Jylamvo 2 mg/ml Lösung zum Einnehmen

• rheumatologische und dermatologische Erkrankungen
  • Erwachsene
    • aktive rheumatoide Arthritis
    • schwere therapieresistente beeinträchtigende Psoriasis vulgaris, die nicht ausreichend auf andere Behandlungsformen wie Phototherapie, Psoralen plus UV-A (PUVA) und Retinoide anspricht, sowie schwere Psoriasisarthritis
  • Jugendliche und Kinder >/= 3 Jahre
    • polyarthritische Formen einer schweren aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) wenn das Ansprechen auf die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) unzureichend war
• Onkologie
  • Erwachsene, Jugendliche und Kinder >/= 3 Jahre
    • Erhaltungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL)

Basiseinheit: 1 ml Lösung enthält 2 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium)

• Rheumatologische und dermatologische Erkrankungen
  • Warnhinweis
    • Anwendung zur Therapie von rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen nur 1mal / Woche
    • fehlerhafte Dosierung kann zu schwerwiegenden, einschließlich tödlich verlaufenden Nebenwirkungen führen
    • entsprechende Fachinformation aufmerksam lesen
  • sicherstellen, dass Patienten oder deren Pflegekräfte in der Lage sind, das einmal wöchentliche Behandlungsschema zu befolgen
  • Wochentag der Einnahme auf der Verordnung festlegen
  • Dosis und Dauer der Behandlung individuell auf Grundlage des Krankheitsbildes des Patienten und der Verträglichkeit von Methotrexat festlegen
  • Behandlung von aktiver rheumatoider Arthritis, schwerer JIA, schwerer Psoriasis vulgaris und schwerer Psoriasisarthritis: Langzeitbehandlung
  • wöchentliche Maximaldosis: 12,5 ml (25 mg Methotrexat)
  • Dosen > 10 ml (20 mg) 1mal / Woche: beträchtlicher Anstieg der Toxizität (vor allem Knochenmarkdepression) möglich
  • zusätzlich: gleichzeitige Folsäure-Supplementierung von 5 mg 2mal / Woche (mit Ausnahme des Tages der Einnahme)
  • Erwachsene mit rheumatoider Arthritis
    • initial: 3,75 ml (7,5 mg Methotrexat) 1mal / Woche
    • schrittweise Dosiserhöhung, je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit beim Patienten, um 1,25 ml (2,5 mg) 1mal / Woche
    • Ansprechen auf die Therapie nach etwa 4 - 8 Wochen zu erwarten
    • schrittweise Dosisreduktion auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis, wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde
    • nach Absetzen der Behandlung: Symptome können wieder auftreten
  • Kinder und Jugendliche mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis
    • stets an ein rheumatologisches Zentrum mit Spezialisierung auf Behandlung von Kindern/Jugendlichen verweisen
    • empfohlene Dosis: 5 - 7,5 ml (10 - 15 mg Methotrexat) / m² Körperoberfläche (KOF)) 1mal / Woche
    • bei therapierefraktären Fällen
      • Dosiserhöhung auf 10 ml (20 mg) / m² KOF 1mal / Woche
      • häufigere Kontrolluntersuchungen angezeigt
  • erwachsene Patienten mit schweren Formen von Psoriasis vulgaris und erwachsene Patienten mit Psoriasisarthritis
    • eine Woche vor Therapiebeginn: Testdosis von 1,25 - 2,5 ml (2,5 - 5 mg), um frühzeitig auftretende unerwünschte Reaktionen nachzuweisen
    • Einleitung der Therapie bei unveränderten Laborparametern eine Woche später
    • empfohlene Anfangsdosis: 3,75 ml (7,5 mg Methotrexat) 1mal / Woche
    • schrittweise Dosiserhöhung
    • wöchentliche Maximaldosis: 12,5 ml (25 mg)
    • übliche Dosis: 5 - 12,5 ml (10 - 25 mg) 1mal / Woche
    • Dosen > 10 ml (20 mg ) 1mal / Woche: beträchtlicher Anstieg der Toxizität (vor allem Knochenmarkdepression) möglich
    • Ansprechen auf die Therapie nach etwa 4 - 8 Wochen zu erwarten
    • wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde: schrittweise Dosisreduktion auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis
• Onkologie
  • akute lymphatische Leukämie
    • Kinder >/= 3 Jahre, Jugendliche und Erwachsene
      • niedrig dosiertes Methotrexat zur Erhaltungstherapie von ALL im Rahmen komplexer Behandlungsschemata in Kombination mit anderen Zytostatika
      • Behandlung gemäß den aktuellen Therapieprotokollen
    • akzeptierte Einzeldosen, allgemein, im Bereich von 10 - 20 ml (20 - 40 mg) / m² Körperoberfläche
    • Methotrexat in Kombination mit Chemotherapie-Schemata: Dosis unter Berücksichtigung überlappender Toxizitäten der anderen Arzneimittel bestimmen
    • höhere Dosierungen parenteral anwenden
  • Kinder und Jugendliche
    • mit Vorsicht anzuwenden
    • Einhaltung aktuell veröffentlichter Therapieprotokolle für Kinder
    • Dosen basieren in der Regel auf der KOF des Patienten
    • Erhaltungstherapie ist eine langfristige Behandlung

Dosisanpassung

• Nierenfunktionsstörung
  • mit Vorsicht anwenden
  • onkologische Indikation: Empfehlungen in veröffentlichten Protokollen anwenden
  • Dosisanpassung für Patienten mit rheumatoider Arthritis, juveniler Arthritis, Psoriasis und Psoriasisarthritis
    • Kreatinin-Clearance (ml / Min.) > 60
      • % der anzuwendenden Dosis: 100%
    • Kreatinin-Clearance (ml / Min.) 30 - 59
      • % der anzuwendenden Dosis: 50%
    • Kreatinin-Clearance (ml / Min.) < 30
      • % der anzuwendenden Dosis: kontraindiziert
• Leberfunktionsstörung
  • signifikante bestehende oder frühere Lebererkrankung
    • wenn überhaupt, mit äußerster Vorsicht anwenden, insbesondere wenn die Lebererkrankung auf Alkohol zurückzuführen ist
    • Bilirubinwert > 5 mg / dl (85,5 µmol / l): kontraindiziert
• Kinder und Jugendliche
  • Kinder < 3 Jahren
    • Anwendung nicht empfohlen
    • keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegend
• ältere Patienten >/= 65 Jahre
  • wegen der altersbedingten reduzierten Leber- und Nierenfunktion sowie der geringeren Folsäure-Reserven: Dosisreduktion erwägen
  • engmaschige Überwachung von Patienten auf mögliche frühe Anzeichen einer Toxizität empfohlen
• Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen (Pleuraergüsse, Aszites)
  • Halbwertszeit von Methotrexat möglicherweise um das Vierfache verlängert
  • evntuell Dosisreduktion, in manchen Fällen sogar das Absetzen von Methotrexat notwendig
    • Ausmaß der Dosisreduzierung sollte im Einzelfall bestimmt werden

• Überempfindlichkeit gegen Methotrexat
• Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 5 mg/dl [85,5 µmol/l])
• Alkoholabusus
• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.)
• vorbestehende Erkrankungen des Blutes, wie z. B.
  • Knochenmarkhypoplasie
  • Leukopenie
  • Thrombozytopenie
  • signifikante Anämie
• Immundefizienz
• schwere, akute oder chronische Infektionen, wie z. B.
  • Tuberkulose
  • HIV
• Stomatitis, Geschwüre in der Mundhöhle und bekannte aktive gastrointestinale Ulzera
• Stillzeit
• gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen
• zusätzlich für nicht-onkologische Anwendungsgebiete
  • Schwangerschaft

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Infektionen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • opportunistische Infektionen (mitunter tödlich)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Herpes zoster
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Sepsis
    • Zytomegalievirus-induzierte Infektionen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Nokardiose
    • Histoplasma- und Kryptokokkusmykose
    • disseminierter Herpes simplex
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lymphom (kann reversibel sein)
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leukozytopenie
    • Thrombozytopenie
    • Anämie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Panzytopenie
    • Agranulozytose
    • Störungen der Hämatopoese
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • megaloblastäre Anämie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Knochenmarksdepression (schwerer Verlauf)
    • aplastische Anämie
    • lymphoproliferative Störung (es wurde von Einzelfällen eines Lymphoms und anderer lymphoproliferativer Störungen berichtet, die in einer Anzahl von Fällen nach Absetzen der Behandlung mit Methotrexat abklangen)
    • Eosinophilie
    • Neutropenie
    • Lymphadenopathie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Blutungen
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • allergische Reaktionen
    • anaphylaktischer Schock
    • Fieber
    • Schüttelfrost
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Immunsuppression
    • allergische Vaskulitis (schweres toxisches Symptom)
    • Hypogammaglobulinämie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Diabetes mellitus
• Psychiatrische Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Depression
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Gemütsschwankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Insomnie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Müdigkeit
    • Benommenheit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Krampfanfälle
    • Schwindel
    • Verwirrtheit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hemiparese
    • Parese
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hirnödem
    • akute aseptische Meningitis mit Meningismus (Lähmungen, Erbrechen)
    • Lethargie
    • vorübergehende subtile kognitive Störung
    • Psychosen
    • Aphasie
    • Schmerzen
    • Muskelschwäche
    • Parästhesie/Hypoästhesie
    • Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack)
    • Irritation
    • Dysarthrie
    • ungewöhnliche Empfindungen im Bereich des Kopfes
    • Tinnitus
  • ohne häufigkeitsangabe
    • Enzephalopathie/Leukenzephalopathie
• Augenerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • schwere Sehstörungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Retinopathie
    • Konjunktivitis
• Herzerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Perikarditis
    • Perikarderguss
    • Perikardtamponade
• Gefäßerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • thromboembolische Reaktionen, einschließlich
      • arterieller und zerebraler Thrombose
      • Thrombophlebitis
      • tiefe Beinvenenthrombose
      • retinale Venenthrombose
      • Lungenembolie
    • Hypotonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • interstitielle Alveolitis/Pneumonie (kann tödlich verlaufen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lungenfibrose
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Atemlähmung
    • Asthma bronchiale-ähnliche Reaktionen wie
      • Husten
      • Dyspnoe
    • pathologische Veränderungen in Lungenfunktionstests
    • Pharyngitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
    • andere Lungeninfektionen
    • chronisch obstruktive Lungenerkrankung
    • Pleuraerguss
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • pulmonale Alveolarblutung (wurde bei Anwendung von Methotrexat in rheumatologischer und damit verwandten Indikationen berichtet)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Appetitlosigkeit
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Bauchschmerzen
    • Entzündungen und Ulzerationen auf der Mund- und Rachenschleimhaut
    • Stomatitis
    • Dyspepsie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Diarrhö
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ulzerationen und Blutungen des Gastrointestinaltrakts
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Pankreatitis
    • Enteritis
    • Malabsorption
    • Melaena
    • Gingivitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • toxisches Megakolon
    • Hämatemesis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Anstieg der leberbezogenen Enzyme
      • ALAT [GPT]
      • ASAT [GOT]
      • alkalische Phosphatase
      • Bilirubin
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Leberverfettung
    • Leberfibrose
    • Leberzirrhose
    • Verringerung des Serumalbumins
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akute Hepatitis
    • Hepatotoxizität
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • akute Leberdegeneration
    • Leberversagen
    • Reaktivierung einer chronischen Hepatitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hepatitis
    • Leberversagen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erytheme
    • Exantheme
    • Pruritus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • schwere toxische Manifestation
      • Vaskulitis
      • herpetiformer Hautausschlag
      • Stevens-Johnson-Syndrom
      • toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
      • vermehrtes Auftreten von Rheumaknoten
      • schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque
      • Lichtempfindlichkeitsreaktionen
      • verstärkte Hautpigmentation
      • Haarausfall
      • beeinträchtigte Wundheilung
      • Urtikaria
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • verstärkte Pigmentveränderungen der Nägel
    • Onycholysis
    • Akne
    • Petechien
    • Blutergüsse
    • Erythema multiforme
    • erythematöser Hautausschlag
    • psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Therapie verschlechtern
    • „Recall"-Reaktionen
      • Strahlendermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • akute Paronychie
    • Furunkulose
    • Teleangiektasie
    • Hidradenitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Exfoliation der Haut/exfoliative Dermatitis
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Osteoporose
    • Arthralgie
    • Myalgie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Belastungsfraktur
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Osteonekrose des Kiefers (infolge einer lymphoproliferativen Störung)
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nephropathie
    • Entzündungen und Ulzerationen der Harnblase (eventuell mit Hämaturie)
    • Dysurie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Nierenversagen
    • Oligurie
    • Anurie
    • Azotämie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Proteinurie
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Entzündungen und Ulzerationen der Vagina
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Oligospermie
    • Menstruationsstörungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Unfruchtbarkeit
    • Libidoverlust
    • Impotenz
    • Vaginalausfluss
    • Gynäkomastie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Fieber
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Ödem

• nur zum Einnehmen bestimmt
• Einnahme mit oder ohne Nahrung
• Lösung ist gebrauchsfertig
• Lösung mit etwas Wasser schlucken, um etwaige Methotrexat-Rückstände aus der Mundhöhle zu entfernen
• weitere Fachinformationen: s. Herstellerinformation
• Umstellung auf eine parenterale Darreichungsform (intramuskulär oder subkutan)
  • bei unwirksamer oraler Anwendung
  • empfohlen bei Patienten, die bei oraler Anwendung von Methotrexat eine unzureichende Resorption aufweisen oder die die orale Anwendung nicht gut vertragen

• Therapie ist während der Stillzeit kontraindiziert
  • da Methotrexat in die Muttermilch übergeht und toxische Wirkungen bei gestillten Kindern verursachen kann
• sollte die Anwendung während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden

• Anwendung von Methotrexat in nicht-onkologischen Indikationen ist während der Schwangerschaft kontraindiziert
  • falls es während oder innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung mit Methotrexat zu einer Schwangerschaft kommt
    • sollte eine medizinische Beratung bezüglich des Risikos von gesundheitsschädlichen Wirkungen der Behandlung für das Kind erfolgen
    • es sollten Ultraschalluntersuchungen zur Bestätigung der normalen Entwicklung des Fötus durchgeführt werden
• bei Anwendung in onkologischen Indikationen sollte Methotrexat nicht während der Schwangerschaft angewendet werden
  • insbesondere nicht im ersten Drittel der Schwangerschaft
  • der Nutzen der Behandlung muss in jedem Einzelfall gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen werden
  • wenn das Arzneimittel in der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme von Methotrexat schwanger wird, sollte die Patientin auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden
• in tierexperimentellen Studien
  • hat Methotrexat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, insbesondere im ersten Trimenon
• es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen eine teratogene Wirkung hat
  • es wurde berichtet, den Tod des Fetus, Fehlgeburten und / oder kongenitale Anomalien zu verursachen (z. B. kraniofazial, kardiovaskulär, im zentralen Nervensystem und an den Extremitäten)
  • Methotrexat ist beim Menschen stark teratogen und eine Exposition während der Schwangerschaft birgt ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumseinschränkungen und kongenitale Fehlbildungen
    • Spontanaborte wurden von 42,5 % der schwangeren Frauen berichtet, die eine Behandlung mit niedrig dosiertem (< 30 mg Methotrexat / Woche) Methotrexat erhalten hatten
      • im Vergleich zu 22,5 % der Patientinnen mit gleicher Krankheit, die andere Arzneimittel als Methotrexat erhielten
    • schwere Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft eine Behandlung mit niedrig dosiertem (< 30 mg Methotrexat / Woche) Methotrexat erhielten
      • im Vergleich zu ca. 4 % der Lebendgeburten von Patientinnen mit gleicher Krankheit, die andere Arzneimittel als Methotrexat erhielten
    • es liegen nur unzureichende Daten zur Methotrexatexposition während der Schwangerschaft in höheren Dosierungen als 30 mg Methotrexat / Woche vor
      • es sind jedoch höhere Raten an Spontanaborten und kongenitalen Fehlbildungen zu erwarten
      • insbesondere bei Dosierungen, die bei onkologischen Indikationen üblich sind
  • war Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet
• Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Frauen
  • Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
  • vor Therapiebeginn
    • müssen Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko für Fehlbildungen im Zusammenhang mit Methotrexat aufgeklärtwerden, und das Bestehen einer Schwangerschaft ist durch geeignete Maßnahmen wie z. B. einemSchwangerschaftstest sicher auszuschließen
  • während der Behandlung
    • sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Ermessen (z. B. nach einer Unterbrechung der Verhütung) wiederholt werden
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter sind zu Schwangerschaftsverhütung und -planung zu beraten
• Empfängnisverhütung bei Männern
  • es ist nicht bekannt, ob Methotrexat im Samen auftritt
  • tierexperimentelle Studien
    • haben eine Genotoxizität von Methotrexat gezeigt, weshalb das Risiko von genotoxischen Wirkungen auf Samenzellen nicht vollständig ausgeschlossen werden kann
  • begrenzte klinische Erfahrungen
    • ergaben keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition gegenüber niedrig dosiertem Methotrexat (< 30 mg Methotrexat / Woche
    • vorliegende Daten zu höheren Dosierungen reichen nicht aus, um die Risiken für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition abzuschätzen
    • als Vorsichtsmaßnahme wird sexuell aktiven Männern oder ihren weiblichen Partnern empfohlen, während der Behandlung des Mannes und bis mindestens 3 Monate nach dem Absetzen von Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
    • Männer dürfen während der Therapie und bis 3 Monate nach dem Ende der Behandlung mit Methotrexat keinen Samen spenden
• Fertilität
  • Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität vermindern
  • es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö verursacht
    • diese Wirkungen scheinen in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Therapie reversibel zu sein
  • in onkologischen Indikationen wird Frauen, die beabsichtigen, schwanger zu werden, geraten, möglichst noch vor Therapiebeginn eine genetische Beratungsstelle zu konsultieren
  • Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen, bevor sie mit der Therapie beginnen, da Methotrexat bei höheren Dosierungen genotoxische Wirkungen haben kann

• Anwendungshinweise
  • für die exakte Anwendung und Dosierung bzw. Verordnung bitte dringend jeweilige Produktinformation beachten
  • Patienten mit rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen müssen deutlich darauf hingewiesen werden, dass das Arzneimittel nur einmal wöchentlich und nicht täglich eingenommen werden darf
    • der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung festlegen
    • der Verordner sollte sicherstellen, dass die Patienten verstanden haben, dass Methotrexat nur einmal wöchentlich eingenommen werden darf
    • Patienten sollten unterwiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nur einmal wöchentlich einzunehmen
  • falsche Anwendung von Methotrexat kann zu schweren und sogar tödlichen Nebenwirkungen führen
    • das medizinische Fachpersonal und die Patienten sind entsprechend zu unterweisen
• Überwachung / Patientensicherheit
  • Patienten müssen während der Therapie angemessen überwacht werden, damit Anzeichen für mögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen ohne Verzögerung erkannt und bewertet werden können
  • dementsprechend sollte Methotrexat nur von oder unter der Aufsicht von Ärzten angewendet werden, die Kenntnisse und Erfahrung in der Therapie mit Antimetaboliten haben
  • bei folgenden Patienten ist eine besonders strenge Überwachung angezeigt
    • nach vorangegangener Strahlentherapie (insbesondere des Beckens)
    • bei funktioneller Beeinträchtigung des blutbildenden Systems (z. B. nach vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie)
    • bei einem beeinträchtigten allgemeinen Gesundheitszustand
    • bei älteren Patienten
    • bei sehr jungen Kindern
  • wegen des Risikos schwerer oder sogar tödlicher toxischer Reaktionen müssen die Patienten vom behandelnden Arzt umfassend über die bestehenden Risiken (einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome einer Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden
  • Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie unverzüglich den Arzt kontaktieren müssen, wenn Symptome einer Überdosierung auftreten und dass die Symptome der Überdosierung überwacht werden müssen (einschließlich regelmäßiger Laboruntersuchungen)
  • Dosen von mehr als 20 mg Methotrexat / Woche können mit einem beträchtlichen Anstieg der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
  • da die Ausscheidung von Methotrexat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verzögert ist, sollten diese Patienten mit besonderer Vorsicht und lediglich mit geringen Methotrexat-Dosen behandelt werden
• Patienten mit Lebererkrankungen
  • Methotrexat ist bei Patienten mit signifikanter Lebererkrankung, wenn überhaupt, mit äußerster Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn die Lebererkrankung auf Alkohol zurückzuführen ist / war
• Fertilität
  • es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während und für einen kurzen Zeitraum nach Absetzen der Behandlung eine Beeinträchtigung der Fertilität, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö verursacht und während der Behandlung die Spermatogenese und Oogenese beeinträchtigt
    • diese Wirkungen scheinen nach dem Absetzen der Therapie reversibel zu sein
• Teratogenität - Reproduktionsrisiko
  • Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Abort und fetalen Fehlbildungen
  • daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen
  • in nicht-onkologischen Indikationen
    • muss vor der Anwendung von Methotrexat eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden
  • Frauen im gebärfähigen Alter
    • müssen während der Therapie und mindestens sechs Monate lang danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
  • Empfängnisverhütung bei Männern
    • siehe Rubrik Schwangerschaftshinweise
• empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen
  • vor Beginn oder Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Erholungsphase
    • es muss ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzymen, Bilirubin und Serumalbumin erstellt werden
    • außerdem müssen eine Röntgenaufnahme des Thorax und Nierenfunktionstests durchgeführt werden
    • wenn klinisch angezeigt, sollten Tuberkulose und Hepatitis B und C ausgeschlossen werden
  • während der Therapie
    • die folgenden Untersuchungen müssen nach folgendem Schema durchgeführt werden
      • in den ersten zwei Wochen wöchentlich
      • im nächsten Monat alle zwei Wochen
      • in den nächsten sechs Monaten je nach Leukozytenzahl und Stabilität des Patienten mindestens einmal im Monat
      • dann mindestens alle drei Monate
      • häufigere Kontrolluntersuchungen sollten beim Erhöhen der Dosis erwogen werden
        • insbesondere ältere Patienten sollten in kurzen Abständen auf frühe Anzeichen einer Toxizität untersucht werden
    • Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen
    • großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten
      • eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei scheinbar sicheren Dosierungen auftreten
      • bei jeglichem deutlichen Abfall der Anzahl an Leukozyten oder Thrombozyten muss die Behandlung umgehend beendet und eine geeignete unterstützende Therapie durchgeführt werden
      • die Patienten müssen angewiesen werden, alle Anzeichen und Symptome für eine Infektion Ihrem Arzt zu melden
      • bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel wie z. B. Leflunomid anwenden, müssen Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden
    • Leberfunktionstests
      • Behandlung sollte nicht begonnen bzw. sollte abgebrochen werden, wenn bei Leberfunktionstests, anderen nicht-invasiven Untersuchungen einer Leberfibrose oder einer Leberbiopsie anhaltende oder signifikante Anomalien vorliegen
      • ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache der Obergrenze des Normbereichs wurde bei 13-20 % der Patienten berichtet
      • eine anhaltende Erhöhung der Leberenzyme und / oder eine Abnahme des Serumalbumins können auf eine schwere Hepatotoxizität hinweisen
        • bei anhaltend erhöhten Leberenzymen sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Betracht gezogen werden
      • histologischen Veränderungen, einer Fibrose und seltener einer Leberzirrhose gehen möglicherweise keine anomalen Leberfunktionswerte voraus
        • es gibt Fälle von Zirrhose, bei denen die Transaminasenwerte unauffällig sind
        • daher sollten für die Überwachung des Leberzustands nicht-invasive Diagnosemethoden zusätzlich zu den Leberfunktionstests in Betracht gezogen werden
        • eine Leberbiopsie sollte individuell unter Berücksichtigung der Begleiterkrankungen und der Anamnese des Patienten sowie der mit der Biopsie verbundenen Risiken erwogen werden
        • bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist erhöhte Vorsicht geboten, da sich in Einzelfällen während der Methotrexat-Therapie ohne jegliche Erhöhung der Transaminasen eine Leberzirrhose entwickelt hat
      • zu den Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität gehören
        • vorangegangener exzessiver Alkoholkonsum
        • anhaltend erhöhte Leberenzymwerte
        • Lebererkrankungen in der Anamnese
        • Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung
        • Diabetes mellitus
        • Adipositas
        • frühere Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien
        • längerfristige Methotrexat-Therapie
      • zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel sollten während der Behandlung mit Methotrexat nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig
        • eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel anwenden
      • Alkoholkonsum sollte vermieden werden
    • Nierenfunktionstests und Urinproben
      • Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden
      • wenn der Serumkreatinin-Spiegel erhöht ist
        • sollte die Dosis reduziert werden
      • wenn die Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min. beträgt
        • sollte keine Methotrexat-Therapie erfolgen
      • Behandlung mit mäßig hohen und hohen Dosen Methotrexat sollte bei Urin-pH-Werten < 7,0 nicht eingeleitet werden
      • Alkalisierung des Urins muss mindestens in den ersten 24 Stunden nach Beginn der Anwendung von Methotrexat durch regelmäßige Kontrollen des pH-Werts geprüft werden (Wert von mindestens 6,8)
    • Untersuchung der Atemwege
      • Patienten müssen auf Symptome einer Lungenfunktionsstörung überwacht werden, und bei Bedarf sind Lungenfunktionstests durchzuführen
      • lungenbezogene Symptome (insbesondere ein trockener, unproduktiver Husten) oder eine nicht-spezifische Pneumonitis, die während der Behandlung mit Methotrexat auftritt, können Anzeichen einer potenziell gefährlichen Schädigung sein
        • Absetzen der Behandlung und eine sorgfältige Überwachung erforderlich
      • obwohl das Erkrankungsbild variabel ist, leiden die Patienten mit durch Methotrexat verursachten Lungenerkrankungen typischerweise an
        • Fieber
        • Husten
        • Dyspnoe
        • Hypoxämie
      • um eine Infektion ausschließen zu können, muss ein Thoraxröntgen durchgeführt werden
      • akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kann auftreten, und es wurde über Todesfälle berichtet
        • Patienten müssen über das Risiko einer Pneumonie aufgeklärt und aufgefordert werden, unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie einen anhaltenden Husten oder eine anhaltende Dyspnoe entwickeln
      • außerdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet
        • dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen
        • es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen
      • Methotrexat-Behandlung muss bei Patienten mit pulmonalen Symptomen abgebrochen werden, und eine sofortige Untersuchung (einschließlich Thoraxröntgen) muss durchgeführt werden, um eine Infektion und Tumoren auszuschließen
      • wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht
        • sollte eine Behandlung mit Corticosteroiden eingeleitet und die Behandlung mit Methotrexat nicht wiederaufgenommen werden
      • pulmonale Symptome erfordern eine rasche Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie
      • durch Methotrexat hervorgerufene Lungenerkrankungen wie Pneumonitis können akut und zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten, sind nicht immer vollständig reversibel und wurden bereits bei allen Dosierungen beobachtet (einschließlich niedriger Dosen von 7,5 mg Methotrexat / Woche
      • während der Behandlung mit Methotrexat können opportunistische Infektionen auftreten, einschließlich Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, die auch tödlich verlaufen können
        • wenn bei einem Patienten pulmonale Symptome auftreten, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie in Betracht gezogen werden
      • bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten
      • besondere Aufmerksamkeit ist auch erforderlich bei vorhandenen inaktiven chronischen Infektionen, da diese Infektionen möglicherweise aktiviert werden können, z.B.
        • Herpes zoster
        • Tuberkulose
        • Hepatitis B oder C
  • Nierenfunktionsstörung und Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung
    • da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer Nierenfunktionsstörung erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann
    • wenn eine Nierenfunktionsstörung möglich ist (z. B. bei älteren Patienten), muss die Überwachung in kürzeren Intervallen erfolgen
      • dies trifft besonders dann zu, wenn gleichzeitig Arzneimittel angewendet werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, eine Nierenschädigung verursachen (z. B. NSAR) oder möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Hämatopoese führen
    • wenn Risikofaktoren vorliegen, wie z. B. Nierenfunktionsstörungen einschließlich leichter Niereninsuffizienz, wird die gemeinsame Anwendung mit NSAR nicht empfohlen
    • Dehydratation kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken (siehe Überwachung der Nierenfunktion)
  • Immunsystem
    • aufgrund seiner Wirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat die Impfantwort beeinträchtigen und die Ergebnisse immunologischer Tests beeinflussen
    • es darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen
  • maligne Lymphome
    • bei Patienten, die Methotrexat in niedriger Dosierung erhalten, können maligne Lymphome auftreten
      • in diesem Fall muss die Therapie abgesetzt werden
    • wenn sich die Lymphome nicht spontan wieder zurückbilden, muss eine zytotoxische Behandlung eingeleitet werden
  • Pleuraergüsse oder Aszites
    • müssen vor Beginn der Behandlung mit Methotrexat drainiert werden
  • Erkrankungen, die zu Dehydratation führen, wie z. B. Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis
    • können die Toxizität aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern
      • in diesem Fall muss die Behandlung mit Methotrexat bis zum Verschwinden der Symptome abgesetzt werden
    • es ist wichtig, erhöhte Wirkstoffspiegel innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu bestimmen, da es sonst zu einer irreversiblen Methotrexat-Toxizität kommen kann
    • Diarrhö und Stomatitis ulcerosa können Anzeichen toxischer Wirkungen sein und erfordern ein Absetzen der Behandlung
      • anderenfalls kann es zu hämorrhagischer Enteritis und Darmperforation mit Todesfolge kommen
    • nach Auftreten von Hämatemesis, schwarz gefärbtem Stuhl oder blutigem Stuhl
      • muss die Behandlung abgesetzt werden
  • Folsäure-Supplementierung
    • wenn eine akute Methotrexat-Toxizität auftritt, benötigen Patienten unter Umständen eine Behandlung mit Folinsäure
    • bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis kann durch eine Supplementierung mit Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (z. B. gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzymwerte) reduziert werden
    • vor der Einleitung einer Folsäure-Supplementierung empfiehlt es sich insbesondere bei Erwachsenen > 50 Jahren, die Vitamin-B12-Spiegel zu überprüfen, da die Einnahme von Folsäure ein Vitamin-B12-Defizit verdecken kann
  • Vitaminpräparate
    • Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat herabsetzen
  • Photosensitivität
    • bei einigen Personen, die Methotrexat einnehmen, wurde eine Photosensitivität beobachtet, die sich durch eine übertriebene Sonnenbrandreaktion manifestiert
    • Exposition gegenüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden, sofern sie nicht medizinisch indiziert ist
    • Patienten sollten einen geeigneten Sonnenschutz verwenden, um sich vor intensivem Sonnenlicht zu schützen
    • durch Strahlung verursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie wieder auftreten („Recall"-Reaktionen)
    • psoriatische Läsionen können sich während UV-Bestrahlung und gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat verschlimmern
  • Hauttoxizität
    • über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) oder Stevens-Johnson-Syndrom, wurde nach einmaliger oder mehrmaliger Gabe von Methotrexat berichtet
  • Enzephalopathie / Leukenzephalopathie
    • da bei Krebspatienten, die mit Methotrexat behandelt wurden, Fälle von Enzephalopathie / Leukenzephalopathie aufgetreten sind, kann dies auch für Patienten mit nichtonkologischen Indikationen nicht ausgeschlossen werden
  • progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
    • bei Patienten, die Methotrexat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva
    • PML kann tödlich sein und sollte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden