Gynokadin Dosiergel im Dosierspender

• Behandlung von Beschwerden bei nachlassender Estradiolproduktion der Eierstöcke in und nach den Wechseljahren bzw. nach Ovarektomie (klimakterisches Syndrom)
• Behandlung von estrogenmangelbedingten Rückbildungserscheinungen an den Harn- und Geschlechtorganen
• Hinweis: die alleinige Anwendung dieses Arzneimittels (ohne regelmäßigen Zusatz von Gestagenen) zur Behandlung in den Wechseljahren und auch danach darf jedoch nur bei hysterektomierten Frauen erfolgen

Basiseinheit: 1 g Gel enthält 0,62 mg Estradiol-Hemihydrat (entsprechend 0,6 mg Estradiol). Jede Dosiereinheit enthält 1,25 g Gel.

• Behandlung von Beschwerden bei nachlassender Estradiolproduktion der Eierstöcke in und nach den Wechseljahren bzw. nach Ovarektomie (klimakterisches Syndrom) und von estrogenmangelbedingten Rückbildungserscheinungen an den Harn- und Geschlechtsorganen
  • sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung estrogenmangelbedingter Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Therapiedauer anzuwenden
  • i.d.R. 2,5 g Gel (1,5 mg Estradiol) 1mal / Tag (entsprechend 2 Dosiereinheiten)
  • bei vorangegangener oraler Estrogen-Behandlung: Behandlungsbeginn 1 Woche nach Absetzen der Tabletten oder sobald die Beschwerden wieder einsetzen
  • im weiteren Therapieverlauf: individuelle Dosisanpassung
  • Dosisreduktion bei Brustspannen, da Zeichen für zu hoch angesetzte Dosis
  • keine Besserung der Beschwerden nach einigen Wochen Behandlung: Dosissteigerung, optional, bis max. 5,0 g Gel (entsprechend 4 Dosiereinheiten) 1mal / Tag
  • abhängig vom Ausmaß der hormonellen Ausfallerscheinungen, Dosierung regelmäßig überprüfen
  • i.d.R. zyklische Anwendung
    • tägliche Anwendung über 3 Wochen mit anschließender behandlungsfreien Woche
    • bei vorhandener Regelblutungen: Behandlungsbeginn jeweils am 5. Tag nach Menstruationsbeginn
    • wenn keine Regelblutungen mehr vorhanden: Behandlungsbeginnn beliebig
  • kontinuierliche, nicht zyklische Anwendung
    • bei zu starken Anzeichen von Estrogenmangel während der behandlungsfreien Woche
    • nach operativer Entfernung der Eierstöcke
  • Kombinationstherapie mit Gestagen bei langfristiger Anwendung bei Frauen mit intakter Gebärmutter
    • Behandlungsbeginn mit Gestagen am 10. Tag der Estradiol-Anwendung
    • Gestagenanwendung über 12 Tage bis zum Beginn der behandlungsfreien Woche (zyklische Substitution)
    • bei intakter Gebärmutterschleimhaut während der therapiefreien Woche nach Absetzen des Arzneimittels und dem Gestagenpräparat: reguläre Abbruchblutungen möglich
    • bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde

• bekannte Überempfindlichkeit gegen Estradiol
• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht
• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (v.a. Endometriumkarzinom)
• diagnostisch nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich
• frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (v.a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel)
• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolischen Erkrankungen (v.a. Angina pectoris, Myokardinfarkt)
• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben
• Porphyrie
• unbehandelte Endometriumhyperplasie
• Schwangerschaft
• Stillzeit

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • vaginale Candidose
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Übersensibilitätsreaktionen / Überempfindlichkeitsreaktionen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Urtikaria
    • anaphylaktische Reaktionen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • anaphylaktoide Reaktionen
    • Exazerbation des hereditären Angioödems
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • gutartige Brusttumore / Brustadenom
    • gutartige Tumore des Endometriums
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Brustkrebs
    • Estrogenabhängige gutartige und bösartige Neubildungen, z. B.
      • Endometriumkarzinom
      • Ovarialkarzinom
    • Vergrößerte Leiomyome
    • Gebärmutterfibrose
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtszunahme
    • Gewichtsverminderung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Appetitzunahme
    • Hypercholesterinämie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • verringerte Kohlenhydrat-Toleranz
    • Verschlechterung der Porphyrie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Depression
    • Nervosität
    • Affektlabilität
    • Lethargie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Angstzustände / Ängstlichkeit
    • Apathie
    • emotionale Labilität
    • depressive Verstimmung
    • Schlafstörungen / Schlaflosigkeit
    • verminderte Konzentrationsfähigkeit
    • Euphorie
    • Agitiertheit
    • Veränderungen Störungen der Libido (vermindert oder gesteigert)
    • Veränderungen der Stimmungslage
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
    • Benommenheit
    • Schwindel
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schwindelgefühl
    • Migräne
    • Parästhesie
    • Tremor
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Chorea
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • wahrscheinliche Demenz bei Frauen > 65 Jahren
    • Exazerbation einer Epilepsie
• Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Sehstörungen
    • trockene Augen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Kontaktlinsenunverträglichkeit (ggf. Neuanpassung der Kontaktlinsen erforderlich)
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hitzewallungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypertonie
    • Veränderungen des Blutdruckes
    • Venenerkrankungen
    • oberflächliche Venenentzündung
    • Purpura
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • venöse Thromboembolie, z. B.
      • Thrombosen der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen
      • pulmonale Embolien
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Verschlimmerung oder Entzündung von Krampfadern
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Schlaganfall
    • arterielle Thromboembolie, z. B.
      • Angina
      • Myokardinfarkt
    • zerebrale ischämische Ereignisse
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Palpitationen
    • Thorakalschmerzen
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dyspnoe
    • Rhinitis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Abdominalschmerz
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Dyspepsie
    • Diarrhö
    • Blähungen
    • Völlegefühl
    • Appetitsteigerung
    • Magenkrämpfe
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Obstipation
    • rektale Störungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pankreatitis (bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie)
    • Gastroösophageale Refluxerkrankung
    • Spannungsgefühl im Bauch
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gallenblasenerkrankung
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Cholelithiasis
    • Veränderung der Leberfunktion und des Gallenfluss
    • Erkrankung der Gallenblase
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Cholestase
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Leberfunktion anomal
      • manchmal mit Ikterus
    • Cholestatische Gelbsucht
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Erythem
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Akne
    • Ausschlag
    • Pruritus
    • trockene Haut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Erythema nodosum
    • Urtikaria
    • Hautverfärbung
    • Haarveränderungen
    • gesteigertes Schwitzen
    • Chloasma
    • Hirsutismus
    • Nagelbildungsstörungen
    • Hautreizung
    • Alopezie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hautnekrose
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Angioödem
    • Kontaktdermatitis
    • Erythema multiforme
    • vaskuläre Purpura
    • Ekzeme
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rückenschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gelenkschmerzen
    • Muskelkrämpfe
    • Wadenkrämpfe
    • Gelenkerkrankungen
    • Myalgie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Myasthenie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Schmerzen in den Extremitäten
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vermehrter Harndrang
    • Inkontinenz
    • Zystitis
    • Urinverfärbungen
    • Hämaturie
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Brustschmerz
    • Brustspannen
    • Dysmenorrhoe
    • Menstruationsbeschwerden
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Brustvergrößerung
    • Menorrhagie
    • Metrorrhagie
    • (vaginaler) Ausfluss
    • unregelmäßige Vaginalblutung
      • einschließlich vaginale Schmierblutung / Durchbruchblutungen
    • Uteruskrämpfe
    • vaginale Infektion
    • Endometriumhyperplasie
    • Uterusblutung
    • Erkrankungen der Vulva / Vagina
    • Mastopathien
    • Empfindlichkeit der Brüste
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Brustverfärbung
    • Sekretion aus der Brustdrüse
    • Zervixpolypen
    • Ovarialzyste
    • Kolpitis
    • uterine Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • prämenstruelles Syndrom
    • Uterusleiomyom
    • Eileiterzysten
    • Größenzunahme von Myomen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • fibrozystische Mastopathie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • lokale Reaktionen an der Applikationsstelle
      • geringgradiges Erythem mit oder ohne Pruritus
      • lokale Blutungen
      • Bluterguss
      • Brennen
      • Hautbeschwerden
      • Hauttrockenheit
      • Ekzem
      • Ödem
      • Hautrötung
      • Entzündung
      • Hautreizung
      • Schmerz
      • Papeln
      • Sensibilitätsstörung
      • Juckreiz
      • Hautausschlag
      • Hautverfärbung
      • Hautpigmentierung
      • Schwellung
      • Urtikaria
      • Bläschen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schmerzen
    • Asthenie
    • periphere Ödeme
    • Gewichtsschwankungen
    • vermehrtes Schwitzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ödem
    • Müdigkeit
    • extrazelluläre Wassereinlagerung
    • Fatigue
    • Fieber
    • grippeartiger Zustand
    • Unwohlsein
    • Schmerzen in der Achselgegend
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Ermüdung
    • Appetitlosigkeit
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Nasenbluten
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gamma-Glutamyltransferase erhöht
    • erhöhte Transaminasen
    • Cholesterin im Blut erhöht
    • anormale Labortests
    • Gewichtsanstieg
    • Gewichtsverlust
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • anormale Leberfunktionstests

• Gel zum Auftragen auf die Haut
• zur korrekten Dosierung mit dem Dosierspender wird folgende Vorgehensweise empfohlen
  • beim Herunterdrücken des Dosierkopfes tritt der Gelstrang vollständig aus (entsprechend 1 Dosiereinheit)
  • Druckknopf ist entsprechend der gewünschten Dosierung mehrmals zu betätigen
  • Gel mit dem Finger auf die entsprechenden Hautpartien auftragen und einreiben
  • beim Anbruch des Dosierspenders ist es möglich, dass die 1. Dosis nicht exakt einer Dosiereinheit entspricht
    • es wird empfohlen, die 1. Dosis zu verwerfen
  • nach der Entnahme ist der Dosierspender zu verschließen
  • dem Dosierspender können 64 Einzeldosen entnommen werden (entsprechend 32 Tage bei Anwendung der Normaldosis von 2,5 g Gel (2 Dosiereinheiten) täglich)
  • Gel auf möglichst große Fläche aufbringen, vorzugsweise auf Arme und Schultern
    • Normaldosis von 2,5 g Gel jeweils auf den gesamten Arm einschließlich Schulter (ca. 1.500 cm²) auftragen und leicht einreiben
    • für 5,0 g Gel (4 Dosiereinheiten) beide Arme benutzen
    • Dosisreduktion
      • 1 Dosiereinheit auftragen
    • Dosiserhöhung
      • max. 4 Dosiereinheiten auftragen
  • nach der Anwendung Hände gründlich mit Wasser und Seife waschen
  • Gel nicht im Genitalbereich, auf Brüsten oder Schleimhaut anwenden
  • mit dem Überziehen von Bekleidung bis nach dem Eintrocknen warten
    • Gel trocknet in wenigen Min. vollständig und unsichtbar auf der Haut ein
  • Patientinnen informieren, dass Kinder nicht mit der Körperstelle in Berührung kommen sollten, auf die das Estradiol-Gel aufgetragen wurde

• während der Stillzeit nicht indiziert / kontraindiziert

• während der Schwangerschaft nicht indiziert / kontraindiziert
• kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft
  • Behandlung sofort abbrechen
• bisher vorliegende epidemiologische Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen

• Hormonsubstitutionstherapie (HRT)
  • HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen
    • Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden
    • HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt
  • nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger (prämatur) Menopause
    • da das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren
• medizinische Untersuchung / Kontrolluntersuchungen
  • vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie
  • körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren
  • während der Behandlung regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten
  • Aufklärung der Patientin über Veränderungen der Brust, die dem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal mitgeteilt werden müssen
  • Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchführen
• Situationen, die eine Überwachung erfordern
  • engmaschige Überwachung der Patientinnen wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt, früher vorlag und / oder sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat
    • gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie (erneut) auftritt bzw. sich verschlechtert
      • Leiomyom (Uterusmyom)
      • Endometriose
      • Risikofaktoren für Thromboembolien
      • Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore (z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
      • Hypertonie
      • Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)
      • Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße
      • Cholelithiasis
      • Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen
      • systemischer Lupus erythematodes (SLE)
      • Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte
      • Epilepsie
      • Asthma
      • Otosklerose
      • Angioödem (hereditär oder erworben)
• Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
  • Vorliegen / Auftreten einer Kontraindikation
  • Ikterus
  • Verschlechterung der Leberfunktion
  • signifikante Erhöhung des Blutdrucks
  • (erstmaliges) Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen
  • Schwangerschaft
• Endometriumhyperplasie und -krebs
  • erhöhtes Risikio für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie bei Frauen mit intaktem Uterus
    • berichteter Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer 2-Fachen bis zu einer 12-Fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis
    • nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben
  • zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht
    • transdermales Pflaster
      • für Estrogen-Pflaster mit einer Wirkstoff- Freisetzung von mehr als 50 µg / Tag ist nicht gezeigt worden, dass die endometriale Sicherheit durch Zugabe eines Gestagens gewährleistet ist
  • Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten
    • treten Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auf oder halten nach Therapieende an
      • Ursache ermitteln und u.U. eine Biopsie des Endometriums durchführen, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen
• Endometriose
  • ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen
    • in den Fällen in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt, die Gabe eines Gestagens zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie in Betracht ziehen
• Brustkrebs
  • Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Estrogen erhalten
    • dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig
    • Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist
      • wenn die HRT > 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern
  • kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie
    • randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie (Women's Health Initiative study -WHI-Studie) und Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien ergaben
      • erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben
      • erhöhtes Risiko zeigte sich nach etwa 3 (1 - 4) Jahren
  • Estrogen-Monotherapie
    • WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie
    • Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen
  • radiologische Brustkrebsdiagnostik
    • HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann
• Ovarialkarzinom
  • Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs
  • Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden
  • epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse
    • lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt
  • einige weitere Studien, einschließlich WHI-Studie
    • deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der (Langzeit-)Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist
• venöse Thromboembolie
  • HRT ist mit einem 1,3 - 3-Fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für
    • tiefe Venenthrombosen
    • Lungenembolien
  • Auftreten einer VTE wahrscheinlicher im 1. Jahr der HRT als später
  • Patientinnen mit bekannter Thrombophilie
    • erhöhtes VTE-Risiko
    • HRT kann dieses Risiko erhöhen
      • bei diesen Patientinnen kontraindiziert
  • allgemein anerkannte VTE-Risikofaktoren
    • Anwendung von Estrogenen
    • höheres Alter
    • größere Operationen
    • längere Immobilisierung
    • erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg / m²)
    • Schwangerschaft / Wochenbett
    • systemischer Lupus erythematodes (SLE)
    • Krebs
    • möglicherweise Varizen (kein Konsens)
  • postoperative Patienten
    • vorbeugenden Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigen
    • bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 - 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen
      • Behandlung ggf. erst dann wieder aufnehmen, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist
  • Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten 1. Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten
    • Thrombophilie-Screening in Erwägung ziehen
    • vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden
      • nur ein Teil der Defekte wird identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen
    • HRT kontraindiziert, wenn
      • ein thrombophiler Defekt festgestellt wird und außerdem
      • Thrombosen bei Verwandten bekannt sind oder
      • der festgestellte Defekt schwerwiegend ist, z. B.
        • Antithrombinmangel
        • Protein- S- und / oder Protein-C-Mangel
        • Kombination von Defekten
  • Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien
    • vor der Anwendung einer HRT sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden
  • bei Entwicklung einer VTE nach Beginn der Behandlung
    • Arzneimittel absetzen
  • Patientinnen darauf hinweisen, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken, insbesondere
    • schmerzhafte Schwellung eines Beins
    • plötzlicher Schmerz im Brustkorb
    • Atemnot
• koronare Herzkrankheit
  • keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt
    • unabhängig vom Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit
  • kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie
    • relatives Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht
    • Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit ist in hohem Maße altersabhängig
      • Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering
      • Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter
  • Estrogen-Monotherapie
    • randomisierte kontrollierte Studien zeigten keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie
• Schlaganfall (ischämisch)
  • kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und Estrogen-Monotherapie mit einem bis zu 1,5-Fach erhöhten Risiko für einen (ischämischen) Schlaganfall verbunden
  • relatives Risiko unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist
  • Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden ist in hohem Maße altersabhängig
    • Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT nimmt mit zunehmendem Alter zu
• Flüssigkeitsretention
  • Estrogene können Flüssigkeitsretention bewirken
    • Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachten
    • Patientinnen mit einer terminalen Niereninsuffizienz sollten eng überwacht werden
• Hypertriglyceridämie
  • Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden
    • im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen wurde von seltenen Fällen eines starken Triglyceridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet
• Angioödem
  • exogene Estrogene können die Symptome eines hereditären oder erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern
• Schilddrüsenhormone
  • Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG)
    • Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons, gemessen anhand des
      • proteingebundenen Jods (PBI)
      • T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay)
      • T3-Spiegels (Radioimmunassay)
  • T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt
  • freie T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht
• Corticosteroide bzw. Sexualhormone
  • Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das corticoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormon-bindende Globulin (sex-hormone-binding-globulin / SHBG)
    • führt zu Anstieg der zirkulierenden Corticosteroide bzw. Sexualhormone
  • freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert
• Erhöhung anderer Plasmaproteine möglich
  • Angiotensinogen / Reninsubstrat
  • Alpha-1- Antitrypsin
  • Coeruloplasmin
• kognitive Fähigkeiten
  • keine Verbesserung von kognitiven Fähigkeiten unter einer HRT
  • Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren
• Anwendung im Alter > 65 Jahre
  • in Bezug auf die Behandlung von Frauen > 65 Jahren nur begrenzte Erfahrungen vorliegend
• Hyperpigmentierung
  • Hyperpigmentierung kann sporadisch auftreten, speziell bei Frauen, die schon in der Vergangenheit an Chloasma gravidarum litten
  • Frauen, die eine erhöhte Tendenz zur Ausbildung einer Hyperpigmentierung besitzen, sollten die Sonnenexposition bzw. UV-Strahlung während einer HRT vermeiden
• ALT-Erhöhungen / Hepatitis C
  • während klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis-C-Virus-Infektionen (HCV) mit Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir mit und ohne Dasabuvir behandelt wurden, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberen Grenzwertes des Referenzbereichs (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie z.B. kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) verwendeten
  • bei Behandlung mit Glecaprevir / Pibrentasvir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln beobachtet
  • Frauen, die andere Estrogene als das Ethinylestradiol anwendeten, wie z. B. Estradiol, wiesen eine ähnliche ALT-Erhöhungsrate wie Frauen auf, die keine Estrogene anwendeten
    • Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung der Kombination Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch der Kombination Glecaprevir / Pibrentasvir
      • begrenzten Anzahl von Frauen, die solche sonstigen Estrogene anwendeten
• Sehstörungen
  • Berichte über Thrombose der Retinagefäße bei Frauen, die Estrogene erhalten haben
  • bei (plötzlichem) Auftreten von folgenden Symptomen, Arzneimittel bis zur genaueren Untersuchung der Störungen sofort absetzen
    • teilweiser oder kompletter Sehverlust
    • Proptosis
    • Diplopie
    • Migräne
  • wenn Untersuchung ein Papillenödem oder Läsionen der Retinagefäße zeigt
    • Estrogene dauerhaft absetzen
• mögliche Estradiolübertragung durch halbfeste Darreichungsform und flüssige Darreichungsform zum Aufsprühen auf die Haut
  • wenn keine Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, kann das Estradiol durch engen Hautkontakt auf andere Personen übertragen werden, wodurch bei den Kontaktpersonen Nebenwirkungen auftreten können
    • folgenden Vorsichtsmaßnahmen werden empfohlen
      • für die Patientin
        • nach Auftragen der halbfesten Darreichungsform die Hände mit Seife waschen
        • sobald die halbfeste Darreichungsform nach dem Auftragen abgetrocknet ist, die Stelle mit Kleidung bedecken
        • Duschen vor Situationen, in denen Hautkontakt erwartet wird
      • für Personen, die nicht mit Estradiol behandelt werden
        • im Falle des Kontaktes mit einer Auftragestelle, die nicht abgewaschen oder mit Bekleidung bedeckt war, sollte die eigene Hautstelle, auf die möglicherweise Estradiol übertragen wurde, mit Seife und Wasser abgewaschen werden
      • wenn Bedingungen für eine sichere Anwendung nicht erfüllt werden können
        • erwägen Estradiol abzusetzen
  • mögliche Übertragung von Estradiol auf Kinder oder Haustiere
    • Estradiol kann versehentlich von der Hautregion, auf die es aufgetragen wurde, auf Kinder oder Haustiere übertragen werden
    • nach Markteinführung wurden bei präpubertären Mädchen Brustentwicklung und Raumforderungen in der Brust, bei präpubertären Jungen frühzeitige Pubertät, Gynäkomastie und Raumforderungen in der Brust nach einer unabsichtlichen Sekundärexposition gegenüber Estradiol berichtet
      • in den meisten Fällen gingen diese Symptome nach dem Beenden der Estradiol-Exposition wieder zurück
  • um versehentlichen Kontakt einer anderen Person oder eines Haustiers mit Estradiol durch Berühren der Applikationsstelle zu vermeiden
    • Patientinnen sollten angewiesen werden
      • anderen Personen, insbesondere Kindern, nicht zu erlauben, mit der exponierten Hautregion in Berührung zu kommen
      • Anwendungsstelle gegebenenfalls mit Kleidung bedecken wenn eine andere Person (insbesondere ein Kind) mit dieser in Kontakt kommen könnte
      • falls das Estradiol auf eine andere Person (Partner oder Kind) oder ein Haustier übertragen wurde, sollte dort die betroffene Stelle der Haut mit Wasser und Seife abgewaschen werden
      • bei Anzeichen und Symptomen (Brustentwicklung, andere sexuelle Veränderungen oder anormale sexuelle Entwicklung) bei einem Kind, das möglicherweise versehentlich Estradiol ausgesetzt war, einen Arzt aufzusuchen
        • der Arzt sollte die Möglichkeit einer unbeabsichtigten Sekundärexposition von Estradiol in Betracht ziehen
        • wenn festgestellt wird, dass die unerwartete Brustentwicklung oder -veränderung das Ergebnis einer unbeabsichtigten Exposition gegenüber Estradiol ist
          • sollte der Arzt die Patientin auf die richtige Handhabung, bei Anwesenheit von Kindern, beraten
• Empfängnisverhütung
  • Anwendung von Estradiol nicht empfängnisverhütend
  • wenn die Anwendung von Estradiol unvermeidlich ist
    • nichthormonelle Kontrazeption sollte durchgeführt werden
• Anwendung von Sonnencreme bei flüssiger Darreichungsform zum Aufsprühen auf die Haut
  • wenn Sonnencreme ungefähr eine Stunde nach der Anwendung aufgetragen wird
    • Resorption von Estradiol kann um 10 % reduziert sein
  • wenn Sonnencreme ungefähr eine Stunde vor der Anwendung von Estradiol aufgetragen wurde
    • wurde keine Auswirkung auf die Resorption beobachtet
• erhöhte Hauttemperatur bei flüssiger Darreichungsform zum Aufsprühen auf die Haut
  • Auswirkungen einer erhöhten Umgebungstemperatur wurden untersucht
  • Unterschied in der Resorption betrug ca. 10 %
    • es wird nicht erwartet, dass dies bei der täglichen Anwendung von klinischer Relevanz ist
  • dennoch Anwendung mit Vorsicht bei bei extremen Temperaturverhältnissen, wie z.B. beim Sonnenbaden oder in der Sauna