
        • Todesfälle aufgrund Mukositis aufgetreten
• monatliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Erbrechen
      • Übelkeit
      • Diarrhoe
        • bei Patienten mit Diarrhö kann eine rasche, zum Tod führende klinische Verschlechterung auftreten
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • (schwere) muköse Toxizität
  • keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität)
• wöchentliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Diarrhö höheren Schweregrades und Dehydrierung
        • die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können

• Anwendung unter direkter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat
• nur zur intramuskulären oder intravenösen Injektion
  • nicht intrathekal anwenden
• bei intravenöser Injektion: max. 160 mg / Min. injizieren
• kann zur intravenösen Infusion mit 0,9% Natriumchlorid-Lösung oder 5% Glucose-Lösung verdünnt werden
• vor der Anwendung visuell prüfen
  • bei Trübung oder sichtbaren Partikeln Lösung verwerfen
• nur für den Einmalgebrauch vorgesehen

• Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird
• nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Stillenden durchgeführt
• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat
  • sollte trotz Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
  • Fachinformation von Methotrexat beachten
• Kombinationsbehandlung mit 5-FU
  • 5-FU während der Stillzeit kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-FU
  • Fachinformation von 5-FU beachten

• keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren durchgeführt
• keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt
• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat
  • während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden
  • sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
  • Fachinformation von Methotrexat beachten
• Kombinationsbehandlung mit 5-FU
  • 5-FU während der Schwangerschaft kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-FU
  • Fachinformation von 5-FU beachten
• Fertilität
  • Folinsäure ist ein Zwischenprodukt im Folsäure-Metabolismus und kommt natürlich im Körper vor
  • deswegen wurden nicht-klinische Studien zur Reproduktionstoxizität nicht durchgeführt

• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil
  • Anwendung nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat
• Maskierung eines Vitamin B12-Mangels
  • Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin B12-Mangel verursacht sind, maskieren
• Makrozytose bedingt durch zytotoxische Arzneimittel sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden
  • viele zytotoxische Arzneimittel (direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese, z.B. Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin) führen zu einer Makrozytose
• Epileptiker, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden:
  • evtl. Erhöhung der Anfallsfrequenz, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel
  • während der Anwendung sowie nach Absetzen: klinische Überwachung, möglicherweise Überwachung der Plasmaspiegel, und falls notwendig Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen
• Calciumfolinat / 5-Fluorouracil (5-FU)
  • Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-FU, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken
    • dosislimitierende Anzeichen: Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe
  • bei Auftreten von Toxizität: stärkere Dosisreduktion der 5-FU-Dosierung erforderlich als bei alleiniger Gabe von 5-FU
  • Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad
    • Kombinationsbehandlung mit 5-FU weder einleiten noch aufrechterhalten bis der Patient keine Symptome mehr zeigt
  • Patienten mit Diarrhoe
    • Diarrhöe kann Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität sein
    • sorgfältige Überwachung bis Patient symptomfrei ist
      • da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann
    • bei Auftreten von Diarrhöe und / oder Stomatitis:
      • Dosisreduktion von 5-FU empfohlen, bis zum vollständigen Abklingen der Symptome
    • besonders ältere Patienten und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind
      • erhöhtes Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten
      • Behandlung dieser Patienten mit besonderer Vorsicht
    • ältere Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben
      • Therapiebeginn mit einer reduzierten Dosierung von 5-FU empfohlen
  • Kontrolle des Calciumspiegels
    • bei zu niedrigem Calcium-Spiegel ggf. zusätzliche Gabe von Calcium
• Calciumfolinat / Methotrexat
  • für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität Fachinformation von Methotrexat beachten
  • Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere
  • bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination:
    • hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (Fachinformation für Methotrexat beachten)
    • das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden
      • kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen
  • zu hohe Calciumfolinat-Dosen vermeiden (mögliche Herabsetzung der Antitumor-Aktivität von Methotrexat), besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert
  • Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe (gleicher Transportmechanismus)
  • versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat als medizinischen Notfall behandeln
    • je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue, desto geringer die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität
  • Möglichkeit, dass Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren)
    • immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden