Jinarc 45 mg+15 mg Tabletten

• Verlangsamung der Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 - 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung

• Verlangsamung der Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 - 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung
  • Behandlung unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von ADPKD und vollständiger Kenntnis der Risiken der Tolvaptan-Therapie, einschl. der Hepatotoxizität und Überwachungsanforderungen, einleiten und überwachen
  • Dosierung aufgeteilt auf 2 tägliche Gaben:
    • entweder 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg oder 90 mg + 30 mg
  • Tagesgesamtdosis: 60, 90 oder 120 mg Tolvaptan
  • Dosistitration
    • Eingangsdosis: 60 mg Tolvaptan / Tag, aufgeteilt in Dosen von 45 mg + 15 mg (45 mg nach dem Aufwachen vor dem Frühstück und 15 mg 8 Stunden später)
    • Auftitration der Eingangsdosis: 90 mg Tolvaptan (60 mg + 30 mg) / Tag
    • weitere Auftitration zur Zieldosierung: 120 mg Tolvaptan (90 mg + 30 mg) / Tag, sofern verträglich
    • mind. wöchentliche Intervalle zwischen den Titrationen
    • vorsichtige Dosistitration (um eine schlechte Verträglichkeit der hohen Dosen durch zu schnelle Aufdosierung zu verhindern)
    • je nach Verträglichkeit ggf. Patienten auf niedrigere Dosen abdosieren
    • Patienten müssen auf Dauer die höchste verträgliche Tolvaptan-Dosis erhalten
    • Ziel der Dosistitration: Aktivität von Vasopressin am V2-Rezeptor in der Niere so vollständig und konstant wie möglich zu hemmen und gleichzeitig einen akzeptablen Flüssigkeitshaushalt aufrechtzuerhalten
    • Messungen der Urin-Osmolalität empfohlen (Überwachung der Angemessenheit der Vasopressin-Hemmung)
    • regelmäßige Überwachung der Plasma-Osmolalität oder des Serum-Natriums (zur Berechnung der Plasma-Osmolarität) und / oder des Körpergewichts in Betracht ziehen (um Risiko einer sekundären Dehydrierung durch die aquaretischen Wirkungen von Tolvaptan bei unzureichender Wasseraufnahme des Patienten zu überwachen)
  • CKD-Stadium 5
    • Sicherheit und Wirksamkeit bisher nicht hinreichend untersucht
    • Tolvaptan-Behandlung aussetzen, wenn Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht
  • Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu Trinken oder der Zugang zu Wasser eingeschränkt ist
  • Dosisanpassung bei Komedikation
    • starke CYP3A-Hemmer
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 90 + 30 mg
        • reduzierte Dosis (1mal / Tag): 30 mg
        • weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 60 + 30 mg
        • reduzierte Dosis (1mal / Tag): 30 mg
        • weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 45 + 15 mg
        • reduzierte Dosis: 15 mg
    • mittelstarke CYP3A-Hemmer
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 90 + 30 mg
        • reduzierte aufgeteilte Dosis: 45 + 15 mg
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 60 + 30 mg
        • reduzierte aufgeteilte Dosis: 30 + 15 mg
      • aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 45 + 15 mg
        • reduzierte aufgeteilte Dosis: 15 + 15 mg
      • bei schlechter Verträglichkeit der reduzierten Dosen weitere Reduzierungen erwägen
  • allgemeine Dosisanpassung
    • ältere Patienten
      • zunehmendes Alter ohne Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan
      • Sicherheit und Wirksamkeit bei ADPKD-Patienten > 55 Jahre bisher noch nicht erwiesen
    • eingeschränkte Nierenfunktion
      • keine Dosisanpassung erforderlich
      • Kreatinin-Clearance < 10 ml / Min. oder Dialysepatienten
        • keine klinischen Studien vorhanden
      • Patienten mit Anurie
        • Anwendung kontraindiziert
      • Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d.h. eGFR < 20) kann erhöht sein
        • Patienten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwachen
      • weniger Daten für Patienten im frühem CKD-Stadium 4 als für Patienten in Stadium 1, 2 oder 3 verfügbar
      • begrenzte Daten für Patienten mit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml / Min / 1,73 m²) verfügbar
      • keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar
      • Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht
    • Leberfunktionseinschränkung
      • leicht oder mäßig (Child-Pugh-Klassen A und B)
        • keine Dosisanpassung erforderlich
      • schwer
        • sorgsame Nutzen-Risiko-Abwägung
        • Behandlung mit Vorsicht
        • regelmäßige Überwachung der Leberenzymwerte
        • Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten und / oder Anzeichen oder Symptomen von Leberschäden vor Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen: Anwendung kontraindiziert
    • Kinder und Jugendliche
      • Anwendung nicht empfohlen (keine Daten)
      • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen

• Überempfindlichkeit gegen Tolvaptan
• Überempfindlichkeit gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate
• Anurie
• Volumendepletion
• hypovolämische Hyponatriämie
• Hypernatriämie
• Patienten, die keinen Durst empfinden oder nicht auf Durstgefühl reagieren können
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• zusätzliche Kontraindikation bei Anwendung zur Verlangsamung der Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz
  • erhöhte Leberenzyme und / oder Anzeichen oder Symptome von Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen

• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • anaphylaktischer Schock
    • generalisierter Hautausschlag
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Polydipsie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydratation
    • Hyperkaliämie
    • Hyperglykämie
    • Hypoglykämie
    • Hypernatriämie
    • Hyperurikämie
    • verminderter Appetit
    • Gicht
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindelgefühl
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dysgeusie
    • Synkope
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • orthostatische Hypotonie
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Palpitationen
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Mundtrockenheit
    • Diarrhoe
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Abdominalschmerz
    • Obstipation
    • aufgetriebener Bauch
    • Dyspepsie
    • gastroösophageale Refluxkrankheit
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • anomale Leberfunktion
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • akutes Leberversagen
      • nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet
      • Lebertransplantation war notwendig
    • Erkrankungen der Leber
      • aus einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH
• Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ecchymosis
    • trockene Haut
    • Ausschlag
    • Pruritus
    • Urtikaria
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • juckender Ausschlag
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Pollakisurie
    • Polyurie
    • Nykturie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nierenfunktionsstörung
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Muskelspasmen
    • Arthralgie
    • Myalgie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Durst
    • Ermüdung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Asthenie
    • Pyrexie
    • Unwohlsein
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Blutkreatininwerte
    • erhöhte Alaninaminotransferase
    • erhöhte Aspartataminotransferase
    • Gewicht erniedrigt
    • Gewicht erhöht
    • Blut im Urin nachweisbar
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhtes Bilirubin
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Transaminasen erhöht
      • aus einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH
• Chirurgische und medizinische Eingriffe
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • rasche Hyponatriämie-Korrektur, die manchmal zu neurologischen Symptomen führt

• Einnahme der Morgendosis mind. 30 Min. vor dem Frühstück
• Einnahme der 2. Tagesdosis zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon
• Einnahme unzerkaut mit einem Glas Wasser
• Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken
• Therapie unterbrechen, wenn die Fähigkeit zu Trinken oder der Zugang zu Wasser eingeschränkt ist
• Einnahme nicht zusammen mit Grapefruitsaft

• kontraindiziert während der Stillzeit
• nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht
• Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden
• tierexperimentelle Studien
  • zur Verfügung stehende pharmakodynamische / toxikologische Daten vom Tier (Ratten) zeigen, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht
  • potentielles Risiko für den Menschen nicht bekannt

• kontraindiziert während der Schwangerschaft
• keine hinreichenden Erfahrungen für die Anwendung bei Schwangeren
• tierexperimentelle Studien
  • haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
  • potentielles Risiko für den Menschen nicht bekannt
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • müssen während der Anwendung zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
  • Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen
• Fertilität
  • potentielles Risiko für den Menschen nicht bekannt
  • tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt

Indikation Behandlung von Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH)

• dringende Notwendigkeit für eine akute Erhöhung des Serumnatriumwerts
  • Tolvaptan wurde im Zusammenhang mit einer dringenden Notwendigkeit für eine akute Erhöhung des Serumnatriumwerts noch nicht untersucht
    • bei diesen Patienten alternative Behandlung in Erwägung ziehen
• Zugang zu Wasser
  • Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Mundtrockenheit und Dehydratation
    • deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sein, Wasser in ausreichender Menge zu trinken
  • wenn Patienten mit Flüssigkeitsrestriktion mit Tolvaptan behandelt werden, ist extra große Vorsicht geboten, um sicherzustellen, dass die Patienten nicht zu stark dehydrieren
• Dehydratation
  • während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann
  • wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene Maßnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr
• Harnausflussobstruktion
  • Harnabgang muss sichergestellt sein
  • Patienten mit partieller Harnausflussbehinderung, z.B. Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko für eine akute Retention auf
• Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
  • Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten und besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz überwacht werden
  • Verabreichung von Tolvaptan kann zu rasche Anstiege der Serumnatriumspiegel verursachen (>= 12 mmol/l pro 24 Stunden)
    • deshalb muss die Überwachung des Serumnatriumspiegels bei allen Patienten spätestens 4 - 6 Stunden nach Einleitung der Behandlung begonnen werden
  • in den ersten 1 - 2 Tagen und bis zur Stabilisierung der Tolvaptan-Dosis müssen der Serumnatriumspiegel und der Volumenstatus mind. alle 6 Stunden überwacht werden
• zu rasche Korrektur des Serumnatriumspiegels
  • bei Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln kann ein erhöhtes Risiko für eine zu schnelle Korrektur des Serumnatriumspiegels bestehen
    • zu rasche Korrektur von Hyponatriämie (Anstieg >= 12 mmol / Liter / 24 Stunden) kann zu osmotischer Demyelinisierung und so zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen
    • deshalb müssen die Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden
  • zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10 - 12 mmol / Liter / 24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol / Liter / 48 Stunden ansteigen
    • deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte
    • wenn die Natriumkorrektur 6 mmol / Liter in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung bzw. 8 mmol / Liter in den ersten 6 - 12 Stunden übersteigt, ist die Möglichkeit einer zu raschen Natriumkorrektur in Erwägung zu ziehen
      • Serumnatriumspiegel dieser Patienten soll häufiger überwacht werden und die Verabreichung einer hypotonischen Flüssigkeit wird empfohlen
    • wenn der Serumnatriumspiegel >= 12 mmol / Liter innerhalb von 24 Stunden oder >= 18 mmol / Liter innerhalb von 48 Stunden ansteigt, ist die Behandlung mit Tolvaptan zu unterbrechen oder zu beenden und anschließend ist eine hypotonische Flüssigkeit zu verabreichen
  • Patienten mit erhöhtem Risiko für Demyelinisierungssyndrome, z.B. Hypoxie, Alkoholismus oder Fehlernährung
    • angemessene Natriumkorrekturrate kann geringer sein als bei Patienten ohne Risikofaktoren
    • diese Patienten sollen sehr sorgfältig behandelt werden
  • Patienten, die vor Einleitung der Behandlung mit Tolvaptan eine andere Hyponatriämie Therapie oder Arzneimittel erhielten, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen
    • müssen sehr vorsichtig behandelt werden
    • Risiko für eine zu schnelle Korrektur der Serumnatriumspiegel in den ersten 1 - 2 Behandlungstagen kann bei diesen Patienten aufgrund von potentiellen additiven Wirkungen erhöht sein
  • nicht empfohlen, Tolvaptan während der Einleitung der Behandlung oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln gleichzeitig mit anderen Hyponatriämie-Behandlungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, zu verabreichen
• Diabetes mellitus
  • Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. > 300 mg/dl) können Pseudohyponatriämie zeigen
    • dieser Zustand ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschließen
  • Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen
    • deshalb Vorsicht bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden
    • trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu
• idiosynkratische Hepatotoxizität
  • eine durch Tolvaptan induzierte Leberschädigung in klinischen Studien beobachtet, in denen die Langzeitanwendung von Tolvaptan bei einer anderen Indikation (autosomale dominante polyzystische Nierenerkrankung [ADPKD]) in höheren Dosierungen als für die zugelassene Indikation untersucht wurde
  • nach Markteinführung bei der Behandlung von ADPKD mit Tolvaptan über akutes Leberversagen berichtet, das eine Lebertransplantation nötig machte
  • in diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normalbereichs, Upper Limit of Normal [ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als 2 x ULN) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet
    • darüber hinaus bei mit Tolvaptan behandelten Patienten erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT [4,4 % (42/958)] im Vergleich zu Placebo [1,0 % (5/484)] beobachtet
    • Anstieg (> 3 x ULN) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1 % (30/958) Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8 % (4/484) Patienten unter Placebo beobachtet
    • die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten beobachtet
    • die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück
  • diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan das Potential zur Auslösung einer irreversiblen und potentiell tödlichen Leberschädigung hat
  • in einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH mehrere Fälle von Lebererkrankungen und erhöhten Transaminasewerten beobachtet
  • Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden und über Symptome klagen, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, wie beispielsweise Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus
    • bei diesen Patienten müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden
    • bei Verdacht auf eine Leberschädigung muss Tolvaptan sofort abgesetzt werden, eine angemessene Behandlung eingeleitet werden und Untersuchungen zur Bestimmung der wahrscheinlichen Ursache durchgeführt werden
    • Behandlung mit Tolvaptan darf bei den Patienten erst wieder eingeleitet werden, wenn definitiv feststeht, dass die Ursache für die beobachtete Leberschädigung nicht mit der Behandlung mit Tolvaptan in Zusammenhang steht
• Anaphylaxie
  • nach der Markteinführung nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Ausschlag) berichtet
    • während der Behandlung müssen Patienten sorgfältig überwacht werden
    • bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z.B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) reagieren, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren
  • wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwere allergische Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tolvaptan sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden
    • da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation ist, darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden

Indikation Verlangsamung der Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 - 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung

• idiosynkratische Hepatotoxizität
  • bei Einnahme von Tolvaptan idiosynkratische Erhöhungen der Alanin- und Aspartataminotransferase-Blutwerte (ALT und AST) sowie in seltenen Fällen ein gleichzeitiger Anstieg des Gesamtbilirubin-Werts (BT) aufgetreten
  • nach Markteinführung bei der Behandlung von ADPKD mit Tolvaptan über akutes Leberversagen berichtet, das eine Lebertransplantation nötig machte
  • bei einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an ADPKD-Patienten lag der Zeitraum des Einsetzens der hepatozellulären Schädigung (durch Anstieg des ALT-Werts auf > 3 × ULN) zwischen drei und 14 Monaten nach Einleitung der Behandlung
    • diese Anstiege waren reversibel und der ALT-Wert ging innerhalb von einem bis vier Monaten auf < 3 × ULN zurück
    • zwar waren diese gleichzeitigen Anstiege bei sofortigem Absetzen von Tolvaptan reversibel, doch haben sie das Potenzial für signifikante Leberschäden
  • ähnliche Veränderungen in Verbindung mit anderen Arzneimitteln stehen im Zusammenhang mit dem Potenzial, irreversible und potenziell lebensbedrohliche Leberschädigungen zu verursachen
  • verschreibende Ärzte müssen die nachstehenden Sicherheitsvorschriften vollständig einhalten
    • zur Minderung des Risikos signifikanter und / oder irreversibler Leberschädigungen sind Bluttests zur Bestimmung der hepatischen Transaminase- und Bilirubinwerte vor der Anwendung von Tolvaptan, anschließend 18 Monate lang monatlich und danach regelmäßig alle 3 Monate erforderlich
      • gleichzeitige Überwachung auf Symptome, die auf Leberschädigungen hinweisen können (wie Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, Erbrechen, Fieber, Ausschlag, Pruritus, dunkler Urin oder Ikterus), empfohlen
    • sollte ein Patient vor der Behandlungseinleitung anomale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werte aufweisen, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen erfüllen, Anwendung von Tolvaptan kontraindiziert
      • bei anomalen Ausgangswerten unter den Grenzen für ein dauerhaftes Absetzen
        • Behandlung nur dann einleiten, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Gefahren überwiegt
        • Leberfunktionstests in diesem Fall mit größerer Häufigkeit durchführen
        • Empfehlung: Rat eines Hepatologen einholen
    • während der ersten 18 Behandlungsmonate Tolvaptan nur an Patienten anwenden, deren Leberfunktion nach ärztlichem Befund eine Fortsetzung der Therapie erlaubt
    • beim Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf eine Leberschädigung hinweisen, oder Feststellung klinisch signifikant anomal erhöhter ALT- oder AST-Werte während der Behandlung
      • Anwendung sofort unterbrechen
      • so bald wie möglich Wiederholungstests, einschl. ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP), durchführen (idealerweise innerhalb von 48 - 72 Stunden)
      • Tests mit größerer Häufigkeit fortführen, bis die Symptome / Anzeichen / anomalen Laborwerte sich stabilisieren bzw. abklingen
      • dann kann die Behandlung wieder aufgenommen werden
    • derzeitige klinische Praxis legt nahe, dass die Tolvaptan-Therapie unterbrochen werden muss, wenn sich anhaltend erhöhte oder steigende Transaminasewerte bestätigen
      • dauerhafte Absetzung ist bei anhaltenden signifikanten Erhöhungen und / oder klinischen Symptomen einer Leberschädigung erforderlich
    • empfohlene Richtlinien für die dauerhafte Absetzung
      • ALT oder AST > 8 × ULN
      • ALT oder AST > 5 × ULN für mehr als zwei Wochen
      • ALT oder AST > 3 × ULN und (Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder INR [International Normalised Ratio] > 1,5)
      • ALT oder AST > 3 × ULN mit anhaltenden Symptomen einer Leberschädigung
    • falls die ALT- und AST-Konzentrationen unter dem 3-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) bleiben, kann die Therapie vorsichtig mit derselben oder einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, wobei häufige Überwachungen durchzuführen sind, da die Transaminasewerte sich bei manchen Patienten im weiteren Therapieverlauf zu stabilisieren scheinen
• Zugang zu Wasser
  • Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie
    • deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder wasserhaltigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, Wasser in ausreichender Menge zu trinken
  • die Patienten müssen angewiesen werden, beim ersten Anzeichen für Durst Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten zu trinken, um übermäßigen Durst oder Dehydratation zu vermeiden
  • zusätzlich müssen die Patienten unabhängig vom Durstgefühl vor dem Zubettgehen ein bis zwei Gläser Flüssigkeit zu sich nehmen und bei jeder Nykturie-Episode in der Nacht erneut Flüssigkeit trinken
• Dehydratation
  • während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann
  • eine genaue Überwachung des Körpergewichts wird empfohlen
  • eine fortschreitende Verringerung des Körpergewichts könnte ein frühes Anzeichen für eine fortschreitende Dehydratation sein
  • wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene Maßnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr
  • besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen geboten, die eine angemessene Flüssigkeitszufuhr verhindern oder die ein erhöhtes Risiko von Flüssigkeitsverlust haben, z. B. bei Erbrechen oder Durchfall
• Harnausflussobstruktion
  • Harnabgang muss sichergestellt sein
  • Patienten mit partieller Harnausflussbehinderung, z.B. Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko für eine akute Retention auf
• Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
  • Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten überwacht werden
  • Gabe von Tolvaptan führt zu starker Wasserdiurese (Aquarese) und kann Dehydratation sowie einen erhöhten Serumnatriumspiegel verursachen und ist bei Patienten mit Hypernatriämie kontraindiziert
  • vor und nach dem Behandlungsbeginn mit Tolvaptan müssen daher Serumkreatinin, Elektrolyte und Symptome einer Störung des Elektrolythaushalts (z.B. Schwindelgefühl, Ohnmacht, Palpitationen, Verwirrtheit, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie, Krampfanfälle, Koma) untersucht werden, um Anzeichen einer Dehydratation zu überwachen
  • Langzeitbehandlung
    • während einer Langzeitbehandlung sind die Elektrolytwerte mind. alle 3 Monate zu überwachen
• anomaler Serumnatriumspiegel
  • vor der Behandlung bestehende Anomalien der Natriumwerte (Hyponatriämie oder Hypernatriämie) müssen vor der Einleitung der Tolvaptan-Therapie korrigiert werden
• Anaphylaxie
  • nach der Markteinführung nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Ausschlag) berichtet
    • diese Art von Reaktion trat nach der ersten Anwendung von Tolvaptan auf
  • während der Behandlung müssen Patienten sorgfältig überwacht werden
  • bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z.B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) reagieren, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren
  • wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwere allergische Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tolvaptan sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden
    • da Überempfindlichkeit eine Gegenanzeige ist, darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden
• Diabetes mellitus
  • Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. > 300 mg/dl) können Pseudohyponatriämie zeigen
    • diesee Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschließen
  • Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen
    • deshalb Vorsicht bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden
    • trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu
• erhöhte Harnsäurewerte
  • Verringerung der Harnsäure-Clearance durch die Nieren ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan
  • in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit ADPKD wurden bei Tolvaptan Patienten mehr Fälle (6,2 %) von klinisch signifikant erhöhten Harnsäurewerten (über 10 mg/dl) berichtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten (1,7 %)
    • Gicht als häufigere Nebenwirkung bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4 %)
    • ferner wurde in der doppelblinden, placebokontrollierten Studie vermehrte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln gegen Gicht festgestellt
    • die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind den reversiblen hämodynamischen Veränderungen der Niere zuzuschreiben, die als Reaktion auf die Wirkung von Tolvaptan auf die Urin-Osmolalität auftreten, und können klinisch relevant sein
    • Fälle von erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht jedoch nicht schwerwiegend
      • führten nicht zum Absetzen der Therapie in der doppelblinden,placebokontrollierten Studie
  • Harnsäurekonzentration ist zu bestimmen, bevor die Tolvaptan-Therapie begonnen wird, und wenn dies auf der Grundlage von Symptomen während der Behandlung indiziert ist
• Wirkung von Tolvaptan auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
  • eine reversible Reduzierung der GFR wurde in Studien mit ADPKD bei Einleitung der Tolvaptan-Behandlung beobachtet
• chronische Nierenerkrankung
  • es sind nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Patientenmit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml / Min. /1,73 m2) verfügbar
  • es sind keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar
  • die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht