ISOZID COMP 200MG N

Erwachsene, Jugendliche und Kinder

• Chemotherapie aller Formen und Stadien der Tuberkulose
  • immer in Kombination mit anderen antimykobakteriell wirksamen Mitteln
• Chemoprophylaxe der Tuberkulose
  • bei nichtinfizierten, tuberkulin-negativen Exponierten
• Chemoprävention der Tuberkulose bei
  • gefährdeten Patienten mit festgestellter Tuberkulinkonversion oder
  • Tuberkulin-Positivität ohne klinische oder sonstige tuberkulose-spezifische Befunde
• Hinweise
  • fixe Kombination von Isoniazid und Pyridoxin (Vitamin B₆)
    • vorzugsweise angezeigt bei Patienten, bei denen
      • Vitamin B₆-Mangel vorliegt oder zu erwarten ist
      • ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Isoniazid-bedingten Neuropathie besteht
    • besondere Risikogruppe für diese Indikationen z. B. mangelernährte Patienten, Patienten mit chronischer Alkoholabhängigkeit, HIV-Patienten, Patienten mit Diabetes oder Niereninsuffizienz sowie Schwangere und Stillende
  • die üblichen und allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen bei der Anwendung berücksichtigen

Basiseinheit: 1 Tablette enthält 200 mg Isoniazid und 40 mg Pyridoxinhydrochlorid

• Chemotherapie, Chemoprophylaxe und Chemoprävention der Tuberkulose
  • Höhe der Dosierung von Isoniazid abhängig vom KG (Körpergewicht) des Patienten
  • Erwachsene und Jugendliche (> 30 kg KG)
    • 5 (4 - 6) mg / kg KG als Einmaldosis
    • max. Tagesdosis: 300 mg
  • Kinder > 3 Monate - 12 Jahre (</= 30 kg KG)
    • 10 (10 - 15) mg / kg KG als Einzeldosis
    • max. Tagesdosis: 300 mg
  • Kinder < 6 Jahre
    • Einnahme der ermittelten Dosis in von der Apotheke aus den Filmtabletten fachgerecht abgeteilter Menge und Form (zerkleinert und in einer geeigneten Einzeldosis abgefüllt) in Flüssigkeit, breiiger oder halbfester Nahrung empfohlen
    • Dosierungsempfehlungen
      • Gewichtsbereich (kg): > 3,5 bis </= 5
        • Empfohlene Dosis (1mal täglich): 50 mg
      • Gewichtsbereich (kg): > 5 bis </= 7,5
        • Empfohlene Dosis (1mal täglich): 75 mg
      • Gewichtsbereich (kg): > 7,5 bis </= 10
        • Empfohlene Dosis (1mal täglich): 100 mg
      • Gewichtsbereich (kg): > 10 bis </= 15
        • Empfohlene Dosis (1mal täglich): 150 mg
      • Gewichtsbereich (kg): > 15 bis </= 20
        • Empfohlene Dosis (1mal täglich): 200 mg
      • Gewichtsbereich (kg): > 20 bis </= 25
        • Empfohlene Dosis (1mal täglich): 250 mg
      • Gewichtsbereich (kg): > 25 bis </= 30
        • Empfohlene Dosis (1mal täglich): 300 mg
  • Kinder < 3 Monate
    • keine Dosierungsempfehlung, da unzureichende Daten
    • in der klin. Praxis werden Dosierungen von 10 - 15 mg / kg KG / Tag häufig verwendet
    • Jede Tuberkulose im Kindesalter sollte in enger Abstimmung mit erfahrenen Fachzentren versorgt werden
  • Intermittierende Therapie bei Tuberkulose
    • empfohlen, die Medikamente zur Therapie der Tuberkulose täglich über den gesamten Therapiezeitraum zu verabreichen, da dieses Vorgehen eine max. Therapiesicherheit garantiert
    • intermittierende Therapie der Tuberkulose wird für Deutschland nicht empfohlen
    • falls sich tägliche Medikamentengabe aus zwingenden Gründen nicht realisieren lässt, sollte die intermittierende Therapie nur in der Kontinuitätsphase und nur bei HIV-negativen Patienten mit voll medikamentensensibler Tuberkulose und als überwachte Therapie erfolgen
    • Erwachsene
      • 10 (8 - 12) mg / kg KG 3mal / Woche
      • Tagesmaximaldosis: 900 mg
  • Chemoprophylaxe und Chemoprävention der Tuberkulose
    • Chemoprophylaxe sollte (nach Ausschluss einer Tuberkuloseerkrankung) bei allen Kindern bis zum 5. Lebensjahr zeitnah nach Kontakt mit einem infektiösen, an Tuberkulose erkrankten Patienten begonnen werden
    • bei älteren Kindern und Erwachsenen ist prophylaktische Chemotherapie altersunabhängig insbesondere dann zu erwägen, wenn sie eine angeborene, erworbene oder medikamentös induzierte Immunschwäche haben
    • Indikation zur Chemoprävention ist bei Risikopatienten mit einem positiven Tuberkulin- oder IGRA-Testergebnis, bei denen eine behandlungsbedürftige Tuberkulose mittels Thorax-Röntgenaufnahme (TRU) weitgehend ausgeschlossen wurde, gegeben
    • Erwachsene und Jugendliche > 30 kg
      • 5 (4 - 6) mg / kg KG
      • max. 300 mg Isoniazid / Tag
    • Kinder </= 30 kg
      • 10 (10 - 15) mg / kg KG
      • max. 300 mg Isoniazid / Tag
    • Kinder < 6 Jahre
      • es gelten dieselben Dosierungsempfehlungen, wie für die Therapie beschrieben (siehe oben)
      • ebenso gelten die Hinweise auf die Interaktion von Isoniazid mit Getränken bzw. Nahrungsmitteln
  • Dosierung nach Therapieunterbrechung
    • bei Wiederaufnahme der Behandlung nach längerer Unterbrechung muss Isoniazid einschleichend dosiert werden
      • beginnend mit 50 mg / Tag
      • dann Steigerung über 3 - 7 Tage auf 200 - 300 mg / Tag (Erwachsene)
  • Behandlungsdauer
    • im Rahmen der allg. Standardtherapie der Tuberkulose wird Isoniazid in der 8-wöchigen Initialphase mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva (Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol) kombiniert, in der sich anschließenden 4-monatigen Kontinuitätsphase werden Isoniazid und Rifampicin ohne zusätzliche Kombinationspartner verabreicht
    • Dauer der Anwendung richtet sich grundsätzlich nach dem jeweils verwendeten Therapieschema, das dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend ausgewählt wird
    • alle Therapieregime der Tuberkulose, in denen Isoniazid und/oder Rifampicin nicht über den gesamten Therapiezeitraum gegeben werden können, müssen entsprechend dem modifizierten Kombinationsschema in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden
    • nur zur Chemoprophylaxe und zur Chemoprävention wird Isoniazid als Monosubstanz eingesetzt
      • Chemoprophylaxe erfolgt über 8 - 12 Wochen, danach erneuter IGRA- oder Tuberkulintest
        • beiben die Tests negativ und Patient beschwerdefrei: Isoniazid-Therapie beenden
        • positive Testergebnisse: Therapie muss als Chemoprävention über die Gesamtdauer von 9 Monaten fortgeführt werden

Dosisanpassung

• eingeschränkte Nierenfunktion
  • leichte bis schwer eingeschränkte Nierenfunktion (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 15 ml/min)
    • bei normaler Leberfunktion: Verabreichung in unveränderter Dosis und unverändertem Dosierungsintervall
  • selbst bei GFR von < 15 ml / min wird empfohlene Normaldosis von 300 mg / Tag, die gleichzeitig auch der Tageshöchstdosis entspricht, i.d.R. gut toleriert
  • niereninsuffiziente Langsamacetylierer
    • ggf. verlängerte Plasmahalbwertszeit von Isoniazid, daher Überwachung der Isoniazid-Serumspiegel empfohlen
      • Talspiegel sollten 24 Std. nach letzter Applikation, also vor der nächsten Dosis, unter 1 mg / l liegen
    • Gabe von Isoniazid sollte nach der Dialyse erfolgen
    • Isoniazid wird mäßig durch Hämodialyse (9,2 % der initialen Dosis) und Peritonealdialyse (0,19 l / Std. in den ersten 6 Stunden) entfernt
• eingeschränkte Leberfunktion
  • hepatische Vorerkrankungen, wie einer überstandenen akuten Hepatitis, positiver Antigen-Antikörper-Nachweis für Hepatitis B und C oder Alkoholabusus
    • Anwendung in normaler Dosierung möglich
    • allerdings wöchentliche bis mehrfach wöchentliche Kontrollen der entsprechenden Laborparameter in den ersten Monaten nötig (erhöhtes Risiko von Leberschäden)
    • einschleichende Dosierung, beginnend mit 50 mg / Tag, welches bis auf 200 - 300 mg / Tag (Erwachsene) über 3 - 7 Tage gesteigert wird, in Betracht ziehen
    • liegen Serumtransaminasewerte bereits vor der Tuberkulosetherapie 3-fach über dem Normwert, Therapie mit nur einem oder zwei hepatotoxischen Antituberkulotika erwägen
  • schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, akute Hepatitis, Leberzirrhose (Child Pugh C); vorausgegangene medikamenteninduzierte Hepatitis durch Isoniazid
    • kontraindiziert

• Überempfindlichkeit gegen Isoniazid und/oder Pyridoxinhydrochlorid
• vorausgegangene medikamenteninduzierte Hepatitis durch Isoniazid
• schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, akute Hepatitis, Leberzirrhose (Child Pugh C)
• Polyneuropathien
• Störungen der Hämostase und Hämatopoese

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Eosinophilie
    • Knochenmarksdepression mit z. B. Granulozytopenie
    • Thrombozytopenie
    • Agranulozytose
    • sideroachrestische, hämolytische und megaloblastäre Anämie
    • Pyridoxinmangelanämie
    • Auftreten einer hämorrhagischen Diathese durch Vasculitiden
    • Immunthrombopenien und humorale Gerinnungsstörungen
    • Panmyelopathie (aplastische Anämie)
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Exantheme (a u. a. akneiform besonders bei jüngeren Patienten)
    • pellagraähnliche Hautsymptome
    • exfoliative Dermatitis
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Photosensitivität
    • Fieber
    • Asthma
    • Myalgien und Arthralgien
    • Quincke-Ödem
    • anaphylaktische Reaktionen
    • anaphylaktischer Schock
    • Lupus erythematodes
• Endokrine Erkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hypoglykämie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • meist reversible Überfunktion von Nebennierenrinde (Cushing-Syndrom) und Hypophysenvorderlappen (mit Menstruationsstörungen bei der Frau bzw. gonadotropen Störungen/Gynäkomastie beim Mann)
    • psychische Störungen (Reizbarkeit, Ängstlichkeit), Konzentrationsschwäche, Depression, Psychosen (maniform, kataton oder paranoid)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • periphere Polyneuropathie mit Parästhesien
    • Sensibilitätsstörungen
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Krampfanfälle
    • Schläfrigkeit
    • Lethargie
• Augenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Optikusneuritis
    • Diplopie
    • Strabismus
• Herzerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Herzrhythmusstörungen
    • Blutdruck-Dysregulation mit Schwindel
• Gefässerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Vaskulitis
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • acute respiratory distress syndrome (ARDS)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gastrointestinale Störungen wie
      • Diarrhoe
      • Obstipation
      • Aufstoßen
      • Völlegefühl
      • Erbrechen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pankreatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Anstieg der Transaminasenaktivität
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hepatitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • akute Hepatitis (in schweren Fällen tödlicher Verlauf möglich)
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
    • Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Muskelzittern
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Rheumatoide Symptome (Gelenke und Muskulatur)
    • Rhabdomyolyse
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Glomerulonephritis (meist reversibel)

Hinweis

• Isoniazid-bedingte Nebenwirkungen treten überwiegend alters- und dosisabhängig auf und finden sich häufiger bei „Langsamacetylierern"
• Pyridoxin (Vitamin B6) ist allgemein gut verträglich, jedoch kann bei chronischer Einnahme hoher Dosen folgendes auftreten
  • periphere Neuropathien
  • Kopfschmerzen

• um optimale Resorption zu gewährleisten, Einnahme auf nüchternen Magen (d.h. am besten mind. 1/2 Stunde vor dem Frühstück)
• bei starken gastrointestinalen Beschwerden wie Erbrechen und Übelkeit: Einnahme mit einer leichten Mahlzeit empfohlen
• Einnahme mit reichlich Flüssigkeit
• Kinder < 6 Jahre
  • Einnahme der ermittelten Dosis in Flüssigkeit, breiiger oder halbfester Nahrung empfohlen

• die Anwendung von Isoniazid plus Pyridoxinhydrochlorid sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen
• eine zusätzliche Pyridoxin-Supplementation der Mutter während der Stillzeit wird empfohlen
• Isoniazid geht in die Muttermilch über
  • bisher wurden keine unerwünschten Wirkungen bei Säuglingen beobachtet
  • die Konzentrationen in der Muttermilch entsprechen den maternalen Blutspiegeln
  • die durch die Milch aufgenommene Isoniazid-Konzentration beim Säugling entspricht etwa 1,2 % der maternalen Dosis

• Isoniazid
  • wegen der in einzelnen Fällen aufgetretenen Enzephalopathien sollte das Arzneimittel in der Schwangerschaft nur zusammen mit Pyridoxin gegeben werden
  • passiert die Plazenta
  • Daten über eine begrenzte Anzahl von Schwangeren lassen nicht auf schädigende Wirkungen in therapeutischer Dosierung auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen
  • über zwei Fälle von Fehlbildungen nach hohen Dosen Isoniazid ist berichtet worden
  • obwohl die allgemeine Fehlbildungsrate nicht erhöht ist, deuten die bekannt gewordenen Anomalien auf Schädigungen des ZNS hin
    • neurotoxische Effekte (Zusammenhang kann nicht ausgeschlossen werden)
  • bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar
  • Fertilität
    • Humandaten zur Wirkung von Isoniazid auf die Fertilität liegen nicht vor
• Pyridoxin
  • ist plazentagängig und die fetalen Konzentrationen sind höher als die maternalen
  • tierexperimentelle Studien
    • ist im Tierversuch unzureichend geprüft
    • in einer Embryotoxizitätsstudie an der Ratte ergaben sich keine Hinweise auf ein teratogenes Potential von Pyridoxin
  • Fertilität
    • bei männlichen Ratten führte die Gabe sehr hoher Pyridoxin-Dosen zu Spermatogeneseschäden

• Nierenfunktionsstörungen
  • bei leichter bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 90 ml/min)
  • das Arzneimittel kann unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, in unveränderter Dosierung/Dosierungsintervall verabreicht werden
• Leberfunktionsstörungen
  • unter der Therapie mit Isoniazid plus Pyridoxinhydrochlorid kann es aufgrund des lebertoxischen Potenzials von Isoniazid zu Leberfunktionsstörungen kommen
  • Generell muss bei der Kombinationstherapie der Tuberkulose die additive hepatotoxische Wirkung der eingesetzten Kombinationspartner beachtet werden
  • Klinische Konsequenzen, wie mögliche Therapieabbrüche oder Therapieanpassungen müssen im Einzelfall entsprechend eingeschätzt werden
  • Während der Behandlung mit Isoniazid plus Pyridoxinhydrochlorid sollten Patienten keinen Alkohol zu sich nehmen
  • folgende Patientengruppen haben ein erhöhtes Risiko für Leberschädigungen (wie z. B. Hepatitis)
    • Ältere und unterernährte Patienten
    • Patienten, die täglich Alkohol konsumieren
    • Patienten mit vorbestehenden bzw. chronischen Leberschäden
  • des Weiteren sollten folgende Patienten genauestens überwacht werden
    • Patienten, die gleichzeitig andere leber bzw. pankreasschädigende Medikamenteeinnehmen
    • Patienten mit Nierenschäden
    • Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen
    • Diabetiker
  • die Patienten sollten genau über das Auftreten früher Zeichen von Lebertoxizität oder Pankreastoxizität (Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen) oder anderer Nebenwirkungen informiert werden
  • zusätzlich sollten Patienten angewiesen werden, sich beim Auftreten jeglicher Anzeichen von Nebenwirkungen unverzüglich an den Arzt zu wenden
  • bei Hinweisen auf Leberschädigungen (z. B. Hepatitis) ist Isoniazid sofort abzusetzen
  • ist eine weitere Behandlung mit Isoniazid erforderlich, darf diese erst nach dem vollständigen Abklingen der Symptomatik und Normalisierung der Parameter erneut begonnen werden
  • in diesem Fall muss Isoniazid zunächst einschleichend dosiert werden
  • bei Wiederauftreten von Anzeichen einer Leberschädigung muss die Anwendung von Isoniazid unverzüglich und endgültig beendet werden
  • während der Behandlung sollten regelmäßig Leberenzym- (einschließl. Cholestaseparameter) und Bilirubinkontrollen durchführen, um Schädigung der Leber frühzeitig zu erkennen
  • Anstieg der Leberblutwerte während der Therapie möglich
  • verbleiben Transaminasenwerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie zu Normalisierung der Werte kommen
  • bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l, einem Anstieg der Bilirubinkonzentration und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen notwendig
    • da schwere Hepatitiden mit beschriebenen Todesfällen unter Isoniazid beobachtet wurden
    • in Einzelfällen können periphere Neuropathien auftreten (obwohl das Medikament Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) zur optimalen Vorbeugung dieser Nebenwirkung enthält)
      • diese bilden sich unter zusätzlicher Verabreichung einer höheren Pyridoxin-Dosis zurück
• Interaktion von Isoniazid mit anderen Wirkstoffen und Einfluss von Isoniazid auf körpereigene Stoffe
  • CYP450-inhibierende Eigenschaften
  • kann die Anwendung von Isoniazid den Metabolismus zahlreicher anderer Arzneimittel beeinflussen
  • bei Beginn und bei Beendigung einer Isoniazid plus Pyridoxinhydrochlorid-Therapie kann es daher notwendig werden die Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen
    • abhängig vom Einfluss des Isoniazids auf deren Metabolismus
• Vitamin D
  • bei Behandlung mit Isoniazid plus Pyridoxinhydrochlorid kann es zur Reduktion der Vitamin D-Serumspiegel kommen
  • eine prophylaktische Vitamin D-Gabe in üblicher Dosierung sollte in Betracht gezogen werden
  • in diesem Zusammenhang sind entsprechende Kontrollen erforderlich z. B.
    • Serum-Calciumspiegel
    • Serum-Phosphatspiegel
    • Überwachung der Nierenfunktion
• Paracetamol
  • im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Isoniazid plus Pyridoxinhydrochlorid und Paracetamol kann es zu einer Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen
  • die Verabreichung von Paracetamol und Isoniazid plus Pyridoxinhydrochlorid sollte daher nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung erfolgen
• Antiepileptika
  • Isoniazid kann die Toxizität von antikonvulsiv wirkenden Arzneimitteln erhöhen
  • es kann notwendig sein, bei der gleichzeitigen Gabe von Isoniazid plus Pyridoxinhydrochlorid und Antiepileptika die Dosis der Antiepileptika zu reduzieren
  • die Serumspiegel der Antiepileptika, v.a. von Phenytoin und Carbamazepin, sollten überwacht werden
• Kontrolle des Blutbildes
  • regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter Isoniazid plus Pyridoxinhydrochlorid unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können