Jayempi 10 mg/ml Suspension zum Einnehmen

• in Kombination mit anderen Immunsuppressiva
  • zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas
  • Hinweis
    • Azathioprin ist in Behandlungsschemata zur Immunsuppression als ein Zusatz zu Immunsuppressiva angezeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basis-Immunsuppression)
• wird als immunsupprimierender Antimetabolit entweder allein angewendet oder, was üblicher ist, in Kombination mit anderen Mitteln (in der Regel Kortikosteroiden) und/oder Verfahren, welche die Immunantwort beeinflussen
• angezeigt bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Glukokortikosteroiden aufweisen oder wenn das therapeutische Ansprechen trotz einer Behandlung mit hohen Dosen von Glukokortikosteroiden unzureichend ist, und zwar bei folgenden Erkrankungen
  • schwere aktive rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), die nicht mit weniger toxischen Mitteln (krankheitsmodifizerenden Antirheumatika - DMARD) kontrolliert werden kann
  • Autoimmunhepatitis
  • systemischer Lupus erythematodes
  • Dermatomyositis
  • Polyarteritis nodosa
  • Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid
  • Behçet-Krankheit
  • refraktäre autoimmunhämolytische Anämie, die durch Wärmeantikörper (IgG) verursacht wird
  • chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
• Behandlung von mittelschweren bis schweren Formen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) bei Patienten
  • bei denen eine Therapie mit Glukokortikosteroiden erforderlich ist, jedoch keine Glukokortikosteroide vertragen werden
  • oder bei Patienten, bei denen die Erkrankung mit anderen üblichen Mitteln der ersten Wahl nicht behandelbar ist
• erwachsene Patienten mit rezidivierender multipler Sklerose
  • wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt, aber eine Therapie mit Beta-Interferon nicht möglich ist
  • oder wenn mit einer vorherigen Behandlung mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde
• Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis
  • je nach Schwere der Erkrankung sollte Azathioprin aufgrund des langsamen Einsetzens der Wirkung zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden angewendet werden
  • die Glukokortikosteroid-Dosis ist nach mehrmonatiger Behandlung allmählich zu reduzieren

Basiseinheit: jeder ml Suspension enthält 10 mg Azathioprin

• Transplantation
  • 1. Tag: i. d. R. bis zu 5 mg Azathioprin / kg KG / Tag in Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime
  • Erhaltungsdosis:
    • 1 - 4 mg Azathioprin / kg KG / Tag
    • Dosisanpassung je nach klinischen Erfordernissen und hämatologischer Verträglichkeit
  • Behandlungsdauer
    • aufgrund des Risikos einer Transplantatabstoßung zeitlich unbegrenzt, selbst wenn nur geringe Dosen erforderlich sind
• Multiple Sklerose (nur Erwachsene)
  • übliche Dosis: 2 - 3 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Behandlungsdauer
    • möglicherweise > 1 Jahr bis zur Manifestation der Wirkung
    • unter Umständen mind. 2 Jahre, bis die Krankheit tatsächlich unter Kontrolle ist
• Myasthenia gravis
  • empfohlene Dosis: 2 - 3 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Behandlungserfolg frühestens 2 - 6 Monate nach Behandlungsbeginn
  • je nach Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden gegeben werden
    • Dosis an Glukokortikosteroiden kann über einen Zeitraum von mehreren Monaten allmählich reduziert werden
  • Behandlungsdauer: mind. 2 - 3 Jahre
• chronisch-aktive Autoimmunhepatitis
  • initial: 1 - 1,5 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Erhaltungsdosis: bis zu 2 mg Azathioprin / kg KG / Tag
• andere Erkrankungen
  • initial: 1 - 3 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Erhaltungsdosis: bis 2 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Dosisanpassung je nach hämatologischer Verträglichkeit und klinischem Ansprechen (u.U. erst nach Wochen oder Monaten erkennbar)
  • wenn das therapeutische Ansprechen erkennbar ist
    • in Erwägung ziehen, die Erhaltungsdosis auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, bei der das erreichte Ansprechen erhalten bleibt
  • Behandlungsdauer
    • Absetzen der Therapie, wenn nach 3- bis 6-monatiger Behandlung keine Besserung eintritt
  • die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach zu behandelnder klinischer Indikation und dem individuellen Ansprechen des Patienten sowie der hämatologischen Verträglichkeit zwischen < 1 mg / kg Körpergewicht / Tag und 3 mg / kg Körpergewicht / Tag betragen
  • Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
    • Behandlungsdauer von mind. 12 Monaten in Erwägung ziehen, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung möglicherweise erst nach 3 - 4 Monaten erkennbar ist
  • Tabelle zur Umrechnung von Dosis (mg) in Volumen (ml) mithilfe der zwei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen: s. Fachinformation

Dosisanpassung

• Wechselwirkungen mit Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol
  • Dosis von Azathioprin auf 1/4 der normalen Dosis reduzieren (verringerte Metabolisierung)
• Kinder und Jugendliche
  • Transplantate
    • Dosierung identisch mit der bei Erwachsenen
  • Myasthenia gravis
    • Dosierung identisch mit der bei Erwachsenen
  • Chronisch aktive Autoimmunhepatitis
    • Dosierung identisch mit der bei Erwachsenen
  • Dosis bei anderen Erkrankungen
    • Dosierung identisch mit der bei Erwachsenen
  • juvenile idiopathische Arthritis
    • Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern (0 bis 16 Jahre) noch nicht erwiesen (keine Daten)
  • Multiple Sklerose
    • keine relevanter Nutzen
  • übergewichtige Kinder
    • ggf. Dosen am oberen Ende des Dosisbereichs erforderlich
    • engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung empfohlen
• ältere Patienten
  • Nieren- und Leberfunktion überwachen und Dosis im Falle einer eingeschränkten Funktion reduzieren
  • Dosis am unteren Ende des normalen Bereichs anwenden
• Nieren- und / oder Leberfunktionsstörungen
  • Dosis auf das untere Ende des normalen Bereichs reduzieren
• Patienten mit TPMT-Mangel
  • erhöhtes Risiko einer schweren Azathioprin-Vergiftung bei üblichen Azathioprindosen, was i. A. eine erhebliche Dosisreduzierung erforderlich macht
  • optimale Initialdosis bei homozygoten Patienten mit TPMT-Mangel wurde nicht ermittelt
  • die meisten Patienten mit heterozygotem TPMT-Mangel können die empfohlenen Azathioprin-Dosen vertragen, bei einigen ist jedoch möglicherweise eine Dosisreduzierung erforderlich
  • genotypische und phänotypische Tests der TPMT sind verfügbar
• Patienten mit NUDT15-Variante
  • erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität
  • Dosisreduzierung i. A. erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind
  • vor Beginn der Behandlung mit Azathioprin sollte eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden
  • engmaschige Überwachung der Blutwerte in jedem Fall erforderlich

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azathioprin
• Überempfindlichkeit gegen Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin)
• Impfung mit Lebendvakzinen, insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber
• Stillzeit

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Virus- und Pilzinfektionen sowie bakterielle Infektionen (bei Transplantatempfängern, die mit Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt werden)
      • einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen mit Varicella, Herpes zoster und anderen Infektionserregern
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Virus- und Pilzinfektionen sowie bakterielle Infektionen (bei anderen Patienten)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), verursacht durch das JC-Virus, nach Anwendung von Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva
• gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Neoplasien einschließlich
      • lymphoproliferativer Erkrankungen
      • Hautkrebserkrankungen (maligne Melanome und Nicht-Melanome)
      • Sarkome (Kaposi-Sarkom und Nicht-Kaposi-Sarkom)
      • Gebärmutterkrebs
      • Zervixkarzinom
      • akuter myeloischer Leukämie
      • myelodysplastisches Syndrom
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hepatosplenales T-Zell-Lymphom (bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen, die gleichzeitig andere Anti-TNF-Arzneimittel anwenden)
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leukopenie
    • Knochenmarkdepression
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombozytopenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anämie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Agranulozytose
    • Panzytopenie
    • aplastische Anämie
    • megaloblastische Anämie
    • Erythrozytenhypoplasie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hämolytische Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit, u.a. mit folgenden klinischen Merkmalen
      • allgemeines Unwohlsein
      • Schwindelgefühl
      • Übelkeit
      • Erbrechen
      • Diarrhö
      • Fieber
      • Schüttelfrost
      • Hautausschlag
      • Erythema nodosum
      • Vaskulitis
      • Myalgie
      • Arthralgie
      • Hypotonie
      • Herzfunktionsstörung
      • Nierenfunktionsstörung
      • Leberfunktionsstörung
      • Cholestase
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Epidermolysis acuta toxica
• Erkrankungen des Nervensystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
    • Tremor
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pellagra
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Pneumonitis (reversibel)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
    • Erbrechen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pankreatitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Kolitis
    • Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern
    • schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Siladenitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Cholestase
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Leberschädigung
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • nicht-zirrhotische portale Hypertonie
    • portosinusoidale Gefäßerkrankung
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Alopezie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Dermatose
    • akute febrile neutrophile (Sweet-Syndrom)
    • Lichtempfindlichkeitsreaktion
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Leberfunktionstest anomal

• zur oralen Anwendung bestimmt
• Suspension vor der Gabe durch Schütteln redispergieren
• weitere Hinweise zu Applikationshilfen s. Fachinformation
• das medizinische Fachpersonal sollte den Patienten oder die Betreuungsperson anweisen, welche Spritze zu verwenden ist, um sicherzustellen, dass das korrekte Volumen verabreicht wird
• bei Erwachsenen ohne Schluckbeschwerden können feste orale Formulierungen angemessener und eeigneter sein
• Suspension mind. 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Verzehr von Milch einnehmen
• nach jeder Dosis ist ein Schluck Wasser zu trinken, um sicherzustellen, dass die Dosis genau und einheitlich dem Magen zugeführt wird

• die Anwendung von Azathioprin während der Stillzeit ist kontraindiziert
• wenn eine Behandlung mit Azathioprin unumgänglich ist, muss das Stillen unterbrochen werden
• 6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von mit Azathioprin behandelten Frauen nachgewiesen

• darf nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung während der Schwangerschaft angewendet werden
• bekanntermaßen passieren erhebliche Mengen von Azathioprin und seinen Metaboliten die Plazenta und die Fruchtblase und können somit von der Mutter auf den Fötus übertragen werden
• bei einigen Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Azathioprin erhielten, wurde über Veränderungen des Blutbilds (Leukopenie und/oder Thrombozytopenie) berichtet
  • während der Schwangerschaft ist hinsichtlich der hämatologischen Überwachung der Mutter besondere Sorgfalt geboten
• bei Neugeborenen wurde aufgrund der intrauterinen Exposition gegenüber einer Kombination von Azathioprin und Prednison eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunantwort nachgewiesen
• mitunter wurde bei Anwendung von Azathioprin über intrauterine Wachstumshemmung, Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht berichtet, insbesondere in Kombination mit Corticosteroiden
  • darüber hinaus liegen Daten zu spontanen Fehlgeburten sowohl nach Exposition der Mutter als auch nach Exposition des Vaters vor
• chromosomale Veränderungen, die im Laufe der Zeit verschwanden, wurden in Lymphozyten von Kindern nachgewiesen, deren Eltern mit Azathioprin behandelt wurden
• außer in extrem seltenen Fällen wurden bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten keine offensichtlichen körperlichen Anzeichen einer Veränderung beobachtet
• Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (IUD) (Spirale oder T-förmige „Kupferspirale") unter einer Azathioprin-Therapie versagen können
  • Daher sind andere oder zusätzliche Verhütungsmethoden anzuraten
• es gibt widersprüchliche Erkenntnisse zum teratogenen Potenzial von Azathioprin beim Menschen
• gelegentlich wurde über eine Schwangerschaftscholestase im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet
  • eine frühzeitige Diagnose und das Absetzen der Azathioprin-Therapie können die Auswirkungen auf den Fötus minimieren
  • wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird, sollte jedoch eine sorgfältige Abwägung zwischen dem Nutzen für die Mutter und den Auswirkungen auf den Fötus vorgenommen werden
• männliche und weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter
  • sowohl männliche als auch weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Anwendung von Azathioprin Verhütungsmethoden anwenden
  • Männer sollten während und mindestens 6 Monate lang nach Ende der Therapie keine Kinder zeugen
  • dies gilt auch für Patienten mit reduzierter Fertilität aufgrund einer chronischen Urämie, da sich die Fertilität nach einer Transplantation in der Regel wieder normalisiert
• tierexperimentellen Studien
  • in tierexperimentellen Studien sind aufgrund der Anwendung von Azathioprin Fehlbildungen aufgetreten
  • in tierexperimentellen Studien erwies sich Azathioprin als teratogen und embryotoxisch
• Fertilität
  • es liegen keine präklinischen oder klinischen Daten zu den möglichen Auswirkungen von Azathioprin auf die männliche oder weibliche Fertilität vor

• Überwachung
  • Therapie bei vorbestehenden schweren Infektionen, bei schweren Störungen der Leber- und Knochenmarkfunktion sowie bei Vorhandensein einer Pankreatitis sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter den nachstehend angegebenen Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden
  • besonderes Augenmerk sollte auf die Überwachung der Blutwerte gelegt werden
  • bei Bedarf Erhaltungsdosis so weit wie möglich reduzieren
    • solange noch ein klinisches Ansprechen erreicht wird
  • Verordnung nur, wenn Patient während der gesamten Therapie angemessen im Hinblick auf hämatologische und hepatische Auswirkungen überwacht werden kann
  • während der ersten 8 Wochen der Behandlung muss mindestens einmal pro Woche ein großes Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung angefertigt werden
  • Blutbild sollte häufiger kontrolliert werden
    • wenn hohe Dosen angewendet werden,
    • bei älteren Patienten,
    • bei Störungen der Nierenfunktion
      • wenn eine hämatologische Toxizität auftritt, muss die Dosis reduziert werden
    • bei Störungen der Leberfunktion ist die Leberfunktion regelmäßig zu überwachen
      • wenn eine hepatische oder hämatologische Toxizität auftritt, muss die Dosis reduziert werden
  • Patienten mit Leberfunktionsstörung
    • besondere Überwachung, da über lebensbedrohliche Leberschädigungen berichtet wurde
    • insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wichtig; bei diesen sollte Azathioprin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden
  • Hepatotoxizität
    • Azathioprin ist hepatotoxisch; aus diesem Grund sind Leberfunktionstest während der gesamten Behandlung regelmäßig zu wiederholen
    • bei Patienten mit Lebererkrankungen sowie bei Patienten, die sich möglicherweise einer Therapie mit einer potenziell hepatotoxischen unerwünschten Wirkung unterziehen, werden häufigere Tests empfohlen
    • es wurden Fälle von nicht-zirrhotischer portaler Hypertonie/portosinusoidaler Gefäßerkrankung berichtet
    • zu den frühen klinischen Anzeichen gehören Leberenzymveränderungen, leichter Ikterus, Thrombozytopenie und Splenomegalie
    • die Patienten sind über die Symptome einer Leberschädigung zu informieren und anzuweisen, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn diese auftreten
  • Blutbildveränderungen
    • die Häufigkeit der Anfertigung eines Blutbilds kann nach 8 Wochen reduziert werden und anschließend monatlich oder in Abständen von maximal 3 Monaten (maximal vierteljährlich) erfolgen
    • nach dem ersten Anzeichen einer auffälligen Veränderung im Blutbild ist die Behandlung unverzüglich abzubrechen, da die Anzahl der Leukoyzten und Thrombozyten nach Behandlungsende weiter abnehmen kann
  • Hinweise für Patienten
    • Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden, müssen angewiesen werden, ihren Arzt unverzüglich über alle Anzeichen einer Infektion, über unerwartete Blutergüsse oder Blutungen oder über andere Anzeichen einer Myelosuppression zu informieren
    • eine Myelosuppression ist nach unverzüglichem Absetzen von Azathioprin reversibel
• Thiopurinmethyltransferase (TPMT)
  • ungefähr 10 % der Patienten weisen aufgrund eines genetischen Polymorphismus eine verminderte Aktivität des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT) auf
    • insbesondere bei homozygoten Patienten ist der Abbau von Azathioprin beeinträchtigt, sodass ein höheres Risiko für myelotoxische Wirkungen besteht
    • diese Wirkung kann durch die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die das Enzym TPMT hemmen, wie z. B. Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin, verstärkt werden
  • außerdem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundärer Leukämie und Myelodysplasie bei einzelnen Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin (den aktiven Metaboliten von Azathioprin) in Kombination mit anderen Zytostatika erhielten
    • insbesondere bei hoch dosierter Azathioprin-Therapie sowie bei rascher Verschlechterung des Blutbilds wird vor der Behandlung ein Test auf TPMT-Mangel empfohlen
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • bei Patienten mit angeborener Mutation des NUDT15-Gens besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität, wie z. B. eine frühe Leukopenie und Alopezie
  • bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger von NUDT15-Varianten sind
  • die Häufigkeit von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität: ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern
  • eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich
• Lesch-Nyhan-Syndrom
  • begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblich bedingten Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Azathioprin sollte daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden
• Varicella-Zoster-Virus-Infektionen
  • eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann bei der Behandlung mit Immunsuppressiva schwerwiegend verlaufen
  • vor Behandlungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten daher auf eine VZV-Infektion in der Anamnese hin überprüfen
  • serologische Untersuchungen können zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein
  • Patienten ohne VZV-Exposition in der Anamnese sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden
  • wenn solche Patienten trotzdem VZV ausgesetzt sein sollten, ist besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesen Patienten zu vermeiden
  • außerdem ist eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in Betracht zu ziehen
  • falls der Patient mit VZV infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine antivirale Therapie, das Absetzen der Behandlung mit Azathioprin und eine unterstützende Behandlung einschließen können
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  • PML, eine durch das JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten berichtet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten
  • eine Therapie mit Immunsuppressiva ist bei den ersten auf PML hinweisenden Anzeichen oder Symptomen zu unterbrechen, und es muss eine angemessene Untersuchung erfolgen, um eine Diagnose zu stellen
• Mutagenität
  • chromosomale Veränderungen wurden sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen
    • die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Veränderungen spielte, ist schwer zu beurteilen
  • vorübergehende chromosomale Veränderungen der Lymphozyten, wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen
  • außer in extrem seltenen Fällen wurden bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten keine offensichtlichen körperlichen Anzeichen einer Veränderung beobachtet
  • es wurde gezeigt, dass Azathioprin und langwelliges ultraviolettes (UV)-Licht bei Patienten, die für eine Reihe von Erkrankungen mit Azathioprin behandelt werden, eine synergistische klastogene Wirkung haben
• Karzinogenität
  • bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (melanozytär und nicht melanozytär), Sarkome (Kaposi-Sarkom und Nicht-Kaposi-Sarkom) sowie In-situ-Karzinom der Cervix uteri
  • das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen
  • in der Vergangenheit wurde darüber berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt
  • ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher vorsichtig angewendet werden, da dieses zu lymphoproliferativen Erkrankungen, unter anderem mit berichteten Todesfällen, führen könnte
  • eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen
  • es gibt Berichte über hepatosplenale T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen, die Azathioprin gleichzeitig mit Anti-TNF-Arzneimitteln anwenden
  • bei Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, besteht möglicherweise ein Risiko für eine Überimmunsuppression
    • daher sind derartige Therapien bei der niedrigsten wirksamen Dosis aufrechtzuerhalten
  • ebenso wie bei Patienten mit hohem Risiko für das Auftreten von Hautkrebserkrankungen sollte die Exposition gegenüber Sonnen- und UV-Licht beschränkt werden, und Patienten sollten schützende Kleidung tragen und eine Sonnenschutzcreme mit einem hohen Lichtschutzfaktor verwenden, um das Risiko für Hautkrebserkrankungen und Photosensitivität zu minimieren
• Makrophagenaktivierungssyndrom
  • das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann
    • insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung; möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten der Erkrankung
  • wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen bzw. eingeleitet werden, und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen
  • Ärzte sollten auf Symptome von Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind
• Teratogenität/Verhütungsmaßnahmen
  • in präklinischen Studien erwies sich Azathioprin als mutagen und teratogen
  • da die Erkenntnisse zum teratogenen Potenzial von Azathioprin beim Menschen widersprüchlich sind, müssen sowohl von männlichen als auch von weiblichen Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter während der Azathioprin-Therapie und mindestens sechs Monate lang nach deren Ende Verhütungsmaßnahmen getroffen werden
    • dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fertilität aufgrund einer chronischen Urämie, da sich die Fertilität nach der Transplantation in der Regel wieder normalisiert
  • Berichten zufolge stört Azathioprin die Wirksamkeit von Intrauterinpessaren (Spirale oder T-förmige „Kupferspirale")
    • daher wird empfohlen, andere oder zusätzliche Verhütungsmaßnahmen anzuwenden
• neuromuskuläre Blocker
  • besondere Vorsicht ist geboten, wenn Azathioprin gleichzeitig mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch unter dem Namen Succinylcholin bekannt) angewendet wird
  • Narkosefachärzte sollten vor einem operativen Eingriff überprüfen, ob ihre Patienten mit Azathioprin behandelt werden
• Impfung
  • eine Impfung mit Lebendvakzinen kann bei immungeschwächten Patienten Infektionen hervorrufen
  • daher wird empfohlen, dass Patienten bis mindestens 3 Monate nach Ende der Behandlung mit Azathioprin keine Lebendvakzine verabreicht werden
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • die Verabreichung von Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) kann den Niacin-Stoffwechselweg beeinträchtigen, was zu Nikotinsäuremangel/Pellagra führen kann
  • es wurden einige Fälle im Zusammenhang mit der Einnahme von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
  • die Diagnose Pellagra sollte bei Patienten mit lokalisiertem pigmentiertem Ausschlag, Gastroenteritis und ausgeprägten neurologischen Defiziten einschließlich Verschlechterung der kognitiven Leistungen in Betracht gezogen werden
  • es muss eine angemessene Behandlung mit Niacin/Nicotinamid-Supplementierung eingeleitet und eine Dosisreduzierung oder ein Absetzen der Azathioprin-Therapie erwogen werden
• Ribavirin
  • die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen
  • Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin reduzieren und die Toxizität von Azathioprin erhöhen
• Myelosuppressiva
  • bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Myelosuppressiva ist die Dosis zu reduzieren
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
  • Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die Azathioprin erhielten
  • treten bei mit Azathioprin behandelten Patienten Symptome auf, die auf ein PRES hinweisen, wie Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle, Hypertonie und Sehstörungen, sollte unverzüglich eine bildgebende Diagnostik durchgeführt werden
  • wird ein PRES bestätigt, sind eine adäquate Kontrolle von Blutdruck und Krampfanfällen sowie das sofortige Absetzen von Azathioprin angezeigt
  • in der Mehrzahl der beschriebenen Fälle bildete sich das PRES nach Absetzen von Azathioprin und entsprechender Therapie vollständig zurück