IMUREL

• in Kombination mit anderen Immunsuppressiva
  • zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas
  • Hinweis
    • Azathioprin ist innerhalb immunsuppressiver Regime üblicherweise als ein Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen angezeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression)
• üblicherweise in Kombination mit Glukokortikosteroiden bei mäßig schweren bis schweren Verlaufsformen der nachfolgend genannten Erkrankungen
  • um eine Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung zu erzielen
  • wenn Glukokortikosteroide nicht vertragen werden bzw. mit hohen Dosen von Glukokortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann
    • schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis), die mit weniger toxischen, antirheumatischen Basis-Therapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs - DMARDs) nicht kontrolliert werden können
    • Autoimmunhepatitis
    • Systemischer Lupus erythematodes
    • Dermatomyositis
    • Polyarteriitis nodosa
    • Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid
    • Morbus Behçet
    • Refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG-Wärmeantikörper
    • Chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
• Behandlung mittelschwerer bis schwerer chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) bei Patienten
  • bei denen eine Glukokortikosteroid-Therapie notwendig ist, die keine Glukokortikosteroid-Therapie vertragen
  • oder bei denen die Krankheit mit anderen üblichen Mitteln der ersten Wahl nicht behandelbar ist
• schubförmige Multiple Sklerose
  • wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt und eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist
  • oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde
• Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis
  • aufgrund des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung
    • Verabreichung in Kombination mit Glukokortikosteroiden und schrittweise Reduktion der Glukokortikosteroid-Dosis nach Monaten der Behandlung

• nach Organtransplantation - Erwachsene
  • initial: i. d. R. bis zu 5 mg Azathioprin / kg KG / Tag, oral oder i.v., in Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime
  • Erhaltungsdosis: 1 - 4 mg Azathioprin / kg KG / Tag, je nach klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit
  • Behandlung mit Azathioprin, auch in niedrigeren Dosen, muss unbegrenzt erfolgen, da es sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann
• Multiple Sklerose
  • übliche Dosis zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose: 2 - 3 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Behandlungsdauer: mind. 1 Jahr bis zur Manifestation der Wirkung und wenigstens 2 Jahre, bis die Krankheit tatsächlich unter Kontrolle ist
• Myasthenia gravis
  • empfohlene Dosis: 2 - 3 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Behandlungserfolg frühestens 2 - 6 Monate nach Behandlungsbeginn
  • je nach Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden gegeben werden
    • Dosis an Glukokortikosteroiden kann schrittweise über Monate verringert werden
  • Behandlungsdauer: mind. 2 - 3 Jahre
• andere Anwendungsgebiete - Erwachsene
  • chronisch-aktive Autoimmunhepatitis
    • initial: 1 - 1,5 mg / kg KG / Tag
    • Erhaltungsdosis: bis zu 2 mg / kg KG / Tag
  • andere Anwendungsgebiete
    • initial: 1 - 3 mg / kg KG / Tag
    • Erhaltungsdosis zwischen < 1 - 3 mg / kg KG / Tag
  • Dosierung der therapeutischen Wirkung, die unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt, und der hämatologischen Verträglichkeit anpassen
  • nach Ansprechen der Therapie, die niedrigste wirksame Dosis anwenden, die zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirkung erforderlich ist
  • Behandlungsdauer
    • Absetzen der Therapie, wenn nach 3 - 6-monatiger Behandlung keine Besserung eintritt
    • Patienten mit CED
      • Behandlungsdauer von mind. 12 Monaten in Erwägung ziehen, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klin. erst nach 3 - 4 Monaten erkennbar werden kann

Dosisanpassung

• Kinder und Jugendliche
  • Transplantate
    • siehe Erwachsene nach Organtransplantation
  • juvenile idiopathische Arthritis
    • keine hinreichenden Daten zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
  • Multiple Sklerose
    • keine Erfahrungen
    • Anwendung nicht empfohlen
  • weitere Indikationen
    • übergewichtige Kinder
      • ggf. Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums verschreiben
      • engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung empfohlen
    • übrige Anwendungsgebiete
      • gleiche Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene
• ältere Patienten
  • Nieren- und Leberfunktion überwachen und Dosis im Falle einer eingeschränkten Funktion reduzieren
• Nieren- und / oder Leberfunktionsstörungen
  • Dosisreduzierung in Erwägung ziehen
• Arzneimittelwechselwirkungen
  • gleichzeitige Einnahme von Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol
    • Dosis von Azathioprin auf 1/4 der normalen Dosis reduzieren, da Allopurinol die Metabolisierung von Azathioprin verringert
• Patienten mit TPMT-Mangel
  • erhöhtes Risiko einer schweren Azathioprin-Vergiftung bei üblichen Azathioprindosen, was i. A. eine erhebliche Dosisreduzierung erforderlich macht
  • optimale Initialdosis bei homozygoten Patienten mit TPMT-Mangel ist nicht bekannt
  • empfohlene Azathioprindosen werden durch die meisten heterozygoten Patienten mit TPMT-Mangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduzierung erforderlich sein kann
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität
  • i. A. Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind
  • vor Behandlungsbeginn mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung ziehen
  • engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich

• Überempfindlichkeit gegen Azathioprin oder Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin)
• Impfung mit Lebendimpfstoffen (insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber)
• schwere Infektionen
• schwere Störungen der Leber- oder Knochenmarksfunktion
• Pankreatitis
• Stillzeit
• Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken

• Hinweise
  • bei bis zu 50 % der Patienten ist mit Nebenwirkungen zu rechnen
  • Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen kann u.a. von der verwendeten Azathioprin-Dosis, der Behandlungsdauer, der zu Grunde liegenden Erkrankung des Patienten oder den Begleittherapien abhängen
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfängern, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Glukokortikosteroiden, erhielten
      • darunter auch atypische, schwer verlaufende Infektionen, ausgelöst durch Varizella Zoster Viren oder andere Krankheitserreger
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anfälligkeit für Infektionen bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • virale, mykotische und bakterielle Infektionen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Fälle von durch den JC-Virus verursachter PML
      • nach Anwendung von Azathioprin zusammen mit anderen Immunsuppressiva
    • Epstein-Barr-Virus-Infektion (häufig eine Reaktivierung einer alten, durchgemachten Infektion und in ursächlichem Zusammenhang stehend zur Entwicklung von lymphoproliferativen Erkrankungen)
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vulvakrebs
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Neoplasien, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen(Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien
      • Risiko erhöht bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung
      • das erhöhte Risiko für die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur normalen Bevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Erkrankung selbst zurückzuführen zu sein
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hepatosplenisches T-Zell-Lymphom bei CED-Patienten, die gleichzeitig andere anti-TNF-Arzneimittel anwenden
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leukozytopenie
    • Knochenmarkdepression
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombozytopenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anämie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Agranulozytose
    • Panzytopenie
    • aplastische Anämie
    • megaloblastische Anämie
    • Versagen der Knochenmarksfunktion
    • erythrozytäre Hypoplasie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hämolytische Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeitsreaktionen, einschl. allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Herzfunktionsstörung, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase
      • nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin sollte die Notwendigkeit einer weiteren Anwendung von Azathioprin jeweils im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Überempfindlichkeitsreaktionen mit letalem Ausgang
      • andere ausgeprägte Begleiterkrankungen können dazu beigetragen haben
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • toxische epidermale Nekrolyse
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pellagra
• Erkrankungen des Nervensystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Meningismus
    • Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
    • Tremor
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • reversible Pneumonitis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit und Anorexie mit gelegentlichem Erbrechen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pankreatitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fettstühle
    • Diarrhoe
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • bei Transplantempfängern (Ursache unklar; gleichzeitige Behandlung mit Steroiden kann eine Rolle spielen)
      • Magen-Darm-Geschwüre
      • Darmblutungen, -nekrosen oder -perforation
      • Kolitis
      • Divertikulitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern
    • schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Sialadenitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leberfunktionsstörungen
    • verschiedenartige Störungen bei nierentransplantierten Patienten, einschließlich
      • Cholestase
      • destruktiver Cholangitis
      • Peliosis hepatis
      • Disse-Raum-Fibrose
      • nodulär regenerativer Hyperplasie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten
      • bei Absetzen der Therapie üblicherweise reversibel
      • kann mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • lebensbedrohliche Leberschädigungen
      • zu den histologischen Befunden gehören sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss-Syndrom und noduläre regenerative Hyperplasie
      • in einigen Fällen hat das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder einer dauerhaften Besserung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptome geführt
    • Lebervenenverschlusskrankheit
      • bei klinischem Verdacht auf Lebervenenverschluss-Syndrom sollte Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Alopezie
      • bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, in einer Reihe von Fällen über Haarausfall berichtet
      • in vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz fortgesetzter Therapie ein
      • Zusammenhang zwischen Alopezie und Azathioprin-Therapie ist noch unklar
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)
    • Photosensibilitätsreaktion
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • akutes Nierenversagen
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • anomaler Leberfunktionstest

• Tabletten zum Einnehmen
• mind. 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach Einnahme einer Mahlzeit oder von Milch einnehmen
• unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit schlucken
• bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei einer geringen Anzahl von Patienten Übelkeit auf
• zur besseren Verträglichkeit sollten die Tabletten nach einer Mahlzeit eingenommen werden

• kontraindiziert während Stillzeit
• falls eine Behandlung mit Azathioprin unumgänglich ist, muss abgestillt werden
• Nachweis von Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) im Kolostrum und in der Muttermilch

• darf während Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden
• tierexperimentelle Studien
  • Auftreten von Missbildungen im Tierversuch
  • in Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen
• beim Menschen aber widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potenzial von Azathioprin
• Plazentagängigkeit
  • bekannt, dass Azathioprin und seine Metaboliten in erheblichem Maße die Plazenta und Fruchtblase passieren und so von der Mutter in den Fetus gelangen können
• hämatologische Überwachung, Blutbildveränderung bei Neugeborenen
  • bei einer Reihe von Neugeborenen, deren Mütter Azathioprin während der Schwangerschaft einnahmen, Veränderung des Blutbildes (Leukozytopenie und/oder Thrombozytopenie) festgestellt
  • während der Schwangerschaft besonders sorgfältige hämatologische Überwachung anzuraten
• Schwangerschaftscholestase
  • gelegentlich wurde über eine Schwangerschaftscholestase im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet
  • eine frühzeitige Diagnose und das Absetzen der Azathioprin-Therapie können die Auswirkungen auf den Fötus minimieren
  • wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird, sollte eine sorgfältige Abwägung zwischen dem Nutzen für die Mutter und den Auswirkungen auf den Fötus vorgenommen werden
• Empfängnisverhütung bei männlichen und weiblichen Patienten
  • sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Anwendung von Azathioprin und für mind. 3 Monate empfängnisverhütende Maßnahmen treffen
    • gilt auch für Patienten mit verminderter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach der Transplantation üblicherweise wieder normalisiert
  • Männer
    • sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen
    • gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert
  • Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T)
    • Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können
    • andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten
• Kombination von Azathioprin mit Prednison
  • bei einer Kombination von Azathioprin mit Prednison bei intrauterin exponierten Neugeborenen eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion festgestellt
  • Berichte von intrauteriner Wachstumsretardierung, über Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden
  • Berichte über spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition vorliegend
• Chromosomale Veränderungen, die im Laufe der Zeit verschwanden, in Lymphozyten von Kindern gefunden, deren Eltern mit Azathioprin behandelt wurden
  • mit Ausnahme von extrem seltenen Fällen wurden keine sichtbaren physischen Anzeichen für eine Abnormalität bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten beobachtet
• Fertilität
  • weder präklinische noch klinische Daten zu einem möglichen Einfluss von Azathioprin auf die männliche und weibliche Fertilität vorliegend
  • Verbesserung der chronischen Niereninsuffizienz durch eine Nierentransplantation, die zur Anwendung von Azathioprin führt, geht mit einer erhöhten Fertilität sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Transplantatempfängern einher

• Anwendung von Azathioprin ist mit potenziellen Gefahren verbunden
  • Verschreibung sollte deswegen ausschließlich dann erfolgen, wenn während der gesamten Therapiedauer eine ausreichende Überwachung des Patienten auf toxische Wirkungen möglich ist
  • Behandlung sollte von einem Arzt mit speziellen Kenntnissen über Immunkrankheiten und deren Behandlung eingeleitet werden
• Überwachung
  • die Einleitung einer Therapie mit Azathioprin darf nur unter besonderer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter den nachfolgend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen, bei
    • vorbestehenden schweren Infektionen
    • schweren Störungen der Leber- und Knochenmarkfunktion
    • Vorliegen einer Pankreatitis
  • Blutbild
    • besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des Blutbildes gelten
    • Erhaltungsdosis ggf. soweit reduzieren, solange eine klinische Reaktion stattfindet
  • Verordnung von Azathioprin nur, wenn während der gesamten Therapiedauer eine ausreichende Überwachung des Patienten auf toxische Wirkungen möglich ist
  • während der ersten 8 Wochen der Therapie muss mind. einmal wöchentlich ein komplettes Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung angefertigt werden
    • häufigere Kontrollen angezeigt bei:
      • Einsatz höherer Dosen
      • älteren Patienten
      • Nierenfunktionsstörungen
        • beim Auftreten einer hämatologischen Toxizität muss die Dosis reduziert werden
      • leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen
        • in diesem Fall müssen zudem regelmäßige Leberfunktionstests durchgeführt werden und beim Auftreten einer hepatischen oder hämatologischen Toxizität muss die Dosis verringert werden
      • Patienten mit Milzüberfunktion
      • leichten bis mäßigen Knochenmarksfunktionsstörungen
  • Häufigkeit der Blutbildbestimmungen kann nach 8 Wochen reduziert werden
    • empfohlen, komplette Blutbilder monatlich oder zumindest in Abständen von max. 3 Monaten zu wiederholen
  • Patienten mit Leberfunktionsstörungen
    • grundsätzlich besondere Vorsicht bei der Anwendung von Azathioprin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich, da über lebensbedrohliche Leberschädigungen berichtet wurde
      • ist insbesondere bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wichtig; Azathioprin sollte in diesem Fall nur nach sorgfältiger Risiko- Nutzen-Abwägung angewendet werden
  • Leberfunktionstests
    • Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Verlauf der Behandlung regelmäßige Kontrollen durch Leberfunktionstests durchgeführt werden sollten
    • häufigere Kontrollen empfohlen bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung und solchen, die sich einer Therapie mit möglicherweise hepatotoxischer Nebenwirkung unterziehen
    • Patient sollte darüber informiert werden, Azathioprin bei Auftreten eines Ikterus sofort abzusetzen
  • Anzeichen einer abnormalen Änderung des Blutbildes
    • bei ersten Anzeichen einer abnormalen Änderung des Blutbildes sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann
  • Anzeichen einer Knochenmarksuppression
    • Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, ihren behandelnden Arzt unverzüglich über alle Anzeichen einer Infektion, ungeklärte blaue Flecken oder Blutungen oder über andere Anzeichen auf eine Knochenmarksuppression zu informieren
    • eine Knochenmarksuppression ist bei rechtzeitigem Absetzen von Azathioprin reversibel
  • engmaschige Blutbildkontrollen erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin mit
    • Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol
    • Aminosalicylsäurederivaten wie Mesalazin, Olsalazin oder Sulfasalazin
    • ACE-Hemmern, Trimethoprim / Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin
    • Substanzen mit zytotoxischen/myelosuppressiven Eigenschaften
• Thiopurinmethyltransferase (TPMT)
  • etwa 10 % der Patienten haben durch genetischen Polymorphismus eine verminderte Aktivität des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)
    • insbesondere bei homozygoten Merkmalsträgern ist der Abbau von Azathioprin beeinträchtigt, so dass ein höheres Risiko für myelotoxische Wirkungen besteht
    • gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die das Enzym TPMT hemmen (z.B. Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin), können diesen Effekt verstärken
    • möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasien bei einzelnen Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhielten
  • Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels
    • einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an
    • obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren können, wird die Testung auf TMPT-Mangel insbesondere empfohlen
      • prä-therapeutisch bei hochdosierter Azathioprin-Therapie
      • bei rascher Verschlechterung des Blutbildes
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin- Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie
    • bei diesen Patienten im Allgemeinen Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind
  • Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern
  • engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich
• Impfung
  • Impfung mit Lebendimpfstoffen kann bei immungeschwächten Patienten zu Infektionen führen
  • deswegen empfohlen, dass Patienten bis mind. 3 Monate nach dem Ende der Behandlung mit Azathioprin keine Lebendimpfstoff erhalten
• Wechselwirkungen
  • gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften
    • Dosierung sollte reduziert werden
  • bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol
    • Dosis von Azathioprin sollte auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden
  • besondere Vorsicht, wenn Azathioprin zusammen mit Tubocurarin und Succinylcholin angewendet wird
  • Ribavirin
    • gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin nicht empfohlen
    • Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und die Azathioprin-Toxizität erhöhen
• Eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion
  • Vorsicht bei der Anwendung
  • Verringerung der Dosierung sollte bei diesen Patienten in Betracht gezogen und die hämatologische Remission engmaschig überwacht werden
• Lesch-Nyhan-Syndrom
  • begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (Lesch- Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist
  • Azathioprin sollte nicht bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung verabreicht werden
• Varicella-Zoster-Virus-Infektionen
  • Infektion kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva schwerwiegend verlaufen
  • vor Behandlungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten daher auf eine VZV-Infektion in der Anamnese hin überprüfen
    • serologische Untersuchungen können zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein
  • Patienten ohne VZV-Exposition in der Anamnese
    • sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden
    • wenn solche Patienten trotzdem einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollten, besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesen Patienten zu vermeiden
    • außerdem ist eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in Betracht zu ziehen
  • falls der Patient bereits infiziert ist
    • geeignete Maßnahmen ergreifen, die eine antivirale Therapie, eine Unterbrechung der Azathioprin-Therapie und eine unterstützende Behandlung einschließen können
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  • oppurtunistische Infektion, die vom JC-Virus hervorgerufen wird, bei Patienten, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet
  • immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hinweisen, beendet und eine entsprechende Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden
• Mutagenität
  • chromosomale Veränderungen sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen
    • Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Fehlbildungen spielt, ist schwer zu beurteilen
  • vorübergehende chromosomale Veränderungen der Lymphozyten bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen
    • mit Ausnahme einiger sehr seltener Fälle wurden keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Abnormalität bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, beobachtet
  • Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigen synergistische klastogene Wirkungen bei Patienten, die mit Azathioprin bei einer Reihe von Krankheiten behandelt wurden
• Karzinogenität
  • bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere
    • Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere)
    • Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere)
    • In-situ-Karzinome der Cervix uteri
  • erhöhtes Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen
  • Absetzen der Immunosuppression kann unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führen
  • Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden
    • kann zu zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen
  • Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen
  • Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei CED-Patienten, die Azathioprin zusammen mit anti-TNF-Arzneimitteln anwenden
  • Risiko einer „Über-Immunsuppression" bei mit mehreren Immunsuppressiva behandelten Patienten
    • daher sollte eine solche Therapie in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden
  • Sonnenlicht und UV-Strahlung
    • wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Karzinome der Haut üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung begrenzt werden
    • Patienten sollten zudem schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden
• Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)
  • bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung
  • möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung
  • beim Auftreten (auch vermuteten Auftreten) von MAS
    • so bald wie möglich Untersuchung und Behandlung
    • Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen
  • Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind
• Teratogenität / empfängnisverhütende Maßnahmen
  • sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Behandlung mit Azathioprin empfängnisverhütende Maßnahmen treffen
    • da es beim Menschen widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potenzial von Azathioprin gibt
  • Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen
    • gilt auch für Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert
• Fertilität / empfängnisverhütende Maßnahmen
  • in präklinischen Untersuchungen war Azathioprin mutagen und teratogen
  • daher sollen männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter während der Anwendung von Azathioprin und bis mind. 6 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen
    • gilt auch für Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert
  • Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können
    • andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten
• Xanthinoxidasehemmer
  • wenn Allopurinol, Oxipurinol und / oder Thiopurinol zusammen mit Azathioprin verabreicht werden, muss die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden
• Neuromuskuläre Blocker
  • besondere Sorgfalt erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird
  • Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten
• Entzugserscheinungen nach Absetzen von Azathioprin
  • Absetzen von Azathioprin kann z. B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Autoimmunhepatitis zu einer gravierenden Verschlechterung des Zustandes führen
  • Behandlung mit Azathioprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Beobachtung beendet werden
• Hinweis zur Handhabung des Arzneimittels
  • Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen
  • beim Umgang mit diesem Stoff müssen angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden
    • gilt insbesondere für schwangeres Pflegepersonal
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) können den Niacin-Stoffwechselweg beeinträchtigen, was zu Nikotinsäuremangel/Pellagra führen kann
  • es wurden einige Fälle von Pellagra im Zusammenhang mit der Einnahme von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
  • die Diagnose Pellagra sollte bei Patienten mit lokalisiertem pigmentiertem Ausschlag, Gastroenteritis und ausgeprägten neurologischen Defiziten einschließlich Verschlechterung der kognitiven Leistungen in Betracht gezogen werden
  • es muss eine angemessene Behandlung mit Niacin/Nicotinamid-Supplementierung eingeleitet und eine Dosisreduzierung oder ein Absetzen der Azathioprin-Therapie erwogen werden
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
  • Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die Azathioprin erhielten
  • treten bei mit Azathioprin behandelten Patienten Symptome auf, die auf ein PRES hinweisen, wie Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle, Hypertonie und Sehstörungen, sollte unverzüglich eine bildgebende Diagnostik durchgeführt werden
  • wird ein PRES bestätigt, sind eine adäquate Kontrolle von Blutdruck und Krampfanfällen sowie das sofortige Absetzen von Azathioprin angezeigt
  • in der Mehrzahl der beschriebenen Fälle bildete sich das PRES nach Absetzen von Azathioprin und entsprechender Therapie vollständig zurück