Glyxambi 25 mg/5 mg Filmtabletten

• Erwachsene (>/= 18 Jahre) mit Typ-2-Diabetes mellitus
  • zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, wenn Metformin und/oder Sulfonylharnstoff (SH) und eine der Monosubstanzen des Präparates zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen
  • wenn der Patient bereits mit der freien Kombination von Empagliflozin und Linagliptin behandelt wird

• Typ-2-Diabetes mellitus
  • Erwachsene (>/= 18 Jahre)
    • initial: 10 mg Empagliflozin plus 5 mg Linagliptin 1mal / Tag
    • Patienten, die diese Anfangsdosis vertragen und eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen
      • Dosiserhöhung auf 1 Filmtablette (25 mg Empagliflozin plus 5 mg Linagliptin) 1mal / Tag
    • bei Anwendung in Kombination mit Metformin
      • Metformin-Dosis beibehalten
    • bei Anwendung in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin
      • ggf. niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins in Betracht ziehen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken
    • Patienten, die von Empagliflozin (entweder 10 mg oder 25 mg / Tag) und Linagliptin (5 mg / Tag) zu der Fixdosiskombination wechseln
      • Fixdosiskombination soll die gleiche Tagesdosis von Empagliflozin und Linagliptin enthalten wie in den getrennten Tabletten
    • vergessene Dosis
      • >/= 12 Stunden bis zur nächsten Dosis
        • Dosis einnehmen, sobald der Patient daran denkt
        • nächste Dosis wieder zur üblichen Zeit einnehmen
      • < 12 Stunden bis zur nächsten Dosis
        • Dosis auslassen und nächste Dosis zur üblichen Zeit einnehmen
      • nicht doppelte Menge einnehmen, um vergessene Einnahme zu kompensieren

Dosisanpassung

• Nierenfunktionsstörung
  • blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozin von der Nierenfunktion abhängig
  • zur kardiovaskulären Risikoreduktion als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit eGFR < 60 ml / Min. / 1,73 m² Dosis von 10 mg Empagliflozin 1mal / Tag anwenden
    • eGFR [ ml / Min. / 1,73 m² ] oder CrCl [ ml / Min.]: >/= 60
      • Empagliflozin
        • initial 10 mg
        • wenn 10 mg vertragen werden und zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigt wird, Dosiserhöhung auf 25 mg möglich
      • Linagliptin
        • 5 mg; keine Dosisanpassung erforderlich
    • eGFR [ ml / Min. / 1,73 m² ] oder CrCl [ ml / Min.]: 45 - < 60 ml
      • Empagliflozin
        • initial 10 mg (Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung)
        • Fortsetzung mit 10 mg bei Patienten, die bereits Empagliflozin einnehmen
      • Linagliptin
        • 5 mg; keine Dosisanpassung erforderlich
    • eGFR [ ml / Min. / 1,73 m² ] oder CrCl [ ml / Min.]: 30 - < 45
      • Empagliflozin
        • initial 10 mg (Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung)
        • Fortsetzung mit 10 mg bei Patienten, die bereits Empagliflozin einnehmen (Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung)
      • Linagliptin
        • 5 mg; keine Dosisanpassung erforderlich
    • eGFR [ ml / Min. / 1,73 m² ] oder CrCl [ ml / Min.]: < 30
      • Empagliflozin
        • nicht empfohlen
      • Linagliptin
        • 5 mg; keine Dosisanpassung erforderlich
    • zusätzliche Anwendung anderer blutzuckersenkender Arzneimittel in Erwägung ziehen, wenn weitergehende Blutzuckerkontrolle erforderlich ist
    • Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei Dialysepatienten (keine ausreichenden Daten zu Empagliflozin, die die Anwendung bei diesen Patienten stützen würden)
      • Arzneimittel nicht anwenden
• Leberfunktionsstörung
  • leicht bis mittelschwer
    • Dosisanpassung nicht erforderlich
  • schwer
    • Exposition gegenüber Empagliflozin ist erhöht
    • therapeutische Erfahrung ist begrenzt
    • Anwendung nicht empfohlen
• ältere Patienten
  • keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich
  • Patienten (>/= 75 Jahre)
    • Nierenfunktion und Risiko eines Volumenmangels berücksichtigen
• Kinder und Jugendliche (</= 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 17 Jahren
  • nicht untersucht bei Kindern und Jugendlichen < 10 Jahren

• Überempfindlichkeit gegen Empagliflozin oder einen anderen Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2)
• Überempfindlichkeit gegen Linagliptin oder einen anderen Inhibitor der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Harnwegsinfektionen (einschließlich Fällen von Pyelonephritis und Urosepsis)
    • vaginale Candidiasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen
    • Nasopharyngitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit
    • Angioödem
    • Urtikaria
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypoglycämie (bei Anwendung zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)
    • Durst
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • diabetische Ketoazidose
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Volumenmangel*, einschließlich
      • niedriger Blutdruck, bei ambulatorischer Langzeitmessung
      • niedriger systolischer Blutdruck
      • Dehydrierung
      • Hypotonie
      • Hypovolämie
      • orthostatische Hypotonie
      • Synkope
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Husten
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Obstipation
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pankreatitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Mundulzeration
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pruritus
    • Ausschlag
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • bullöses Pemphigoid
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verstärkte Harnausscheidung, einschl. Pollakisurie, Polyurie, Nykturie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dysurie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • tubulointerstitielle Nephritis
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Amylase erhöht
    • Lipase erhöht
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hämatokrit erhöht
    • Serumlipide erhöht
    • Kreatinin im Blut erhöht / glomeruläre Filtrationsrate vermindert

Legende:

• * = Gepoolte Daten aus Empagliflozin-Studien zeigten für Patienten mit Herzinsuffizienz (wobei die Hälfte der PatientenTyp-2-Diabetes mellitus hatte) eine höhere Häufigkeit von Volumenmangel („sehr häufig": 11,4 % unter Empagliflozin versus 9,7 % unter Placebo)

• Tabletten zum Einnehmen
• Einnahme kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten zu jeder Tageszeit erfolgen
• Tabletten im Ganzen mit Wasser schlucken

• soll während der Stillzeit nicht angewendet werden
• keine Daten beim Menschen vorliegend, ob Empagliflozin und Linagliptin in die Muttermilch übergehen
• zur Verfügung stehende präklinische Daten vom Tier zeigten, dass Empagliflozin und Linagliptin in die Milch übergehen
• Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden

• aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung während der Schwangerschaft vermieden werden
  • bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Empagliflozin und Linagliptin bei Schwangeren vor
• tierexperimentelle Studien
  • tierexperimentelle Studien zeigten, dass Empagliflozin und Linagliptin in der Spätphase der Gestation die Plazenta passieren, jedoch ergaben sich weder mit Empagliflozin noch mit Linagliptin Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe embryonale Entwicklung
  • tierexperimentelle Studien mit Empagliflozin zeigten unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung
• Fertilität
  • keine Studien mit der Fixkombination oder den Monosubstanzen Empagliflozin und Linagliptin zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt
  • präklinische Studien mit Empagliflozin und Linagliptin als Monosubstanzen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität

• diabetische Ketoazidose (DKA)
  • seltene Fälle von DKA, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, bei Patienten, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren, einschließlich Empagliflozin erhielten
    • in einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel < 14 mmol/l (250 mg/dl)
    • nicht bekannt, ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Empagliflozin auftritt
  • Risiko einer DKA beim Auftreten von folgenden unspezifischen Symptomen in Betracht ziehen und Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel unverzüglich auf eine Ketoazidose hin untersuchen bei:
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Anorexie
    • Bauchschmerzen
    • übermäßigem Durst
    • Schwierigkeiten beim Atmen
    • Verwirrtheit
    • ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit
  • bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde: Behandlung mit Empagliflozin sofort absetzen
  • Patienten, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe oder akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhaus kommen
    • Behandlung sollte unterbrochen werden
    • Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen (Ermittlung der Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen)
    • Behandlung mit Empagliflozin kann fortgesetzt werden, wenn die Ketonkörperkonzentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat
  • vor Behandlungsbeginn mit Empagliflozin
    • Faktoren in der Anamnese des Patienten abwägen, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten
  • zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte und bei denen SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden sind, gehören
    • Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen, z.B.
      • Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem C-Peptid
      • Patienten mit latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA)
      • Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis
    • Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen
    • Patienten, bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird
    • Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs
  • Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten
    • es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt
  • Typ-1-Diabetes
    • Patienten mit Typ-1-Diabetes sollten nicht mit dem Arzneimittel behandelt werden
    • Daten von Patienten mit Typ-1-Diabetes aus einem klinischen Studienprogramm zeigten eine Zunahme von DKA, die häufig bei Patienten beobachtet wurde, die 10 mg und 25 mg Empagliflozin als Zusatztherapie zu Insulin anstelle von Placebo erhielten
• Nierenfunktionsstörung
  • eGFR < 60 ml/Min./1,73 m² oder einer CrCl < 60 ml/Min.
    • tägliche Dosis ist auf 10 mg Empagliflozin plus 5 mg Linagliptin begrenzt
  • eGFR < 30 ml/Min./1,73 m² oder einer CrCl < 30 ml/Min.
    • Anwendung nicht empfohlen
  • Patienten mit ESRD oder Dialysepatienten
    • sollte nicht angewendet werden
    • keine ausreichenden Daten vorliegend, die eine Anwendung bei diesen Patienten stützen würden
• Überwachung der Nierenfunktion
  • Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen
    • vor Beginn einer Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung, d.h. mindestens einmal jährlich
    • vor Beginn einer Begleittherapie mit Arzneimitteln, die sich negativ auf die Nierenfunktion auswirken können
• Leberschädigung
  • in klinischen Studien mit Empagliflozin Fälle einer Leberschädigung beobachtet
    • Kausalzusammenhang zwischen Empagliflozin und einer Leberschädigung ist nicht erwiesen
• erhöhter Hämatokrit
  • unter der Behandlung mit Empagliflozin Anstieg des Hämatokrits beobachtet
• chronische Nierenerkrankung
  • Erfahrungen für Empagliflozin zur Behandlung von Diabetes bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (eGFR >/= 30 ml/Min./1,73 m²) mit und ohne Albuminurie vorliegend
  • Patienten mit Albuminurie könnten einen größeren Nutzen von der Behandlung mit Empagliflozin haben
• Risiko für einen Volumenmangel
  • aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT-2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, die die therapeutische Glucosurie begleitet, zu einer mäßigen Blutdrucksenkung führen
  • deshalb Vorsicht bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten
    • mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung
    • mit Antihypertensiva (z.B. mit Thiaziden und Schleifendiuretika) behandelte Patienten und Hypotonie in der Vorgeschichte
    • oder Patienten >/= 75 Jahre
  • sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen)
    • es sollte erwogen werden, die Behandlung zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist
• ältere Patienten
  • bei Patienten ab 75 Jahre unter der Behandlung mit Empagliflozin, insbesondere in der Dosis von 25 mg/Tag, höheres Risiko für Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel beschrieben
    • Deshalb bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu Volumenmangel führen können (z.B. Diuretika, ACE-Hemmer), besonders auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten
  • Patienten > 75 Jahre
    • begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Empagliflozin plus Linagliptin
  • Patienten >/= 85 Jahre
    • keine Erfahrungen vorliegend
    • Therapiebeginn mit Empagliflozin plus Linagliptin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen
• Harnwegsinfektionen
  • in klinischen Studien mit Empagliflozin plus Linagliptin war die Inzidenz von Harnwegsinfektionen insgesamt zwischen den mit Empagliflozin plus Linagliptin behandelten Patienten und den mit Empagliflozin oder Linagliptin behandelten Patienten vergleichbar
    • Häufigkeit war mit der Inzidenz von Harnwegsinfektionen in klinischen Studien mit Empagliflozin vergleichbar
  • in einem Pool von placebokontrollierten Doppelblindstudien mit einer Dauer von 18 bis 24 Wochen war die Gesamthäufigkeit von Harnwegsinfektionen, die als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden
    • bei mit Empagliflozin 25 mg und mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar
    • bei mit Empagliflozin 10 mg behandelten Patienten höher
  • nach Markteinführung Meldung von Fällen mit komplizierten Harnwegsinfektionen bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis
    • keine Berichte über Pyelonephritis und Urosepsis in klinischen Studien bei mit Empagliflozin plus Linagliptin behandelten Patienten
    • Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen
      • Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin plus Linagliptin in Erwägung ziehen
• nekrotisierende Fasciitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
  • nach dem Inverkehrbringen Fälle von nekrotisierender Fasciitis des Perineums bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-Hemmer einnahmen
    • hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis
    • dringender chirurgischer Eingriff und Behandlung mit Antibiotika erforderlich
  • Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn folgende Symptome im Bereich der Genitalien oder des Perineum gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten
    • Schmerzen
    • Berührungsempfindlichkeit
    • Erythem
    • Schwellungen
  • im Vorfeld einer nekrotisierenden Fasciitis können Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten
  • bei Verdacht auf Fournier-Gangrän
    • Empagliflozin plus Linagliptin absetzen
    • unverzüglich Behandlung einleiten (u.a. Gabe von Antibiotika, chirurgisches Debridement)
• Amputationen der unteren Gliedmaßen
  • erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen in klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet
    • nicht bekannt, ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt
  • wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist es wichtig, Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten
• Herzinsuffizienz
  • NYHA Schweregrade I - II
    • Erfahrungen mit Empagliflozin begrenzt
  • NYHA Schweregrade III - IV:
    • keine Erfahrungen mit Empagliflozin aus klinischen Studien vorliegend
  • in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie wurde bei 10,1 % der Patienten vor Studienbeginn eine Herzinsuffizienz angegeben
    • Reduktion von kardiovaskulärem Tod stimmte bei diesen Patienten mit der in der Gesamtstudienpopulation überein
• Laboruntersuchungen des Urins
  • aufgrund des Wirkmechanismus von Empagliflozin fallen Urintests auf Glucose bei mit dem Arzneimittel behandelten Patienten positiv aus
• Beeinflussung des 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG)-Tests
  • Überwachung der Blutzuckerkontrolle mittels 1,5-AG-Test nicht empfohlen, da die ermittelten 1,5-AG-Werte bei Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, bei der Bewertung der Blutzuckerkontrolle unzuverlässig sind
  • es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung der Blutzuckerkontrolle zu verwenden
• akute Pankreatitis
  • Anwendung von Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert
    • Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden
    • CARMELINA-Studie (Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit) mit einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren
      • Meldung einer adjudizierten akuten Pankreatitis bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und bei 0,1% der Patienten unter Placebo
  • Patienten daher über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informieren
  • Verdacht auf eine Pankreatitis
    • Empagliflozin plus Linagliptin absetzen
  • bestätigte akute Pankreatitis
    • Behandlung mit Empagliflozin plus Linagliptin nicht erneut beginnen
  • Vorsicht bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte
• bullöses Pemphigoid
  • Fallmeldungen von bullösem Pemphigoid unter der Behandlung mit Linagliptin
  • CARMELINA-Studie
    • bullöses Pemphigoid von 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und von keinem der Patienten unter Placebo gemeldet
  • bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte das Arzneimittel abgesetzt werden
• Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglycämien verursachen
  • Empagliflozin und Linagliptin als Monosubstanzen zeigten
    • bei alleiniger Anwendung oder in Kombination mit anderen Antidiabetika, von denen nicht bekannt ist, dass sie Hypoglycämien hervorrufen (z.B. Metformin, Thiazolidindione)
      • eine mit Placebo vergleichbare Hypoglycämie-Inzidenz
    • bei Anwendung in Kombination mit Antidiabetika, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglycämien hervorrufen (z.B. Sulfonylharnstoffe und/oder Insulin)
      • höhere Inzidenz von Hypoglycämien bei beiden Wirkstoffen im Vergleich zu Placebo
  • Empagliflozin plus Linagliptin bei Anwendung in Kombination mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoff
    • keine Daten zum hypoglycämischen Risiko vorliegend
    • jedoch Vorsicht bei der Anwendung von Empagliflozin plus Linagliptin in Kombination mit Antidiabetika
    • Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis in Betracht ziehen