Kaftrio 60/40/80MG Granulat im Beutel

• Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei pädiatrischen Patienten von 2 - < 6 Jahren, die mind. eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen

Basiseinheit: 1 Beutel Granulat enthält 60 mg Ivacaftor / 40 mg Tezacaftor / 80 mg Elexacaftor

• Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei pädiatrischen Patienten von 2 - < 6 Jahren, die mind. eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen
  • Verordnung nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose
  • wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen von mind. einer CFTR-Mutation, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten anspricht, anhand einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode (unter Verwendung eines Genotyp-Assays) bestätigt werden
  • Anwendung nur bei Patienten, bei denen eine CF diagnostiziert wurde
  • die CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen
  • es gibt nur wenige Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 5 (s. Fachinformation) aufgeführt sind und auf das Präparat ansprechen könnten
  • bei solchen Patienten kann die Anwendung in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt
  • dies schließt Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist
  • Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und Gesamtbilirubin für alle Patienten
    • vor Beginn der Behandlung
    • alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr
    • danach jährlich
  • Patienten mit Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten Transaminasenwerten, häufigere Überwachung
  • 2 Jahre - < 6 Jahre
    • 10 - < 14 kg
      • 60 mg Ivacaftor / 40 mg Tezacaftor / 80 mg Elexacaftor als Morgendosis
      • 59,5 mg Ivacaftor als Abenddosis
    • >/= 14 Jahre
      • 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor als Morgendosis
      • 75 mg Ivacaftor als Abenddosis
    • Morgen- und Abenddosis im Abstand von etwa 12 Stunden zu einer fetthaltigen Mahlzeit einnehmen
  • versäumte Dosis
    • < 6 Stunden seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis
      • versäumte Dosis sobald wie möglich einnehmen
      • Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen
    • > 6 Stunden seit
      • der versäumten Morgendosis
        • versäumte Dosis so bald wie möglich einnehmen
        • Abenddosis nicht einnehmen
        • Einnahme der nächsten geplante Morgendosis wieder zur üblichen Zeit
      • oder der versäumten Abenddosis
        • versäumte Dosis nicht einnehmen
        • Einnahme der nächsten geplanten Abenddosis wieder zur üblichen Zeit
    • Morgen- und Abenddosis nicht gleichzeitig einnehmen

Dosisanpassung

• Kinder < 2 Jahre
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen (keine Daten vorliegend)
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • leicht - mäßig
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • stark, terminale Niereninsuffizienz
    • keine Erfahrungen
    • Anwendung daher mit Vorsicht
• eingeschränkte Leberfunktion
  • 2 - < 6 Jahre
    • leicht eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse A)
      • keine Dosisanpassung erforderlich
    • mäßig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B)
      • Anwendung nicht empfohlen
      • Anwendung in Erwägung ziehen, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt
      • in solchen Fällen Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anwenden
        • 10 kg - < 14 kg
          • mäßig (Child-Pugh-Klasse B)
            • Anwendung wird nicht empfohlen
            • Behandlung nur in Betracht ziehen, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt
            • Tag 1 - 3: 60 mg Ivacaftor / 40 mg Tezacaftor / 80 mg Elexacaftor 1mal / Tag
            • Tag 4: keine Dosis
            • Tag 5 - 6: 60 mg Ivacaftor / 40 mg Tezacaftor / 80 mg Elexacaftor 1mal / Tag
            • Tag 7: keine Dosis
            • obiges Dosierungsschema wöchentlich wiederholen
            • keine Abenddosis Ivacaftor
        • >/= 14 kg
          • mäßig (Child-Pugh-Klasse B)
            • Anwendung wird nicht empfohlen
            • Behandlung nur in Betracht ziehen, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt
            • Tag 1 - 3: 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor 1mal / Tag
            • Tag 4: keine Dosis
            • Tag 5 - 6: 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor 1mal / Tag
            • Tag 7: keine Dosis
            • obiges Dosierungsschema wöchentlich wiederholen
            • keine Abenddosis Ivacaftor
    • stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C)
      • höhere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu erwarten
      • Arzneimittel soll nicht angewendet werden
• gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
  • Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor
    • mäßige CYP3A-Inbihitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil)
      • 2 Jahre - < 6 Jahre
        • 10 - < 14 kg
          • jeden Tag abwechseln
            • 1. Tag: 60 mg Ivacaftor / 40 mg Tezacaftor / 80 mg Elexacaftor
            • am nächsten Tag: 59,5 mg Ivacaftor
          • keine Abenddosis Ivacaftor
        • >/= 14 kg
          • jeden Tag abwechseln
            • 1. Tag: 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor
            • am nächsten Tag: 75 mg Ivacaftor
          • keine Abenddosis Ivacaftor
    • starke CYP3A-Inbihitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin)
      • 2 Jahre - < 6 Jahre
        • 10 - < 14 kg
          • 60 mg Ivacaftor / 40 mg Tezacaftor / 80 mg Elexacaftor 2mal / Woche im Abstand von etwa 3 - 4 Tagen
          • keine Abenddosis Ivacaftor
        • >/= 14 kg
          • 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor 2mal / Woche im Abstand von etwa 3 - 4 Tagen
          • keine Abenddosis Ivacaftor

• Überempfindlichkeit gegen Ivacaftor und / oder Tezacaftor und / oder Elexacaftor

aufgetretene Nebenwirkungen unter Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor, unter Ivacaftor/Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Infektion der oberen Atemwege *
    • Nasopharyngitis
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rhinitis*
    • Influenza*
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Überempfindlichkeit
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypoglykämie*
• Psychiatrische Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Depressionen
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerz*
    • Schwindelgefühl*
• Augenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Linsentrübung
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ohrenschmerzen
    • Beschwerden im Ohr
    • Tinnitus
    • Trommelfellhyperämie
    • Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • verstopfte Ohren
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • oropharyngeale Schmerzen
    • verstopfte Nase*
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rhinorrhoe*
    • verstopfte Nasennebenhöhlen
    • Rachenrötung
    • anormale Atmung*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Giemen*
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe*
    • Bauchschmerzen*
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
    • Oberbauchschmerzen*
    • Blähungen*
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Transaminasenanstiege
    • Alaninaminotransferase erhöht*
    • Aspartataminotransferase erhöht*
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Leberschädigung, Anstieg des Gesamtbilirubins
      • Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der Markteinführung für Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor berichtet
      • dies schloss auch Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation bei einem Patienten mit bereits vorliegender Leberzirrhose und portaler Hypertonie ein
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag* einschl. juckender Hautausschlag
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Akne*
    • Pruritus*
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Raumforderung in der Brust
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Brustentzündung
    • Gynäkomastie
    • Affektion der Brustwarzen
    • Brustwarzenschmerzen
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Bakterien im Sputum
    • Kreatinphosphokinase im Blut erhöht*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhter Blutdruck*

Legende: * =

• Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit IVA beobachtet wurden

• Granulat zum Einnehmen
• jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt
• gesamten Inhalt jedes Granulatbeutels mit 5 ml einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit vermischen und unverzüglich verzehren
• Nahrung oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben
• einige Beispiele für weiche Nahrungsmittel oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst oder Gemüse, Joghurt, Wasser, Milch oder Saft
• Mischung ist nachweislich eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen
• unmittelbar vor oder nach der Einnahme, fetthaltige Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit verzehren
• Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten
• auf Nahrung oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Kaftrio zu verzichten

• es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zu unterbrechen ist
  • dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen
• begrenzte Daten zeigen, dass ELX, TEZ und IVA in die Muttermilch übergehen und im Plasma gestillter Neugeborener/Kinder behandelter Frauen nachgewiesen wurden
• es liegen keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von IVA/TEZ/ELX bei Neugeborenen/Kindern vor

• aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung während der Schwangerschaft zu vermeiden
• bisher keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Elexacaftor, Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren vorliegend
• tierexperimentelle Studien
  • ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität
• Fertilität
  • keine Daten über die Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor oder Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen vorliegend
  • Tezacaftor
    • bei klinisch relevanten Expositionen hatte Tezacaftor keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten
  • Elexacaftor und Ivacaftor
    • hatten eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten

• Transaminasenanstiege und Leberschädigung
  • bei einem Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation während der Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor berichtet
  • Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (z. B. Leberzirrhose, portale Hypertonie)
    • die Anwendung von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor muss mit Vorsicht erfolgen und nur, wenn erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt
    • wenn diese Behandlung bei solchen Patienten angewendet wird, müssen sie nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden
  • erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet
  • in klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte bei Patienten, die mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden häufiger festgestellt, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden
    • diese Anstiege waren manchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet
  • Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins
    • vor Beginn der Behandlung
    • alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr
    • danach jährlich
  • bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen
  • bei ALT oder AST-Werten > 5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT oder AST-Werten > 3 × ULN und Bilirubin > 2 × ULN
    • Behandlung unterbrechen und die Laborwerte engmaschig kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben
  • nach der Normalisierung der Transaminasenanstiege sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen
• eingeschränkte Leberfunktion
  • Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion
    • die Behandlung nicht empfohlen
    • bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung des Arzneimittels nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risikenübersteigt
      • in solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden
  • Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion
    • sollen nicht mit dem Arzneimittel behandelt werden
• Depressionen
  • Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vorliegend, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten
  • in einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet
  • Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen
• Mutationen, bei denen ein Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist
  • bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen
• klinische Studien zum Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA
  • es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion / terminaler Niereninsuffizienz vor
    • daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht erfolgen
• Patienten nach Organtransplantation
  • Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht
  • die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen
  • Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva (s. Herstellerinformation)
• Hautausschläge
  • treten in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf
  • die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer und in seltenen Fällen traten zusätzlich Symptome wie Fieber oder Gesichtsschwellungen auf
  • in den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab
  • bei Kindern treten Hautausschläge häufiger auf als bei Erwachsenen
  • im Vergleich zu Männern war die Häufigkeit von Hautausschlägen bei Frauen ebenfalls höher
    • insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen
  • es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen
  • Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln
    • ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen
  • nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist
  • wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden
• ältere Patienten
  • in die klinischen Studien zu Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene
  • die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und Ivacaftor-Monotherapie
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • CYP3A-Induktoren
    • bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor deutlich vermindert und es wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von Elexacaftor und Tezacaftor erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und Ivacaftor führt
      • daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen
  • CYP3A-Inhibitoren
    • bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor erhöht
      • die Dosis von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und Ivacaftor muss angepasst werden, wenn sie gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (s. Rubrik "Dosierung")
• Katarakte
  • bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet
  • obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Corticosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden
  • bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor mit Ivacaftor beginnen
    • vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen