KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten

• Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten >/= 6 Jahre, die mind. eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen

• Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose)
  • Hinweis
    • wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen von mind. einer CFTR-Mutation, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten anspricht, anhand einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode (unter Verwendung eines Genotyp-Assays) bestätigt werden
    • Anwendung nur bei Patienten, bei denen eine CF diagnostiziert wurde
    • die CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen
    • es gibt nur wenige Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 5 (s. Fachinformation) aufgeführt sind und auf das Präparat ansprechen könnten
    • bei solchen Patienten kann die Anwendung in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt
    • dies schließt Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist
    • Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und Gesamtbilirubin für alle Patienten
      • vor Beginn der Behandlung
      • alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr
      • danach jährlich
    • Patienten mit Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten Transaminasenwerten, häufigere Überwachung
  • Dosierungsempfehlungen
    • Patienten >/= 12 Jahre
      • morgens: 2 Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor
      • abends: 1 Tablette mit 150 mg Ivacaftor
    • Patienten 6 bis < 12 Jahre
      • Körpergewicht (KG) >/= 30 kg
        • morgens: 2 Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor
        • abends: 1 Tablette mit 150 mg Ivacaftor
      • Körpergewicht (KG) < 30 kg
        • morgens: 2 Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor / 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor
        • abends: 1 Tablette mit 75 mg Ivacaftor
    • Kinder < 6 Jahre
      • Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bisher noch nicht erwiesen
      • es liegen keine Daten vor
  • versäumte Dosis
    • Morgen- oder Abenddosis </= 6 Std. versäumt
      • versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen
      • Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen
    • > 6 Stunden seit
      • der versäumten Morgendosis
        • versäumte Dosis so bald wie möglich einnehmen
        • Abenddosis nicht einnehmen
        • Einnahme der nächsten geplante Morgendosis wieder zur üblichen Zeit
      • oder der versäumten Abenddosis
        • versäumte Dosis nicht einnehmen
        • Einnahme der nächsten geplanten Abenddosis wieder zur üblichen Zeit
    • Morgen- und Abenddosis dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden

Dosisanpassung

• gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
  • Kombination mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil)
    • Patienten 6 bis < 12 Jahre
      • < 30 kg KG
        • jeden Tag abwechseln:
          • erster Tag: 2 Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor / 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor
          • nächster Tag: 1 Tablette mit 75 mg Ivacaftor
          • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
    • Patienten 6 bis < 12 Jahre
      • >/= 30 kg KG
        • jeden Tag abwechseln:
          • erster Tag: 2 Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor
          • nächster Tag: 1 Tablette mit 150 mg Ivacaftor
          • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
    • Patienten >/= 12 Jahre
      • jeden Tag abwechseln:
        • erster Tag: 2 Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor
        • nächster Tag: 1 Tablette mit 150 mg Ivacaftor
        • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
  • Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin)
    • Patienten 6 bis < 12 Jahre
      • < 30 kg KG
        • 2 Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor / 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor 2mal / Woche im Abstand von etwa 3 - 4 Tagen
        • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
    • Patienten 6 bis < 12 Jahre
      • >/= 30 kg KG
        • 2 Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor 2mal / Woche im Abstand von etwa 3 - 4 Tagen
        • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
    • Patienten >/= 12 Jahre
      • 2 Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor 2mal / Woche im Abstand von etwa 3 - 4 Tagen
      • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung empfohlen
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht (Child-Pugh-Klasse A)
    • alle Patienten >/= 6 Jahre
      • keine Dosisanpassung empfohlen
  • mäßig (Child-Pugh-Klasse B)
    • Anwendung nicht empfohlen
    • Behandlung soll nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt
      • in solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden:
        • Patienten 6 bis < 12 Jahre
          • < 30 kg KG
            • Tag 1
              • morgens 2 Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor / 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor
              • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
            • Tag 2
              • morgens 1 Tablette mit 37,5 mg Ivacaftor / 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor
              • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
            • danach: Dosierung von Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortsetzen
          • >/= 30 kg KG
            • Tag 1
              • morgens 2 Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor
              • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
            • Tag 2
              • morgens 1 Tablette mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor
              • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
            • danach: Dosierung von Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortsetzen
        • Patienten >/= 12 Jahre
          • Tag 1
            • morgens 2 Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor
            • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
          • Tag 2
            • morgens 1 Tablette mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor
            • keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis
          • danach: Dosierung von Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortsetzen
  • stark (Child-Pugh-Klasse C)
    • alle Patienten >/= 6 Jahre
      • Anwendung nicht empfohlen
      • es wurden keine Studien durchgeführt
      • es ist eine höhere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu erwarten
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • leicht oder mäßig
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • starke oder terminale Niereninsuffizienz
    • keine Erfahrungen
• Kinder < 2 Jahre
  • Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels in Kombination mit Ivacaftor bisher noch nicht erwiesen
  • keine Daten vorhanden

• Überempfindlichkeit gegen Ivacaftor, Tezacaftor oder Elexacaftor

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Infektion der oberen Atemwege
    • Nasopharyngitis
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rhinitis
    • Influenza
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Überempfindlichkeit
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypoglykämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Depressionen
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerz
    • Schwindelgefühl
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ohrenschmerzen
    • Beschwerden im Ohr
    • Tinnitus
    • Trommelfellhyperämie
    • Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • verstopfte Ohren
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • oropharyngeale Schmerzen
    • verstopfte Nase
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rhinorrhoe
    • verstopfte Nasennebenhöhlen
    • Rachenrötung
    • abnormale Atmung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Giemen
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Bauchschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
    • Oberbauchschmerzen
    • Blähungen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Transaminasenanstiege
    • Alaninaminotransferase erhöht
    • Aspartataminotransferase erhöht
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Leberschädigung
      • Leberschädigung (Anstiege von ALT, AST und Gesamtbilirubin) anhand von Daten nach der Markteinführung für Ivacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor berichtet; schloss auch Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation bei einem Patienten mit bereits vorliegender Leberzirrhose und portaler Hypertonie ein; Häufigkeit anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar
    • Anstiege des Gesamtbilirubins
• Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Akne
    • Pruritus
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Raumforderung in der Brust
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Brustentzündung
    • Gynäkomastie
    • Affektion der Brustwarzen
    • Brustwarzenschmerzen
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Bakterien im Sputum
    • Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhter Blutdruck

• zum Einnehmen
• Tabletten im Ganzen schlucken
  • nicht zerkauen, zerdrücken oder zerbrechen
  • derzeit keine klinischen Daten vorliegend, die für andere Anwendungsarten sprechen
• Einnahme zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit
  • z. B. mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten
• auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten

• Entscheidung muss darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ivacaftor, Tezacaftor plus Elexacaftor verzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist
  • dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen
• begrenzte Daten zeigen, dass ELX, TEZ und IVA in die Muttermilch übergehen und im Plasma gestillter Neugeborener/Kinder behandelter Frauen nachgewiesen wurden
• es liegen keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von IVA/TEZ/ELX bei Neugeborenen/Kindern vor

• aus Vorsichtsgründen vorzuziehen, eine Anwendung von Ivacaftor, Tezacaftor plus Elexacaftor während der Schwangerschaft zu vermeiden
• bisher keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Elexacaftor, Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren vorliegend
• tierexperimentelle Studien
  • keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität
• Fertilität
  • keine Daten über die Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen vorliegend
  • bei klinisch relevanten Expositionen hatte Tezacaftor keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten
  • Elexacaftor und Ivacaftor hatten eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten

• Allgemein
  • Ivacaftor, Tezacaftor plus Elexacaftor darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der cystischen Fibrose verordnet werden
  • wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen von mind. einer F508del-Mutation mithilfe einer Genotypisierungsmethode bestätigt werden
• Transaminasenanstiege und Leberschädigung
  • bei einem Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie über Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation während der Behandlung mit Ivacaftor / Tezacaftor / Elexacaftor (IVA/TEZ/ELX) in Kombination mit Ivacaftor berichtet
    • Anwendung von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA bei Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (z.B. Leberzirrhose, portale Hypertonie) muss mit Vorsicht erfolgen und nur, wenn erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt
    • wenn diese Behandlung bei solchen Patienten angewendet wird, müssen sie nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden
  • erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet
  • in klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden, häufiger festgestellt als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden
    • bei Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren diese Anstiege manchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet
    • daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen
      • bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen
  • bei ALT oder AST-Werten > 5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT oder AST-Werten > 3 x ULN und Bilirubin > 2 x ULN
    • Behandlung unterbrechen und Laborwerte engmaschig kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben
      • nach der Normalisierung der Transaminasenanstiege sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen
• eingeschränkte Leberfunktion
  • Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion
    • Behandlung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen
    • bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von IVA/TEZ/ELX nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt
    • in solchen Fällen Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anwenden
  • Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion
    • sollen nicht mit IVA/TEZ/ELX behandelt werden
• Depressionen
  • bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten
  • in einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet
  • Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen
• Patienten mit stark eingeschränkter Niederfunktion / terminaler Niereninsuffizienz
  • keine Erfahrungen vorliegend
  • Anwendung mit Vorsicht bei dieser Patientenpopulation
• Mutationen, bei denen ein Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist
  • bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen
• klinische Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA
  • es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen
• Patienten nach Organtransplantation
  • Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, nicht empfohlen
  • IVA/TEZ/ELX in Kombination mit Ivacaftor wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht
  • Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva: siehe Fachinformation
• Hautausschläge
  • treten in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf
  • die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer und in seltenen Fällen traten zusätzlich Symptome wie Fieber oder Gesichtsschwellungen auf
  • in den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab
  • bei Kindern treten Hautausschläge häufiger auf als bei Erwachsenen
  • Häufigkeit von Hautausschlägen war bei Frauen ebenfalls höher als bei Männern, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen
    • kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen
    • bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, Unterbrechung der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit Ivacaftor und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung ziehen
      • nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit Ivacaftor ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist
      • wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden
• ältere Patienten
  • in die klinischen Studien zu IVA/TEZ/ELX in Kombination mit Ivacaftor war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene
  • Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor / Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und Ivacaftor-Monotherapie
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • CYP3A-Induktoren
    • gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen
      • bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor deutlich vermindert und es wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von Elexacaftor und Tezacaftor erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei IVA/TEZ/ELX und Ivacaftor führt
  • CYP3A-Inhibitoren
    • Dosis von IVA/TEZ/ELX und Ivacaftor muss angepasst werden, wenn sie gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren angewendet werden
      • bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor erhöht
• Katarakte
  • bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet
  • obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Corticosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden
  • bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen