Folinsäure PhaRes 10 mg/ml

• indiziert um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken
  • in der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als "Calciumfolinat-Rescue"
• indiziert in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

Basiseinheit: jeder ml enthält 10 mg Folinsäure

• Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie
  • Dosierungsschema stark abhängig von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung
  • Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue durch Methotrexat-Protokoll vorgegeben
  • Bezug auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat
  • Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:
    • parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue bei Patienten mit Malabsorptionsyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist
    • parenterale Verabreichung von Dosierungen > 25 - 50 mg (wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat)
    • Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg / m² Körperoberfläche gegeben wird, und
    • Calciumfolinat-Rescue sollte bei Dosen von 100 - 500 mg / m² Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden
    • Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue abhängig von
      • Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie
      • dem Auftreten von Symptomen der Toxizität
      • der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab
    • 1. Dosis Calciumfolinat: 15 mg (6 - 12 mg / m²) 12 - 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion
    • Verabreichung der gleichen Dosis während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden
    • Übergang auf die orale Form nach mehreren parenteralen Dosen möglich
    • zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue
    • Überwachung der Nierenfunktion durch tägliche Messungen des Serumkreatinins
    • Messung des verbliebenen Methotrexat-Spiegels 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion
      • verbliebener Methotrexat-Spiegel >/= 0,5 µmol / l
        • 15 mg Calciumfolinat / m²
        • zusätzliche Anwendung alle 6 Stunden über 48 Stunden oder bis der Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol / l ist
      • verbliebener Methotrexat-Spiegel >/= 1,0 µmol / l
        • 100 mg Calciumfolinat / m²
        • zusätzliche Anwendung alle 6 Stunden über 48 Stunden oder bis der Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol / l ist
      • verbliebener Methotrexat-Spiegel >/= 2,0 µmol / l
        • 200 mg Calciumfolinat / m²
        • zusätzliche Anwendung alle 6 Stunden über 48 Stunden oder bis der Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol / l ist
• Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
  • Verwendung verschiedener Therapieprotokolle und Dosierungen, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde
  • Beispielschemata zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet bei Erwachsenen und Älteren
    • zweimonatiges Therapieprotokoll
      • 200 mg Calciumfolinat / m² als i.v. Infusion über 2 Stunden,
      • gefolgt von 400 mg 5-FU / m² als Bolus und 600 mg 5-FU / m² als 22 Stunden Infusion an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2
    • wöchentliches Therapieprotokoll
      • 20 mg Calciumfolinat / m² als i.v. Bolusinjektion
      • oder 200 - 500 mg Calciumfolinat / m² als i.v. Infusion über 2 Stunden mit 500 mg 5-FU / m² als i.v. Bolusinjektion zur Mitte oder zum Ende der Calciumfolinat-Infusion
    • monatliches Therapieprotokoll
      • 20 mg Calciumfolinat / m² als i.v. Bolusinjektion
      • oder 200 - 500 mg Calciumfolinat / m² als i.v. Infusion über 2 Stunden unmittelbar gefolgt von 425 oder 370 mg 5-FU / m² als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen
      • unter der Kombinationstherapie mit 5-FU kann eine Modifizierung der Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu Fluorouracil angegeben, notwendig werden
      • eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig
      • Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des Arztes
  • keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern
• Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin
  • Trimetrexat-Toxizität
    • Prävention
      • tägliche Gabe während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis
      • 20 mg Calciumfolinat / m² i.v. über 5 - 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg / m²
      • oder 20 mg / m² oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen in gleichen Zeitabständen
      • Anpassung der täglichen Calciumfolinat-Dosen in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat
    • Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen > 90 mg / m² ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung):
      • nach dem Absetzen von Trimetrexat:
        • 40 mg Calciumfolinat / m² i. v. alle 6 Stunden für 3 Tage
  • Trimethoprim-Toxizität
    • nach dem Absetzen von Trimethoprim:
      • 3 - 10 mg Calciumfolinat /Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes
  • Pyrimethamin-Toxizität
    • im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen
      • zeitgleiche Gabe von 5 - 50 mg Calciumfolinat / Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes

• Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat
• perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B₁₂-Mangel

• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • allergische Reaktionen (einschließlich anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen)
    • Urticaria
• Psychiatrische Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Schlaflosigkeit
    • Unruhe
    • Depression (nach hohen Dosen)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen
• Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
      • beobachtet bei Patienten, die Folinsäure in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhielten, die bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen verbunden sind
        • einige Fälle davon tödlich
      • kann nicht ausgeschlossen werden, dass Folinsäure zum Auftreten von SJS / TEN beigetragen hat
• Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fieber (nach der Anwendung als Injektionslösung)

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

• Sicherheitsprofil abhängig von von dem für 5-FU angewendeten Therapieschema, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-FU bedingten Toxizitäten
• zusätzliche Nebenwirkungen bei Kombination mit 5-FU
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Knochenmarkinsuffizienz, einschließlich Todesfälle
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hyperammonämie
  • Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Mukositis, einschließlich Stomatitis und Cheilitis
        • Todesfälle aufgrund Mukositis aufgetreten
• monatliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Erbrechen
      • Übelkeit
      • Diarrhoe
        • bei Patienten mit Diarrhö kann eine rasche, zum Tod führende klinische Verschlechterung auftreten
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • (schwere) muköse Toxizität
  • keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität)
• wöchentliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Diarrhö höheren Schweregrades und Dehydrierung
        • die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können

• nur intravenöse oder intramuskuläre Anwendung
• intravenöse Anwendung
  • nicht mehr als 160 mg / Minute injizieren (wegen des Calciumgehalts der Lösung)
• zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % NatriumchloridLösung oder 5 % Glucose-Lösung verdünnt werden
• Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Fachinformation

• Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird
• nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Stillenden durchgeführt
• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat
  • sollte trotz Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
  • Fachinformation von Methotrexat beachten
• Kombinationsbehandlung mit 5-FU
  • 5-FU während der Stillzeit kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-FU
  • Fachinformation von 5-FU beachten

• keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren durchgeführt
• keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt
• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat
  • während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden
  • sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
  • Fachinformation von Methotrexat beachten
• Kombinationsbehandlung mit 5-FU
  • 5-FU während der Schwangerschaft kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-FU
  • Fachinformation von 5-FU beachten
• Fertilität
  • Folinsäure ist ein Zwischenprodukt im Folsäure-Metabolismus und kommt natürlich im Körper vor
  • deswegen wurden nicht-klinische Studien zur Reproduktionstoxizität nicht durchgeführt

• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil
  • Anwendung nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat
• Maskierung eines Vitamin B12-Mangels
  • Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin B12-Mangel verursacht sind, maskieren
• Makrozytose bedingt durch zytotoxische Arzneimittel sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden
  • viele zytotoxische Arzneimittel (direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese, z.B. Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin) führen zu einer Makrozytose
• Epileptiker, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden:
  • evtl. Erhöhung der Anfallsfrequenz, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel
  • während der Anwendung sowie nach Absetzen: klinische Überwachung, möglicherweise Überwachung der Plasmaspiegel, und falls notwendig Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen
• Calciumfolinat / 5-Fluorouracil (5-FU)
  • Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-FU, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken
    • dosislimitierende Anzeichen: Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe
  • bei Auftreten von Toxizität: stärkere Dosisreduktion der 5-FU-Dosierung erforderlich als bei alleiniger Gabe von 5-FU
  • Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad
    • Kombinationsbehandlung mit 5-FU weder einleiten noch aufrechterhalten bis der Patient keine Symptome mehr zeigt
  • Patienten mit Diarrhoe
    • Diarrhöe kann Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität sein
    • sorgfältige Überwachung bis Patient symptomfrei ist
      • da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann
    • bei Auftreten von Diarrhöe und / oder Stomatitis:
      • Dosisreduktion von 5-FU empfohlen, bis zum vollständigen Abklingen der Symptome
    • besonders ältere Patienten und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind
      • erhöhtes Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten
      • Behandlung dieser Patienten mit besonderer Vorsicht
    • ältere Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben
      • Therapiebeginn mit einer reduzierten Dosierung von 5-FU empfohlen
  • Kontrolle des Calciumspiegels
    • bei zu niedrigem Calcium-Spiegel ggf. zusätzliche Gabe von Calcium
• Calciumfolinat / Methotrexat
  • für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität Fachinformation von Methotrexat beachten
  • Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere
  • bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination:
    • hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (Fachinformation für Methotrexat beachten)
    • das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden
      • kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen
  • zu hohe Calciumfolinat-Dosen vermeiden (mögliche Herabsetzung der Antitumor-Aktivität von Methotrexat), besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert
  • Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe (gleicher Transportmechanismus)
  • versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat als medizinischen Notfall behandeln
    • je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue, desto geringer die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität
  • Möglichkeit, dass Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren)
    • immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden