IMBRUVICA 420 mg Filmtabletten

Erwachsene

• als Einzelsubstanz
  • zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL
  • zur Behandlung von Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die mind. eine vorangehende Therapie erhalten haben
  • zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind
• in Kombination
  • mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (Ibrutinib + R-CHOP) im Wechsel mit R-DHAP (oder R-DHAOx) ohne Ibrutinib, gefolgt von Ibrutinib als Monotherapie
    • zur Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma, MCL), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sein könnten
  • mit Rituximab
    • zur Behandlung von Patienten mit Morbus Waldenström (MW)
• als Einzelsubstanz oder in Kombination
  • mit Rituximab oder Obinutuzumab oder Venetoclax
    • zur Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (chronic lymphocytic leukaemia, CLL)
  • mit Bendamustin und Rituximab (BR)
    • zur Behandlung von Patienten mit CLL, die mind. eine vorangehende Therapie erhalten haben

• Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma, MCL); chronische lymphatische Leukämie (CLL) und Morbus Waldenström (MW)
  • Hinweis: Einleitung und Überwachung der Behandlung nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Anwendung onkologischer Arzneimittel
  • Erwachsene
    • MCL
      • Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL
        • 560 mg Ibrutinib 1mal / Tag
        • Tabelle 1: Ibrutinib-Dosierungsplan bei nicht vorbehandeltem MCL
          • Teil 1
            • insgesamt: 6 Zyklen, jeder Zyklus umfasst 21 Tage
            • Zyklus 1, 3 und 5
              • Ibrutinib in Kombination mit R-CHOP: an den Tagen 1 - 19
              • bezüglich Angaben zur Dosierung jedes Arzneimittels ist die jeweilige Fachinformation zu beachten
            • Zyclus 2, 4 und 6
              • R-DHAP: ohne Ibrutinib
              • austauschbar mit R-DHAOx (Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Oxaliplatin)
              • bezüglich Angaben zur Dosierung jedes Arzneimittels ist die jeweilige Fachinformation zu beachten
          • Teil 2
            • Behandlung soll nach Erholung der peripheren Blutwerte beginnen
            • Rituximab kann in Übereinstimmung mit den nationalen Behandlungsleitlinien zusätzlich gegeben werden
            • Ibrutinib täglich für 24 Monate
      • Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL
        • 560 mg Ibrutinib 1mal / Tag als Einzelsubstanz
        • Behandlungsdauer: bis zur Krankheitsprogression oder bis zur Unverträglichkeit fortgesetzen
    • CLL und MW
      • als Einzelsubstanz oder in Kombination
        • 420 mg Ibrutinib 1mal / Tag
    • in Kombination mit Venetoclax zur Behandlung der CLL
      • als Einzelsubstanz 1mal / Tag für 3 Zyklen (1 Zyklus entspricht 28 Tage)
      • gefolgt von 12 Zyklen Ibrutinib plus Venetoclax
      • Venetoclax: s. Fachinformation
    • Ibrutinib in Kombination mit einer Anti-CD20-Therapie
      • Ibrutinib vor der Anti-CD20-Therapie anwenden, wenn beides am gleichen Tag gegeben wird
  • vergessene Einnahme
    • falls eine Dosis nicht zur vorgesehenen Zeit eingenommen wurde, kann dies so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden
    • am nächsten Tag mit dem üblichen Einnahmeschema fortfahren
    • am folgenden Tag keine zusätzlichen Dosen einnehmen, um die versäumte Dosis nachzuholen
  • Behandlungsdauer als Einzelsubstanz oder in Kombination mit einer Anti-CD20-Therapie
    • Fortsetzung bis zur Krankheitsprogression oder bis zur Unverträglichkeit

Dosisanpassung

• CYP3A4-Inhibitoren
  • mäßige und starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Ibrutinib-Exposition
  • gleichzeitige Anwendung mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren
    • Dosisreduktion auf 280 mg Ibrutinib 1mal / Tag
  • gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren
    • Dosisreduktion auf 140 mg Ibrutinib 1mal / Tag oder Anwendung bis zu 7 Tage unterbrechen
• Nebenwirkungen oder Komorbiditäten
  • Behandlung sofort unterbrechen bei Auftreten oder Verschlechterung von
    • Herzinsuffizienz vom Grad 2
    • Herzrhythmusstörungen vom Grad 3
    • nichthämatologischen Toxizitäten von Grad >/= 3
    • Neutropenie von Grad >/= 3 mit Infektion oder Fieber
    • hämatologischen Toxizitäten von Grad 4
  • Wiederaufnahme der Behandlung mit der empfohlenen Dosis
    • sobald die Symptome der Toxizität auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind (Abklingen)
• empfohlene Dosisanpassungen
  • für nicht-kardiale Ereignisse
    • nichthämatologische Toxizitäten Grad 3 oder 4; Neutropenie mit Infektion oder Fieber Grad 3 oder 4; Hämatologische Toxizitäten Grad 4
    • bei Wiederaufnahme der Behandlung ist die gleiche oder eine niedrigere Dosis auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Bewertung empfohlen
    • bei Wiederauftreten der Toxizität ist die Tagesdosis um 140 mg zu reduzieren
    • Auftreten der Toxizität zum 1. Mal
      • nach Abklingen bei MCL
        • Wiederaufnahme mit 560 mg Ibrutinib / Tag
      • nach Abklingen bei CLL / MW
        • Wiederaufnahme mit 420 mg Ibrutinib / Tag
    • Auftreten der Toxizität zum 2. Mal
      • nach Abklingen bei MCL
        • Wiederaufnahme mit 420 mg Ibrutinib / Tag
      • nach Abklingen bei CLL / MW
        • Wiederaufnahme mit 280 mg Ibrutinib / Tag
    • Auftreten der Toxizität zum 3. Mal
      • nach Abklingen bei MCL
        • Wiederaufnahme mit 280 mg Ibrutinib / Tag
      • nach Abklingen bei CLL / MW
        • Wiederaufnahme mit 140 mg Ibrutinib / Tag
    • Auftreten der Toxizität zum 4. Mal
      • bei MCL oder MW / CLL
        • Ibrutinib absetzen
  • für Ereignisse von Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen
    • Herzinsuffizienz Grad 2
      • Auftreten der Toxizität zum 1. Mal
        • nach Abklingen bei MCL
          • Wiederaufnahme mit 420 mg Ibrutinib / Tag
        • nach Abklingen bei CLL / MW
          • Wiederaufnahme mit 280 mg Ibrutinib / Tag
      • Auftreten der Toxizität zum 2. Mal
        • nach Abklingen bei MCL
          • Wiederaufnahme mit 280 mg Ibrutinib / Tag
        • nach Abklingen bei CLL / MW
          • Wiederaufnahme mit 140 mg Ibrutinib / Tag
      • Auftreten der Toxizität zum 3. Mal
        • bei MCL oder MW / CLL
          • Ibrutinib absetzen
    • Herzrhythmusstörungen Grad 3
      • Auftreten der Toxizität zum 1. Mal
        • nach Abklingen bei MCL
          • Wiederaufnahme mit 420 mg Ibrutinib / Tag
          • vor Wiederaufnahme der Behandlung ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten
        • nach Abklingen bei CLL / MW
          • Wiederaufnahme mit 280 mg Ibrutinib / Tag
          • vor Wiederaufnahme der Behandlung ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten
      • Auftreten der Toxizität zum 2. Mal
        • bei MCL oder MW / CLL
          • Ibrutinib absetzen
    • Herzinsuffizienz Grad 3 oder 4; Herzrhythmusstörungen Grad 4
      • Auftreten der Toxizität zum 1. Mal
        • bei MCL oder MW / CLL
          • Ibrutinib absetzen
• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • keine Dosisanpassung notwendig
• Nierenfunktionsstörung
  • keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt
  • leicht - mäßig (Kreatininclearance > 30 ml / Min.)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
    • auf Flüssigkeitszufuhr achten
    • Serumkreatininspiegel regelmäßig überprüfen
    • Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wurden in klinischen Studien mit Ibrutinib behandelt
  • schwer (Kreatininclearance < 30 ml / Min.) und bei Dialysepatienten
    • nur anwenden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt
    • Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwachen
    • keine Daten vorhanden
    • Dialysepatienten: keine Daten
• Leberfunktionsstörung
  • Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert
  • Daten einer Studie zeigten einen Anstieg der Ibrutinib-Exposition
  • leicht (Child-Pugh-Klasse A)
    • empfohlene Dosis: 280 mg Ibrutinib 1mal / Tag
  • mäßig (Child-Pugh-Klasse B)
    • empfohlene Dosis: 140 mg Ibrutinib 1mal / Tag
    • Patienten auf Anzeichen einer Toxizität überwachen und bei Bedarf Anweisungen zur Dosismodifikation beachten
  • schwer (Child-Pugh-Klasse C)
    • Anwendung nicht empfohlen
• schwere Herzerkrankungen
  • Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen
    • wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten vorliegend
  • vorliegende Daten bei Patienten mit reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom: s. Fachinformation

• Überempfindlichkeit gegen Ibrutinib
• gleichzeitige Anwendung von Präparaten, die Johanniskraut enthalten
• Schwangerschaft

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien oder während der Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Pneumonie
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
    • Infektion der oberen Atemwege
    • Hautinfektion
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Sepsis
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
    • Harnwegsinfektion
    • Sinusitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kryptokokken-Infektionen
    • Pneumocystis-Infektionen
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
    • Aspergillus-Infektionen
    • Hepatitis-B-Reaktivierung (Lower level term, LLT für die Auswahl verwendet)
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • nicht-melanozytärer Hautkrebs
    • Basalzellkarzinom
    • Plattenepithelzellkarzinom
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie
    • Lymphozytose
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • febrile Neutropenie
    • Leukozytose
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Leukostasesyndrom
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • interstitielle Lungenerkrankung
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperurikämie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Tumorlysesyndrom
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schwindel
    • Kopfschmerz
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • periphere Neuropathie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • zerebrovaskulärer Vorfall
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
    • transitorische ischämische Attacke
    • ischämischer Schlaganfall
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Verschwommensehen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Augenblutung
      • in manchen Fällen mit Sehverlust verbunden
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Herzinsuffizienz
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
    • Vorhofflimmern
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • ventrikuläre Tachyarrhythmie
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
    • Herzstillstand
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Blutung
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
    • Bluterguss
    • Hypertonie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Epistaxis
    • Petechien
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • subdurales Hämatom
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhö
    • Erbrechen
    • Stomatitis
    • Übelkeit
    • Obstipation
    • Dyspepsie
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Leberversagen
      • einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ausschlag
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erythem
    • Urtikaria
    • Onychoklasie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Angioödem
    • Pannikulitis
    • neutrophile Dermatosen
    • pyogenes Granulom
    • kutane Vaskulitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Stevens-Johnson-Syndrom
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Arthralgie
    • Muskelspasmen
    • muskuloskelettale Schmerzen
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • aute Nierenschädigung
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fieber
    • peripheres Ödem
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kreatinin im Blut erhöht

Nebenwirkungen, die im Ibrutinib-Arm der TRIANGLE-Studie berichtet wurden

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Pneumonie
    • Hautinfektion
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Infektion der oberen Atemwege
    • Sepsis
    • Harnwegsinfektion
    • Sinusitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Aspergillus-Infektionen
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nicht-melanomatöser Hautkrebs
    • Basalzellkarzinom
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Thrombozytopenie
    • Neutropenie
    • febrile Neutropenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leukozytose
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • interstitielle Lungenerkrankung
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperurikämie
    • Tumorlysesyndrom
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • periphere Neuropathie
    • Kopfschmerz
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • transitorische ischämische Attacke
• Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Verschwommensehen
    • Augenblutung
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vorhofflimmern
    • Herzinsuffizienz
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Blutung
    • Hypertonie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bluterguss
    • Epistaxis
    • Petechien
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Diarrhö
    • Erbrechen
    • Stomatitis
    • Obstipation
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspepsie
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ausschlag
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erythem
    • Onychoklasie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Urtikaria
    • Angioödem
    • kutane Vaskulitis
    • Pannikulitis
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • muskuloskelettale Schmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Muskelspasmen
    • Arthralgie
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • akute Nierenschädigung
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fieber
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • peripheres Ödem
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kreatinin im Blut erhöht

• 1mal / Tag mit einem Glas Wasser etwa zur gleichen Zeit einnehmen
• Tabletten im Ganzen mit Wasser schlucken, nicht zerkleinern oder zerkauen
• nicht zusammen mit Grapefruitsaft oder Bitterorangensaft einnehmen

• Stillen soll während der Behandlung unterbrochen werden
• nicht bekannt, ob Ibrutinib oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen
• Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden

• Ibrutinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden
  • bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ibrutinib bei Schwangeren
• tierexperimentelle Studien
  • haben Reproduktionstoxizität gezeigt
• Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Frauen
  • basierend auf Beobachtungen bei Tieren kann Ibrutinib zur Schädigung des Fötus führen, wennes bei schwangeren Frauen angewendet wird
  • Frauen müssen während der Einnahme und bis zu 3 Monate nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden
    • daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Einnahme von Ibrutinib und bis 3 Monate nach Beenden der Behandlung äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden
• Fertilität
  • keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsfähigkeit männlicher oder weiblicher Ratten beobachtet, die eine maximale Dosis von bis zu 100 mg / kg KG pro Tag (humane Äquivalenzdosis [Human Equivalent Dose, HED] 16 mg / kg KG pro Tag) erhielten
  • keine Erfahrungen zu Auswirkungen von Ibrutinib auf die Fertilität beim Menschen

• blutungsassoziierte Ereignisse
  • Berichte über folgende Blutungsereignisse sowohl mit als auch ohne Thrombozytopenie bei mit Ibrutinib behandelten Patienten
    • weniger schwere Blutungsereignisse, wie z.B.
      • Hämatome
      • Nasenbluten
      • Petechien
    • schwere Blutungsereignisse, manche mit tödlichem Ausgang, einschl.
      • gastrointestinale Blutungen
      • intrakranielle Hämorrhagie
      • Hämaturie
  • Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten
    • sollen nicht gleichzeitig mit Ibrutinib eingenommen werden
  • gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien oder Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion hemmen (Thrombozytenaggregationshemmer), mit Ibrutinib erhöht das Risiko für schwere Blutungen
    • unter Therapie mit Antikoagulanzien wurde ein höheres Risiko für schwere Blutungen beobachtet als mit Thrombozytenaggregationshemmern
    • Risiken und Vorteile einer Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sind bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Ibrutinib abzuwägen
    • auf Anzeichen und Symptome für Blutungen achten
  • Nahrungsergänzungsmittel wie Fischöl und Vitamin-E-Präparate sollen vermieden werden
  • chirurgischer Eingriff
    • Behandlung mit Ibrutinib soll vor und nach einem chirurgischen Eingriff je nach Art des Eingriffs und Höhe des Blutungsrisikos für mind. 3 - 7 Tage unterbrochen werden
  • Mechanismus für die blutungsassoziierten Ereignisse ist nicht vollständig geklärt
    • Patienten mit kongenitalen Blutungsstörungen wurden nicht untersucht
• Leukostase
  • Berichte über Fälle von Leukostase
  • hohe Anzahl zirkulierender Lymphozyten (> 400.000 / µl)
    • kann zu einem erhöhten Risiko führen
    • in diesem Fall vorübergehende Unterbrechung der Behandlung in Erwägung ziehen
    • Patienten sollen engmaschig überwacht werden
  • bei Bedarf unterstützende Maßnahmen wie Hydratation und / oder Leukopherese einleiten
• Milzruptur
  • Berichte über Fälle von Milzruptur nach Absetzen der Behandlung mit Ibrutinib
  • wenn Behandlung mit Ibrutinib unterbrochen oder abgesetzt wird
    • Krankheitsstatus und Milzgröße sollen sorgfältig überwacht werden, z. B.
      • klinische Untersuchung
      • Ultraschall
  • Patienten, die Schmerzen im linken Oberbauch oder in der linken Schulterspitze entwickeln
    • sollen untersucht werden
    • Diagnose einer Milzruptur soll in Betracht gezogen werden
• Infektionen
  • bei mit Ibrutinib behandelten Patienten wurden Infektionen beobachtet, einschl.
    • Sepsis
    • neutropenische Sepsis
    • bakterielle, virale oder mykotische Infektionen
  • einige dieser Infektionen mit stationärer Behandlung und Todesfällen in Verbindung gebracht
    • die meisten Patienten mit einer letal verlaufenden Infektion hatten zudem eine Neutropenie
  • Patienten sollen auf folgende Anzeichen überwacht werden und bei Bedarf soll geeignete antiinfektiöse Therapie eingeleitet werden
    • Fieber
    • anomale Leberfunktionstests
    • Neutropenie
    • Infektionen
  • Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen
    • Prophylaxe gemäß Behandlungsstandard in Betracht ziehen
  • invasive mykotische Infektionen
    • nach der Anwendung von Ibrutinib wurden Fälle invasiver mykotischer Infektionen beobachtet, darunter Fälle von
      • Aspergillose
      • Kryptokokkose
      • Infektionen mit Pneumocystis jiroveci
    • einige der Fälle waren mit tödlichem Ausgang assoziiert
  • progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
    • bei Patienten mit vorangehender oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie
      • Fälle einer PML einschließlich Todesfälle nach der Anwendung von Ibrutinib berichtet
    • bei folgenden Patienten ist bei der Differentialdiagnose PML in Betracht ziehen
      • mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen
    • besteht Verdacht auf eine PML
      • geeignete diagnostische Untersuchungen sollen durchgeführt werden
      • Behandlung soll unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde
    • wenn Zweifel bestehen
      • Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Verfahren für den Nachweis einer PML sollen in Erwägung gezogen werden, einschl.
        • MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel
        • Liquortests auf DNA des JC-Virus
        • wiederholte neurologische Untersuchungen
• hepatische Ereignisse
  • bei mit Ibrutinib behandelten Patienten sind folgende Fälle aufgetreten
    • Hepatotoxizität
    • Hepatitis-B Reaktivierung
    • Fälle von Hepatitis E, die chronisch sein können
    • Leberversagen, einschließlich tödlicher Ereignisse
  • Leberfunktion und der Virushepatitis-Status sollen vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib beurteilt werden
  • Patienten sollen während der Behandlung regelmäßig auf Veränderungen der Leberfunktionsparameter überwacht werden
  • wie klinisch indiziert, sollen Viruslast und serologische Tests auf infektiöse Hepatitis gemäß den lokalen medizinischen Richtlinien durchgeführt werden
  • bei Patienten, bei denen hepatische Ereignisse diagnostiziert wurden, ist in Erwägung zu ziehen, einen Experten für Lebererkrankungen zur Behandlung hinzuzuziehen
• Zytopenien
  • Berichte über behandlungsbedingte Zytopenien vom Grad 3 oder 4
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie
    • Anämie
  • großes Blutbild monatlich kontrollieren
• interstitielle Lungenerkrankung (Insterstitial Lung Disease, ILD)
  • Berichte über Fälle von ILD unter Anwendung von Ibrutinib
  • Patienten auf für ILD indikative pulmonale Symptome hin überwachen
  • wenn sich Symptome entwickeln
    • Anwendung ist zu unterbrechen
    • ILD ist entsprechend zu behandeln
  • wenn Symptome bestehen bleiben
    • Risiken und Nutzen der Behandlung mit Ibrutininb sind abzuwägen
    • Anweisungen zur Dosismodifikation sind zu beachten
• Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz
  • bei mit Ibrutinib behandelten Patienten sind tödliche und schwere Herzrhythmusstörungen sowie Herzinsuffizienz aufgetreten
  • folgende Patienten können ein höheres Risiko von Ereignissen einschließlich plötzlicher tödlicher kardialer Ereignisse haben
    • Patienten im fortgeschrittenen Alter
    • Patienten mit einem Score von >= 2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oder kardialen Begleiterkrankungen
  • Berichte über Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmien und Herzinsuffizienz
    • insbesondere bei Patienten mit akuten Infektionen oder kardialen Risikofaktoren
      • Hypertonie
      • Diabetes mellitus
      • vorbestehende Herzrhythmusstörungen
  • vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib
    • angemessene klinische Anamnese kardialer Vorerkrankungen und Beurteilung der Herzfunktion sollten durchgeführt werden
  • während der Behandlung
    • Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer klinischen Verschlechterung der Herzfunktion überwacht und klinisch betreut werden
  • für Patienten, bei denen kardiovaskuläre Bedenken bestehen, sollten weitere Untersuchungen (z. B. EKG, Echokardiogramm) in Betracht gezogen werden
  • bei Patienten mit relevanten Risikofaktoren für kardiale Ereignisse ist vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen
    • alternative Behandlung sollte in Betracht gezogen werden
  • Tachyarrhytmie
    • Patienten, bei denen sich Anzeichen und / oder Symptome einer ventrikulären Tachyarrhythmie entwickeln
      • Ibrutinib vorübergehend absetzen
      • vor einer eventuellen Wiederaufnahme der Therapie eine gründliche klinische Nutzen-Risiko-Beurteilung durchführen
  • Vorhofflimmern
    • Patienten mit vorbestehendem Vorhofflimmern, die eine Therapie mit Antikoagulanzien benötigen
      • alternative Behandlungsoptionen zu Ibrutinib erwägen
    • Patienten, die während der Therapie Vorhofflimmern entwickeln
      • sorgfältige Überprüfung des Risikos für eine thromboembolische Erkrankung vornehmen
    • bei Patienten mit hohem Risiko und bei denen keine Alternativen zu Ibrutinib geeignet sind
      • engmaschig kontrollierte Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht ziehen
  • Herzinsuffizienz
    • Patienten sollen während der Behandlung mit Ibrutinib auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz überwacht werden
      • in einigen dieser Fälle ging die Herzinsuffizienz nach dem Absetzen oder der Dosisreduktion von Ibrutinib vollständig zurück oder verbesserte sich
• cerebrovaskuläre Vorfälle
  • Berichte über Fälle von cerebrovaskulären Vorfällen, transienten ischämischen Attacken und ischämischen Schlaganfällen einschließlich Todesfällen wurden bei mit Ibrutinib behandelten Patienten mit und ohne gleichzeitiges Vorhofflimmern und / oder Bluthochdruck
  • bei den Fällen mit berichteter Latenz lagen zwischen der Einleitung der Behandlung mit Ibrutinib und dem Auftreten zentraler ischämischer Gefäßerkrankungen in den meisten Fällen mehrere Monate (über 1 Monat in 78 % und über 6 Monate in 44 % der Fälle)
    • was die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Patienten betont
• Tumorlysesyndrom
  • Berichte über Tumorlysesyndrome unter der Therapie mit Ibrutinib
  • Risikopatienten für ein Tumorlysesyndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten
  • Patienten engmaschig überwachen und angemessene Vorsichtsmaßnahmen einleiten
• nicht-melanozytärer Hautkrebs
  • häufigere Berichte über Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs unter Ibrutinib, als bei Patienten, die in gepoolten komparativen randomisierten Phase-III-Studien mit einem Komparator behandelt wurden
    • Patienten sind auf Anzeichen von nicht-melanozytärem Hautkrebs zu überwachen
• Hypertonie
  • bei mit Ibrutinib behandelten Patienten Fälle von Hypertonie aufgetreten
    • Blutdruck soll bei mit Ibrutinib behandelten Patienten regelmäßig kontrolliert werden
    • während der Behandlung soll bei Bedarf eine antihypertensive Therapie initiiert werden oder
    • bereits bestehende antihypertensive Therapie soll angepasst werden
• hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
  • Berichte über Fälle von HLH, einschließlich tödlicher Fälle
  • HLH ist eine lebensbedrohliche pathologische Aktivierung des Immunsystems
    • durch klinische Anzeichen und Symptome einer systemischen Hyperinflammation gekennzeichnet, einschl.
      • Fieber
      • Hepatosplenomegalie
      • Hypertriglyceridämie
      • hohe Serum-Ferritinwerte
      • Zytopenien
  • Patienten sollen über Symptome einer HLH informiert werden
  • Patienten, die frühe Manifestationen einer pathologischen Aktivierung des Immunsystems entwickeln
    • sollen sofort untersucht und die Diagnose einer HLH soll in Betracht gezogen werden
• Arzneimittelwechselwirkungen
  • gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken oder mäßigen CYP3A4-Induktoren möglichst vermeiden
    • soll nur in Erwägung gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko deutlich überwiegt
  • gleichzeitige Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren und Ibrutinib kann zu einer gesteigerten Ibrutinib-Exposition und somit zu einem höheren Risiko für Toxizitäten führen
    • falls ein CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, sollen die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität von Ibrutinib überwacht werden
  • umgekehrt kann gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einer verminderten Ibrutinib-Exposition und somit zu einem Risiko für mangelnde Wirksamkeit führen
    • falls ein CYP3A4-Induktor angewendet werden muss, sollen Patienten engmaschig auf Anzeichen einer mangelnden Wirksamkeit von Ibrutinib überwacht werden
• Frauen in gebärfähigem Alter
  • Frauen in gebärfähigem Alter müssen während der Behandlung eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode anwenden