Gencebok 10 mg/ml Infusionslösung

• Behandlung der primären Apnoe bei Frühgeborenen

• Behandlung der primären Apnoe bei Frühgeborenen
  • empfohlenes Dosierregime für bis dahin unbehandelte Kinder
    • Initialdosis
      • 2 ml (20 mg Coffeincitrat entsprechend 10 mg Coffein) / kg KG (Körpergewicht)
        • einmalig als langsame i.v. Infusion über 30 Min.
    • Erhaltungsdosis
      • nach Intervall von 24 Stunden
        • 0,5 ml (5 mg Coffeincitrat entsprechend 2,5 mg Coffein) / kg KG
          • als langsame i.v. Infusion über 10 Min. alle 24 Stunden möglich
        • alternativ 5 mg Coffeincitrat / kg KG peroral, zum Beispiel über eine nasogastrale Sonde alle 24 Stunden
  • Frühgeborene mit nicht ausreichendem klinischen Ansprechen auf die empfohlene Initialdosis
    • nach 24 Stunden kann 2. Initialdosis von max. 10 - 20 mg Coffeincitrat / kg KG gegeben werden
    • höhere Erhaltungsdosen von 10 mg / kg KG könnten für den Fall eines unzureichenden Ansprechens in Betracht gezogen werden
      • mögliche Coffeinakkumulation aufgrund der langen Halbwertszeit bei Frühgeborenen und die im Verhältnis zum postmenstruellen Alter fortschreitend zunehmende Fähigkeit zur Metabolisierung von Coffein beachten
      • sofern klinisch angezeigt Coffeinspiegel im Plasma kontrollieren
    • Diagnose einer Frühgeborenenapnoe muss möglicherweise überdacht werden, wenn die Patienten nicht hinreichend auf eine 2. Initialdosis oder Erhaltungsdosis von 10 mg / kg KG / Tag ansprechen
  • Dosisanpassung und Überwachung
    • für den Fall eines unzureichenden klinischen Ansprechens oder bei Anzeichen für eine Toxizität
      • Plasmakonzentrationen von Coffein während der Dauer der Behandlung regelmäßig kontrollieren
    • ggf. kann es notwendig sein, bei Vorliegen folgender Risikosituationen nach routinemäßiger Kontrolle der Plasmakonzentrationen Dosisanpassungen nach ärztlichem Ermessen vorzunehmen:
      • sehr unreife Frühgeborene (< 28 Schwangerschaftswochen und/oder Körpergewicht < 1000 g), insbesondere wenn diese parenteral ernährt werden
      • Kinder mit Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen
      • Kinder mit Krampfanfällen
      • Kinder mit einer bekannten und klinisch relevanten kardialen Erkrankung
      • Kinder, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen in den Coffein-Stoffwechsel eingreifen
      • Kinder, deren Mütter während der Stillzeit Coffein zu sich nehmen
    • Bestimmung der Basis-Coffeinspiegel (Ausgangswerte) ratsam bei:
      • Kindern, deren Mütter vor der Entbindung große Mengen Coffein zu sich genommen haben
      • Kindern, die zuvor mit Theophyllin behandelt worden sind, da dieses zu Coffein metabolisiert wird
    • Coffein hat eine verlängerte Halbwertszeit bei Frühgeborenen und kann potenziell akkumulieren, so dass bei Kindern, die über längere Zeit behandelt werden, eine Überwachung erforderlich werden kann
    • Abnahme von Blutproben für Kontrollen sollten im Falle eines therapeutischen Versagens unmittelbar vor der nächsten Dosis und bei Verdacht auf eine Toxizität 2 - 4 Stunden nach der vorherigen Dosis erfolgen
    • therapeutischen Breite
      • auch wenn sich in der Literatur keine definitiven Angaben zur therapeutischen Breite der Coffeinplasmakonzentration finden, lagen die Coffeinspiegel in mit einem klinischen Nutzen assoziierten Studien im Bereich von 8 - 30 mg / l und für Plasmaspiegel < 50 mg / l bestanden gewöhnlich keinerlei Sicherheitsbedenken
  • Behandlungsdauer
    • optimale Behandlungsdauer steht bislang nicht fest
    • mediane Behandlungsdauer gem. einer groß angelegten Multizenterstudie bei Frühgeborenen: 37 Tage
    • in der klinischen Praxis wird die Behandlung gewöhnlich so lange fortgesetzt bis das Kind ein post-menstruelles Alter von 37 Wochen erreicht hat
      • bis zu dieser Zeit verschwindet die Frühgeborenenapnoe gewöhnlich spontan
      • Grenze kann jedoch je nach klinischer Beurteilung im Einzelfall anders gesetzt werden, in Abhängigkeit
        • vom Ansprechen auf die Behandlung,
        • von dem anhaltenden Auftreten von Apnoe-Episoden trotz Behandlung
        • von sonstigen klinischen Erwägungen
    • es wird empfohlen, die Coffein-Gabe einzustellen, wenn beim Patienten 5 - 7 Tage kein relevanter Apnoe-Anfall aufgetreten ist
    • rezidivierende Apnoe
      • Gabe von Coffeincitrat kann entweder mit der Erhaltungsdosis oder einer halben Initialdosis wieder aufgenommen werden, je nachdem, wie lang das Zeitintervall zwischen Einstellung der Behandlung mit Coffeincitrat und erneuten Auftreten der Apnoe war
  • Therapieende
    • langsames Ausschleichen der Dosen bei Beendigung der Behandlung nicht erforderlich (aufgrund der langsamen Elimination von Coffein in der Patientengruppe der Frühgeborenen)
    • da nach Beendigung der Behandlung mit Coffeincitrat ein Rückfallrisiko besteht
      • Überwachung des Patienten über etwa 1 Woche fortsetzen

Dosisanpassung

• Niereninsuffizienz
  • erhöhtes Potenzial für eine Akkumulation bei Niereninsuffizienz
    • erfordert Reduktion der täglichen Erhaltungsdosis von Coffeincitrat
    • Dosierung sollte an den Coffeinkonzentrationen im Plasma ausgerichtet werden
  • begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorliegend
  • in einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung
• Leberinsuffizienz
  • bei sehr unreifen Frühgeborenen hängt Coffein-Clearance nicht von Leberfunktion ab
  • Coffeinverstoffwechselung in der Leber entwickelt sich progressiv in den Wochen nach der Geburt
  • ältere Kinder
    • bei älteren Kindern kann eine Lebererkrankung die Überwachung der Coffeinplasmaspiegel und Dosisanpassungen erforderlich machen
  • begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Leberinsuffizienz vorliegend
• in einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung

• Überempfindlichkeit gegen Coffein(citrat)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Sepsis
• Erkrankungen des Immunsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Überempfindlichkeitsreaktion
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperglycämie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypoglycämie
    • Gedeihstörung
    • Ernährungsunverträglichkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Krämpfe
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Reizbarkeit
    • Nervosität
    • Ruhelosigkeit
    • Hirnschädigung
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Taubheit
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arrhythmie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erhöhter linksventrikulärer Auswurf
    • erhöhtes Schlagvolumen
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Regurgitation
    • vermehrte Aspiration von Mageninhalt
    • nekrotisierende Enterokolitis
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Phlebitis an der Infusionsstelle
    • Entzündung an der Infusionsstelle
• Untersuchungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • vermehrte Urinausscheidung
    • Natrium und Calcium im Urin erhöht
    • Hämoglobin vermindert
    • Thyroxin vermindert

• Einleitung der Behandlung unter der Aufsicht eines in der intensivmedizinischen Versorgung Neugeborener erfahrenen Arztes
• Durchführung der Behandlung nur auf einer neonatologischen Intensivstation, auf der die für die Patientenüberwachung benötigten angemessenen Einrichtungen zur Verfügung stehen
• Coffeincitrat kann als intravenöse Infusion und als Lösung zum Einnehmen angewendet werden
• bei intravenöser Anwendung:
  • langsame, kontrollierte, intravenöse Infusion, die nur unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder sonstigen skalierten Infusionsvorrichtung vorgenommen werden sollte
  • nicht als intramuskuläre, subkutane, intrathekale oder intraperitoneale Injektion anwenden
  • Coffeincitrat kann entweder unverdünnt angewendet werden oder in sterilen Infusionslösungen wie Glucose 50 mg / ml (5 %), Natriumchlorid 9 mg / ml (0,9 %) oder Calciumgluconat 100 mg / ml (10 %) unmittelbar nach Entnahme aus der Ampulle verdünnt werden
• ergänzende Hinweise s. Fachinformation

• stillende Mütter von mit Coffeincitrat behandelten Neugeborenen sollten keine coffeinhaltigen Nahrungsmittel, Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimittel zu sich nehmen
  • Coffein geht in die Muttermilch über und gelangt so in den fetalen Kreislauf
  • bei Neugeborenen von Müttern, die vor der Geburt große Mengen Coffein zu sich genommen haben, sollten vor der Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat die Ausgangswerte der Coffeinplasmakonzentrationen bestimmt werden

• in tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass Coffein in hohen Dosen embryotoxisch und teratogen ist
  • diese Wirkungen nicht relevant im Hinblick auf die kurzfristige Gabe in der Patientengruppe der Frühgeborenen
• Coffein passiert die Plazenta und gelangt so in den fetalen Blutkreislauf
  • bei Neugeborenen von Müttern, die vor der Geburt große Mengen Coffein zu sich genommen haben, sollten vor der Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat die Ausgangswerte der Coffeinplasmakonzentrationen bestimmt werden
• Fertilität
  • tierexperimentellen Studien
    • bei Tieren beobachtete Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung nicht relevant für die angezeigte Anwendung bei Frühgeborenen

• die Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat muss unter der Aufsicht eines in der intensivmedizinischen Versorgung Neugeborener erfahrenen Arztes erfolgen
• die Behandlung darf nur auf einer neonatologischen Intensivstation durchgeführt werden, auf der die für die Patientenüberwachung benötigten angemessenen Einrichtungen zur Verfügung stehen
• therapeutische Breite
  • auch wenn sich in der Literatur keine definitiven Angaben zur therapeutischen Breite der Coffeinplasmakonzentration finden, lagen die Coffeinspiegel in mit einem klinischen Nutzen assoziierten Studien im Bereich von 8 bis 30 mg/l und für Plasmaspiegel unter 50 mg/l bestanden gewöhnlich keinerlei Sicherheitsbedenken
• Frühgeborenenapnoe ist eine Ausschlussdiagnose
  • vor Behandlungsbeginn mit Coffeincitrat Ausschluss und entprechende Behandlung von sonstige Ursachen einer Apnoe, wie z. B.
    • Erkrankungen des zentralen Nervensystems
    • primäre Lungenerkrankung
    • Anämie
    • Sepsis
    • metabolische Störungen
    • kardiovaskuläre Fehlbildungen
    • obstruktive Apnoe
  • Nichtansprechen auf die Coffeinbehandlung (erforderlichenfalls abgesichert durch eine Bestimmung der Plasmaspiegel) könnte darauf hindeuten, dass hinter der Apnoe eine andere Ursache steckt
• Coffeingenuss
  • Neugeborene, deren Mütter vor der Entbindung große Mengen Coffein zu sich genommen haben
    • Basis-Coffeinplasmakonzentrationen (Ausgangswerte) sollten vor der Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat bestimmt werden, da Coffein problemlos die Plazenta passiert und in den fetalen Blutkreislauf gelangt
  • stillende Mütter von mit Coffeincitrat behandelten Neugeborenen
    • sollten keine coffeinhaltigen Lebensmittel und Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimittel zu sich nehmen, da Coffein in die Muttermilch übergeht
• Theophyllin
  • Basis-Coffeinplasmakonzentrationen (Ausgangswerte) sollten bei zuvor mit Theophyllin behandelten Neugeborenen bestimmt werden, bevor eine Behandlung mit Coffeincitrat eingeleitet wird, da Frühgeborene Theophyllin zu Coffein verstoffwechseln
• Krampfanfälle
  • Coffein mit extremer Vorsicht anwenden
  • Coffein ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems und in Fällen von Coffeinüberdosierung wurden Krampfanfälle berichtet
• Kardiovaskuläre Reaktionen
  • Anwendung bei Neugeborenen mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung mit Vorsicht
  • Coffein erhöht die Herzfrequenz, den linksventrikulären Auswurf und das Schlagvolumen
  • Hinweise, dass Coffein bei anfälligen Personen Tachyarrhythmien hervorruft (bei Neugeborenen ist dies gewöhnlich eine einfache Sinustachykardie)
  • Vorsicht bei der Behandlung, wenn in der Kardiotokographie-Ableitung vor der Geburt irgendwelche ungewöhnlichen Rhythmusstörungen (CTG) aufgefallen sind
• Nieren- oder Leberfunktionsbeeinträchtigung
  • Anwendung nur mit Vorsicht
  • in Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung
    • am häufigsten wurden Herzerkrankungen (Tachykardie, ein einziger Fall von Arrhythmie) gemeldet
  • um Toxizität in dieser Patientengruppe zu vermeiden sollten Dosisanpassungen je nach Coffeinplasmakonzentrationen vorgenommen werden
• Nekrotisierende Enterokolitis
  • häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen
  • Berichte über möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis vorliegend; jedoch konnte kein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Coffein oder einem sonstigen Methylxanthin und einer nekrotisierenden Enterokolitis festgestellt werden
  • wie alle Frühgeborenen sollten auch die mit Coffeincitrat behandelten sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis hin überwacht werden
• Kinder, die an einem gastroösophagealen Reflux leiden
  • Coffeincitrat mit Vorsicht anwenden, da die Behandlung diese Erkrankung verschlimmern kann
• allgemeine Stoffwechselsteigerung
  • kann zu einem höheren Energie- und Ernährungsbedarf während der Therapie führen
• Diurese und Elektrolytverluste
  • die durch Coffein induzierte Diurese und Elektrolytverluste können eine Korrektur im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt erforderlich machen