Juluca 50 mg/25 mg Filmtabletten

• Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen, die virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) und seit mind. 6 Monaten auf einem stabilen antiretroviralen Regime eingestellt sind, kein virologisches Versagen in der Vergangenheit und keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegen Nicht-Nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder Integrase-Inhibitoren aufweisen

• Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1)
  • 1 Tablette (50 mg Dolutegravir + 25 mg Rilpivirin) 1mal / Tag
  • wenn Absetzen oder Dosisanpassung für einen der Wirkstoffe indiziert ist
    • Einzelarzneimittel mit Dolutegravir oder Rilpivirin stehen zur Verfügung
    • in diesen Fällen sollte sich der Arzt in den jeweiligen Herstellerinformationen dieser Arzneimittel informieren
  • versäumte Dosis
    • nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 12 Stunden fällig
      • Einnahme so schnell wie möglich nachholen
    • nächste Dosis innerhalb von 12 Stunden fällig
      • versäumte Dosis nicht einnehmen
      • mit gewohntem Einnahmeschema fortfahren
  • Erbrechen
    • </= 4 Stunden nach Einnahme
      • Einnahme einer weiteren Dosis Dolutegravir / Rilpivirin
    • > 4 Stunden nach Einnahme
      • bis zur nächsten regulär geplanten Dosis keine weitere Dosis Dolutegravir / Rilpivirin einnehmen

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • nur begrenzte Daten vorliegend
  • keine Daten dazu, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren erwachsenen Patienten erforderlich ist
• Nierenfunktionsstörung
  • leichte oder mittelgradige Nierenfunktionsstörung
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder terminale Niereninsuffizienz
    • Anwendung mit Vorsicht
      • Rilpivirin-Plasmakonzentrationen können aufgrund der Nierenfunktionsstörung sekundär erhöht sein
  • Dialysepatienten
    • keine Daten vorliegend
    • nicht zu erwarten, dass Hämodialyse oder Peritonealdialyse die Dolutegravir- oder Rilpivirin-Exposition beeinflusst
• Leberfunktionsstörung
  • leichte oder mittelgradige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A oder B)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mittelgradige Leberfunktionsstörung
    • Anwendung mit Vorsicht
  • schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad C)
    • Anwendung nicht empfohlen
    • keine Daten vorliegend
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen
  • Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden

• Überempfindlichkeit gegen Dolutegravir oder Rilpivirin
• gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel
  • Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt)
  • Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
  • Rifampicin, Rifapentin
  • Protonenpumpen-Inhibitoren, wie z. B.
    • Omeprazol
    • Esomeprazol
    • Lansoprazol
    • Pantoprazol
    • Rabeprazol
  • systemisch angewendetes Dexamethason, außer bei einer Behandlung mit einer Einzeldosis
  • Johanniskraut (Hypericum perforatum)

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verminderte Zahl der weißen Blutkörperchen
    • vermindertes Hämoglobin
    • verminderte Thrombozytenzahl
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeitsreaktion
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Immun-Rekonstitutions-Syndrom
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern)
    • erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verminderter Appetit
    • erhöhte Triglyceride (nüchtern)
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schlaflosigkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • anormale Träume
    • Depression
    • Schlafstörungen
    • depressive Verstimmung
    • Angstzustände
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Suizidgedanke oder Suizidversuch (insb. bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)
    • Panikattacke
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • vollendeter Suizid (insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Somnolenz
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • erhöhte Pankreasamylase
    • Durchfall
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bauchschmerzen
    • Erbrechen
    • Blähungen
    • erhöhte Lipase
    • abdominale Beschwerden
    • Schmerzen im Oberbauch
    • Mundtrockenheit
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • erhöhte Transaminasen (Anstieg der Aminotransferase (ALT) und / oder Aspartataminotransferase (AST))
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhtes Bilirubin
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hepatitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akutes Leberversagen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag
    • Pruritus
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arthralgie
    • Myalgie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erschöpfung (Fatigue)
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anstiege der Kreatin-Phosphokinase (CPK)
    • erhöhtes Gewicht

• Einnahme mit einer Mahlzeit
• Filmtabletten mit Wasser im Ganzen schlucken, nicht kauen oder zerkleinern

• es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden
• Rilpivirin
  • nicht bekannt, ob Rilpivirin in die Muttermilch übergeht
    • die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Rilpivirin in die Milch übergeht
• Dolutegravir
  • geht in geringen Mengen in die Muttermilch über
    • es wurde ein mittleres Verhältnis von Dolutegravir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen
  • es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene / Kinder vor

• Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen
• während der Schwangerschaft wurden niedrigere Dolutegravir- und Rilpivirin-Expositionen beobachtet
• bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) mit der Anwendung dieses Arzneimittelregimes aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen in der Schwangerschaft vor
• die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittelregimes aus den zwei antiretroviralen Wirkstoffen Dolutegravir + Rilpivirin wurde in der Schwangerschaft nicht untersucht
• bisher liegen keine oder nur eine sehr begrenzte Menge an Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (weniger als 300 Expositionen im ersten Trimester) zur kombinierten Anwendung von Dolutegravir und Rilpivirin bei Schwangeren vor
• Rilpivirin
  • in Phase 3-Studien war eine geringere Rilpivirin-Exposition, ähnlich wie sie auch in der Schwangerschaft beobachtet wurde, mit einem erhöhten Risiko für ein virologisches Versagen assoziiert
  • weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Rilpivirin hin
  • die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Register, APR) zwischen 300-1.000 Schwangerschaften mit einer Rilpivirin-Behandlung während des ersten Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin
  • tierexperimentelle Studien
    • ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität
• Dolutegravir
  • weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Dolutegravir hin
  • zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge) in Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin
  • die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten (0,11 %), oder im Vergleich zu Frauen ohne HIV (0,07 %)
    • die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je 1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %)
    • Die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %)
  • die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung während des ersten Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin
  • tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität
    • es wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt
  • Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen
  • bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, war die mediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als im mütterlichen peripheren Plasma
  • es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene vor
• Fertilität
  • bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir oder Rilpivirin auf die männliche und weibliche Fertilität bei Menschen vor
  • Tierstudien deuten nicht auf klinisch relevante Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität hin

• Überempfindlichkeitsreaktionen
  • unter Dolutegravir wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, gekennzeichnet durch
    • Hautausschlag
    • Allgemeinsymptome
    • in manchen Fällen Organdysfunktion, einschl. schwerer Leberreaktionen
  • bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion, u.a.
    • schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag, der mit einem Anstieg der Leberenzyme einhergeht
    • Fieber
    • allg. Krankheitsgefühl
    • Abgeschlagenheit
    • Muskel- oder Gelenkschmerzen
    • Blasenbildung
    • orale Läsionen
    • Konjunktivitis
    • Gesichtsödem
    • Eosinophilie
    • Angioödem
      • Dolutegravir / Rilpivirin sofort absetzen
      • klinischen Zustand, einschl. Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, überwachen
  • wird Behandlung nach Einsetzen der Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen
    • lebensbedrohliche allergischen Reaktion möglich
• Gewicht und metabolische Parameter
  • während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten
  • diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen
  • in einigen Fällen ist ein Behandlungseffekt auf die Blutlipidwerte und das Gewicht belegt
  • für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen
  • die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen
• Herz-Kreislaufsystem
  • bei supratherapeutischen Dosen (75 und 300 mg 1mal / Tag) wurde Rilpivirin mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) in Verbindung gebracht
  • die empfohlene Dosis von 25 mg Rilpivirin 1mal / Tag geht nicht mit einer klinisch relevanten Wirkung auf das QTc-Intervall einher
  • Dolutegravir / Rilpivirin bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes mit Vorsicht anwenden
• Opportunistische Infektionen
  • Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Dolutegravir / Rilpivirin nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können
  • Patienten sollten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen besitzen
• Osteonekrose
  • obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Corticosteroiden, Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index)
    • Fälle von Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und / oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) wurden berichtet
  • Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen
• Patienten mit Hepatitis B oder C
  • für Patienten mit Hepatitis-B-Coinfektion
    • keine klinischen Daten vorliegend
    • Ärzte sollten die aktuellen Leitlinien für das Management von HIV-infizierten Patienten, die mit dem Hepatitis-B-Virus coinfiziert sind, beachten
  • bei Patienten mit Hepatitis-C-Coinfektion
    • begrenzte Daten vorliegend
    • bei Patienten, die mit Dolutegravir und Rilpivirin behandelt wurden und mit Hepatitis C coinfiziert waren, wurden im Vgl. zu nicht koinfizierten Patienten häufiger erhöhte Leberwerte (Grad 1) beobachtet
  • bei Patienten mit Hepatitis-B- und / oder Hepatitis-C-Koinfektion
    • es wird empfohlen, die Leberfunktionswerte zu überwachen
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • andere antiretrovirale Arzneimittel
    • Dolutegravir / Rilpivirin sollte nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion angewendet werden
  • Dolutegravir / Rilpivirin sollte nicht zusammen mit anderen Dolutegravir- oder Rilpivirin-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden, außer im Falle einer gleichzeitigen Anwendung mit Rifabutin
  • H₂-Rezeptor-Antagonisten
    • Dolutegravir / Rilpivirin sollte nicht zur gleichen Zeit mit H₂-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden
    • es wird empfohlen, diese Arzneimittel 12 Stunden vor oder 4 Stunden nach Dolutegravir / Rilpivirin einzunehmen
  • Antacida
    • Dolutegravir / Rilpivirin sollte nicht zur gleichen Zeit wie Antacida eingenommen werden
    • es wird empfohlen, diese Arzneimittel 6 Stunden vor oder 4 Stunden nach Dolutegravir / Rilpivirin einzunehmen
  • Ergänzungsmittel und Multivitaminpräparate
    • sollten zur gleichen Zeit wie Dolutegravir / Rilpivirin mit einer Mahlzeit eingenommen werden
    • wenn calcium- oder eisenhaltige Ergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate nicht zur gleichen Zeit eingenommen werden können
      • empfohlen, diese Ergänzungsmittel 6 Stunden vor oder 4 Stunden nach Dolutegravir / Rilpivirin einzunehmen
  • Metformin
    • Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration
    • zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung mit Metformin
      • Anpassung der Metformin-Dosis sollte in Betracht gezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels beizubehalten
    • Metformin wird renal ausgeschieden
      • deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir / Rilpivirin die Nierenfunktion zu überwachen
      • diese Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [Cl_Kr] 45 - 59 ml/min) das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen
        • vorsichtiges Vorgehen ist daher geboten
        • eine Reduktion der Metformin-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogen werden
• Immun-Rekonstitutions-Syndrom
  • bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt
    • es kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt
      • typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet
      • entsprechende Beispiele sind
        • CMV-Retinitis
        • disseminierte und / oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen
        • Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
      • jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten
        • falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten
    • es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten
      • allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten