IMIPENEM/CILASTATIN BASICS 500 mg/500 mg Infusion

• Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern >/= 1 Jahr
  • komplizierte intraabdominelle Infektionen
  • schwerwiegende Pneumonie einschließlich nosokomialer und Beatmungspneumonie
  • intra- und post-partum Infektionen
  • komplizierte Infektionen der Harnwege
  • komplizierte Infektionen der Haut und Weichteilgewebe
• Einsatz im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Neutropenie und Fieber, wenn bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird
• Behandlung von Patienten mit Bakteriämie in Zusammenhang mit oder bei Verdacht auf Zusammenhang mit einer der o.g. Infektionen
• offizielle nationale Leitlinien zur adäquaten Anwendung von Antibiotika beachten

Basiseinheit: 1 Durchstechflasche enthält 530,1 mg Imipenem (entsprechend 500 mg wasserfreiem Imipenem) und 530,7 mg Cilastatin-Natrium (entsprechend 500 mg Cilastatin)

• Behandlung von Infektionen
  • Tagesdosis je nach Art der Infektion und unter Berücksichtigung des Grades der Empfindlichkeit des/der Erreger(s) sowie der Nierenfunktion des Patienten in gleichmäßig aufgeteilten Dosen
  • Erwachsene und Jugendliche
    • Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von >/= 90 ml/min)
      • 500 mg wasserfr. Imipenem plus 500 mg Cilastatin / 6 h
        • oder 1.000 mg wasserfr. Imipenem plus 1.000 mg Cilastatin / 8 h oder / 6 h
      • bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B. Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber)
        • 1.000 mg wasserfr. Imipenem plus 1.000 mg Cilastatin / 6 h
    • Kreatinin-Clearance < 90 ml/min
      • Dosisreduktion erforderlich
    • max. Gesamttagesdosis: 4.000 mg / 4.000 mg
  • eingeschränkte Nierenfunktion
    • tägliche Gesamtdosis (d. h. 2.000 mg / 2.000 mg, 3.000 mg / 3.000 mg oder 4.000 mg / 4.000 mg), die bei normaler Nierenfunktion geeignet wäre, wird ausgewählt
    • entsprechend verringerte Dosis aus Tabelle wird auf Basis des Kreatinin-Clearance-Werts des Patienten ausgewählt
    • Tabelle
      • Kreatinin-Clearance [ml / min]: >/= 90 (normal)
        • tägliche Gesamtdosis: 2.000 mg / Tag
          • 500 mg / 6 h
        • tägliche Gesamtdosis: 3.000 mg / Tag
          • 1.000 mg / 8 h
        • tägliche Gesamtdosis 4.000 mg / Tag
          • 1.000 mg / 6 h
      • Reduzierte Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
        • Kreatinin-Clearance [ml / min]: < 90 - >/= 60
          • tägliche Gesamtdosis: 2.000 mg / Tag
            • 400 mg / 6 h
          • tägliche Gesamtdosis: 3.000 mg / Tag
            • 500 mg / 6 h
          • tägliche Gesamtdosis 4.000 mg / Tag
            • 750 mg / 8 h
        • Kreatinin-Clearance [ml / min]: < 60 - >/= 30
          • tägliche Gesamtdosis: 2.000 mg / Tag
            • 300 mg / 6 h
          • tägliche Gesamtdosis: 3.000 mg / Tag
            • 500 mg / 8 h
          • tägliche Gesamtdosis 4.000 mg / Tag
            • 500 mg / 6 h
        • Kreatinin-Clearance [ml / min]: < 30 - >/= 15
          • tägliche Gesamtdosis: 2.000 mg / Tag
            • 200 mg / 6 h
          • tägliche Gesamtdosis: 3.000 mg / Tag
            • 500 mg / 12 h
          • tägliche Gesamtdosis 4.000 mg / Tag
            • 500 mg / 12 h
    • Patienten mit Kreatinin-Clearance von < 15 ml / min
      • Anwendung nur, wenn innerhalb von 48 h eine Hämodialyse durchgeführt wird
    • Hämodialyse-Patienten
      • dialysepflichtige Patienten mit Kreatinin-Clearance von < 15 ml / min
        • gleiche Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit Kreatinin-Clearance von 15 - 29 ml / min (siehe Tabelle)
      • sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden während der Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert
      • Verabreichung im Anschluss an Hämodialysesitzung und danach weiter in 12-stündigen Intervallen
      • Dialysepatienten, insbesondere mit bekannter Erkrankung des ZNS
        • sorgfältig überwachen
      • bei Hämodialyse-Patienten nur einsetzen, wenn Nutzen größer ist als potenzielles Risiko von Krampfanfällen
      • derzeit keine ausreichenden Daten, um Anwendung bei Patienten unter Peritonealdialyse empfehlen zu können
  • eingeschränkte Leberfunktion
    • keine Dosisanpassung empfohlen
  • ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • Kinder und Jugendliche >/= 1 Jahr
    • empfohlene Dosis bei 15 mg / 15 mg oder 25 mg / 25 mg / kg / 6 h
    • bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B. Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber)
      • 25 mg / 25 mg / kg / 6 h
  • Kinder < 1 Jahr
    • klinische Daten nicht ausreichend, um Dosis für Kinder < 1 Jahr empfehlen zu können
  • Kinder und Jugendliche mit eingeschränkter Nierenfunktion
    • klinische Daten nicht ausreichend, um Dosis für pädiatrische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 2 mg / dl) empfehlen zu können

• Überempfindlichkeit gegen Imipenem
• Überempfindlichkeit gegen Cilastatin
• Überempfindlichkeit gegen irgendein anderes Antibiotikum vom Carbapenem-Typ
• schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen irgendein anderes Beta-Laktam-Antibiotikum (z. B. Penicilline oder Cephalosporine)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • pseudomembranöse Colitis
    • Candidiasis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Gastroenteritis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Eosinophile
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Panzytopenie
    • Neutropenie
    • Leukopenie
    • Thrombozytopenie
    • Thrombozytose
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Agranulozytose
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hämolytische Anämie
    • Knochenmarksdepression
• Erkrankungen des Immunsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • anaphylaktische Reaktionen
• Psychiatrische Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • psychische Störungen einschl. Halluzinationen und Verwirrtheitszustände
• Erkrankungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Krampfanfälle
    • Myoklonus
    • Schwindel
    • Schläfrigkeit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Enzephalopathie
    • Parästhesie
    • fokaler Tremor
    • Veränderungen der Geschmackswahrnehmung
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Verschlechterung einer Myasthenia gravis
    • Kopfschmerzen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Agitiertheit
    • Dyskinesie
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hörverlust
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Vertigo
    • Tinnitus
• Herzerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Zyanose
    • Tachykardie
    • Palpitationen
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombophlebitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypotonie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Flush
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Dyspnö
    • Hyperventilation
    • Schmerzen im Rachenraum
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Durchfall
    • Erbrechen
    • Übelkeit
    • Hinweis: Arzneimittelbezogene Übelkeit und/oder Erbrechen scheinen unter der Therapie mit Imipenem plus Cilstatin bei granulozytopenischen Patienten häufiger aufzutreten als bei nicht- granulozytopenischen Patienten
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Verfärbungen der Zähne und/oder Zunge
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hämorrhagische Colitis
    • Bauchschmerzen
    • Sodbrennen
    • Glossitis
    • Hypertrophie der Zungenpapillen
    • erhöhte Speichelbildung
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Leberversagen
    • Hepatitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • fulminante Hepatitis
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag (z.B. exanthematös)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Urtikaria
    • Juckreiz
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Angioödem
    • toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
    • Erythema multiforme
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • exfoliative Dermatitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hyperhidrose
    • Veränderungen der Hautstruktur
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Polyarthralgie
    • Schmerzen in der Brustwirbelsäule
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akutes Nierenversagen
    • Oligurie/Anurie
    • Polyurie
    • Urinverfärbung (harmlos, sollte nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden)
    • Hinweis: Rolle von Imipenem plus Cilstatin bei Veränderungen der Nierenfunktion lässt sich nur schwer beurteilen, da in der Regel begünstigende Faktoren einer prärenalen Azotämie oder einer Nierenfunktionsstörung vorlagen
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Pruritus Vulvae
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fieber
    • Schmerzen und Verhärtungen an der Einstichstelle
    • Rötung an der Einstichstelle
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Schmerzen im Brustraum
    • Asthenie/Schwächegefühl
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erhöhung der Serumtransaminasen
    • Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • positiver direkter Coombs-Test
    • verlängerte Prothrombinzeit
    • erniedrigtes Hämoglobin
    • Anstieg des Bilirubinspiegels im Serum
    • Anstieg des Serumkreatininspiegels
    • Erhöhung des Blut- Harnstoff-Stickstoffs (BUN)

• vor der Anwendung Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung rekonstituieren und verdünnen (siehe Fachinformation)
• Gabe von Dosen </= 500 mg / 500 mg als i. v. Infusion
  • Applikationsdauer 20 - 30 Min.
• Gabe von Dosen > 500 mg / 500 mg
  • Applikationsdauer 40 - 60 Min.
• bei auftretender Übelkeit während der Infusion
  • ggf. langsamer infundieren

• sollte die Gabe von Imipenem plus Cilastatin unverzichtbar sein, ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen ein potenzielles Risiko für das gestillte Kind abzuwägen
• Imipenem und Cilastatin
  • gehen in kleinen Mengen in die Muttermilch über
  • beide Bestandteile werden nach oraler Einnahme kaum aufgenommen
  • daher ist es unwahrscheinlich, dass der Säugling signifikanten Mengen ausgesetzt wird

• Imipenem plus Cilastatin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Imipenem plus Cilastatin bei Schwangeren vorliegend
• tierexperimentelle Studien:
  • in Studien an trächtigen Affen wurde Reproduktionstoxizität beobachtet
  • potenzielles Risiko für Menschen nicht bekannt
• Fertilität
  • keine Daten hinsichtlich der möglichen Wirkungen einer Therapie mit Imipenem plus Cilastatin auf die Fertilität von Frauen und Männern vorliegend

• Allgemeines
  • Entscheidung, einen Patienten mit Imipenem plus Cilastatin zu behandeln, sollte individuell nach Erwägung der Angemessenheit eines Carbapenem-Antibiotikums erfolgen
    • wobei Faktoren wie der Schweregrad der Infektion, die Prävalenz von Resistenzen gegenüber anderen geeigneten Antibiotika und das Risiko carbapenemresistenter Erreger zu berücksichtigen sind
• Überempfindlichkeit
  • vor Behandlungsbeginn mit Imipenem plus Cilstatin sorgfältig klären, ob früher bereits Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam- Antibiotika oder andere Allergeneaufgetreten sind
  • bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf das Arzneimittel ist die Therapie sofort abzubrechen
  • bei schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen sind sofortige Notfallmaßnahmen zu ergreifen
  • in Zusammenhang mit den meisten Beta-Laktam-Antibiotika wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie), gelegentlich auch mit Todesfolge berichtet
  • diese Reaktionen können insbesondere bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen zahlreiche Allergene auftreten
• Leberfunktion
  • sollte während der Behandlung mit Imipenem plus Cilastatin aufgrund des Risikos einer Lebertoxizität (wie Erhöhung der Transaminasen, Leberversagen und fulminante Hepatitis) eng überwacht werden
  • Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankung:
    • Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollten während der Behandlung mit Imipenem plus Cilastatin hinsichtlich der Leberfunktion überwacht werden
    • es ist keine Dosisanpassung erforderlich
• Blutuntersuchungen
  • während der Behandlung mit Imipenem plus Cilastatin kann der direkte oder indirekte Coombs-Test positiv ausfallen
• Antibakterielles Spektrum
  • vor der Einleitung einer empirischen Therapie ist das antibakterielle Spektrum von Imipenem plus Cilastatin besonders bei der Behandlung lebensbedrohlicher Zustände zu beachten
  • darüber hinaus ist aufgrund der begrenzten Empfindlichkeit spezifischer Erreger gegenüber Imipenem plus Cilastatin wie z. B. bei bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen besondere Vorsicht angezeigt
  • Imipenem plus Cilastatin ist nicht für die Therapie solcher Infektionen geeignet, es sei denn, deren Erreger sind bereits nachgewiesen und bekanntermaßen empfindlich bzw. man kann mit hoher Wahrscheinlichkeit damit rechnen, dass der/die Erreger sich für die Behandlung eignen
  • die gleichzeitige Anwendung eines geeigneten Antibiotikums gegen MRSA (methicillinresistente Staphylococcus aureus) kann angezeigt sein, wenn MRSA Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind
  • die gleichzeitige Anwendung eines Aminoglykosids kann angezeigt sein, wenn Pseudomonas aeruginosa-Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind
• Wechselwirkungen mit Valproinsäure
  • gleichzeitige Verabreichung von Imipenem und Valproinsäure/Valproat-Seminatrium nicht empfohlen
• Clostridium difficile
  • über antibiotikaassoziierte und pseudomembranöse Colitis berichtet (unter Imipenem plus Cilastatin und praktisch fast allen anderen Antibiotika)
  • leichter bis lebensbedrohlicher Verlauf möglich
  • es ist wichtig, eine pseudomembranöse Colitis in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten Durchfälle während oder nach der Imipenem plus Cilastatin-Therapie auftreten
  • es ist zu erwägen, die Therapie mit Imipenem plus Cilastatin abzusetzen und eine spezifische Clostridium difficile-Therapie einzuleiten
  • Arzneimittel zur Hemmung der Peristaltik sollten nicht angewendet werden
• Meningitis
  • Imipenem plus Cilstatin wird nicht zur Therapie einer Meningitis empfohlen
• Nierenfunktionsstörung
  • Imipenem plus Cilastatin reichert sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion an
  • ZNS- Nebenwirkungen können auftreten, wenn die Dosis nicht an die Nierenfunktion angepasst wird (s. Rubrik "Dosierung und Dauer der Anwendung" sowie folgenden Punkt)
• Zentrales Nervensystem (ZNS)
  • zentralnervöse Nebenwirkungen wie Myoklonus, Verwirrtheitszustände oder Krampfanfälle wurden berichtet
    • v.a. wenn die auf Nierenfunktion und Körpergewicht basierende empfohlene Dosierung überschritten wurde
  • über diese Nebenwirkungen wurde überwiegend bei Patienten mit Erkrankung des ZNS (z. B. bei Hirnverletzungen oder Anfallsanamnese) und/oder eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen eine Akkumulation der gegebenen Substanzen möglich ist, beobachtet
  • es wird, besonders bei diesen Patienten, auf eine strenge Einhaltung der empfohlenen Dosierungen hingewiesen
  • bei Patienten mit bekannten Anfallsleiden
    • antikonvulsive Therapie fortgesetzen (Hinweise zur Wechselwirkungen mit Valproinsäure beachten, s. oben)
  • Neurologischen Symptomen oder Krämpfen bei Kindern
    • sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, wenn Risikofaktoren für Krampfanfälle bekannt sind oder begleitend Arzneimittel angewendet werden, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken
  • treten fokaler Tremor, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, sollten die Patienten einer neurologischen Beurteilung unterzogen werden und eine antikonvulsive Therapie sollte eingeleitet bzw. fortgesetzt werden
    • bestehen die ZNS-Symptome weiter, sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder das Arzneimittel abgesetzt werden
  • Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <= 5 ml/min/1,73 m² bzw. < 15ml/min sollten Imipenem plus Cilstatin nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird
    • Imipenem plus Cilstatin sollte bei Hämodialyse- Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen
• Kinder und Jugendliche
  • Kindern < 1 Jahr und pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatininspiegel > 2 mg/dl):
    • vorliegenden klinischen Daten reichen nicht aus, um eine Anwendung von Imipenem plus Cilstatin bei Kindern < 1 Jahr oder bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatininspiegel > 2 mg/dl) empfehlen zu können
    • es gilt ergänzend die obenstehenden Hinweise unter Zentral- Nervensystem (ZNS) zu beachten