KEPPRA

• Monotherapie
  • partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen und Jugendlichen (>/= 16 Jahre) mit neu diagnostizierter Epilepsie
• Zusatzbehandlung
  • partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern (>/= 4 Jahre) mit Epilepsie
  • myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen (>/= 12 Jahre) mit juveniler myoklonischer Epilepsie
  • primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen (>/= 12 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
• Hinweis:
  • Arzneimittel ist eine Alternative für Patienten, wenn orale Anwendung vorübergehend nicht möglich ist

Basiseinheit: 1 ml enthält 100 mg Levetiracetam

• Hinweise
  • Therapie kann als i.v. oder orale Anwendung begonnen werden
  • Umstellung von i.v. auf orale Anwendung oder umgekehrt: direkt und ohne Dosistitration möglich (Tagesdosis und Häufigkeit der Anwendung beibehalten)
• Epilepsie
  • partielle Anfälle
    • die empfohlene Dosierung für eine Monotherapie (>/= 16 Jahren) ist dieselbe wie für eine Zusatzbehandlung, wie im Folgenden beschrieben
  • alle Indikationen
    • Erwachsene (>/= 18 Jahre) und Jugendliche (12 - 17 Jahre) >/= 50 kg KG
      • therapeutische Initialdosis: 500 mg 2mal / Tag
        • mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden
      • basierend auf Beurteilung des Arztes bezüglich einer Verringerung von Anfällen gegenüber möglichen Nebenwirkungen
        • niedrigere Anfangsdosis möglich: 250 mg 2mal / Tag
        • ggf. Dosiserhöhung nach 2 Wochen: 500 mg 2mal / Tag
      • anschließende Dosissteigerung, je nach klin. Ansprechen und Verträglichkeit, bis 1500 mg Levetiracetam 2mal / Tag
      • Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen von 250 mg oder 500 mg 2mal / Tag alle 2 - 4 Wochen möglich
    • Jugendliche (12 - 17 Jahre) < 50 kg KG und Kinder >/= 4 Jahre
      • Arzt verordnet entsprechend Alter, KG und erforderlicher Dosis am besten geeignete Darreichungsform, Packungsgröße und Arzneimittelstärke
      • Monotherapie
        • Kinder und Jugendliche < 16 Jahre
          • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen
          • keine Daten vorliegend
        • Jugendliche (16 - 17 Jahre) >/= 50 kg KG
          • siehe Dosierung Erwachsene und Jugendliche (12 - 17 Jahre) >/= 50 kg KG
      • Zusatzbehandlung
        • Kinder (4 - 11 Jahre) und Jugendliche (12 -17 Jahre) < 50 kg KG
          • therapeutische Anfangsdosis: 10 mg / kg KG 2mal / Tag
          • je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit, Dosissteigerung bis 30 mg / kg KG 2mal / Tag
          • Dosisreduktion oder - steigerung um max. 10 mg / kg KG 2mal / Tag alle 2 Wochen
          • Maximaldosis: 30 mg / kg KG 2mal / Tag
          • niedrigst wirksame Dosis verwenden
        • Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche
          • 15 kg KG
            • Initialdosis: 150 mg Levetiracetam 2mal / Tag
            • Maximaldosis: 450 mg Levetiracetam 2mal / Tag
          • 20 kg KG
            • Initialdosis: 200 mg 2mal / Tag
            • Maximaldosis: 600 mg 2mal / Tag
          • 25 kg KG
            • Initialdosis: 250 mg 2mal / Tag
            • Maximaldosis: 750 mg 2mal / Tag
          • > 50 kg KG
            • Initialdosis: 500 mg 2mal / Tag
            • Maximaldosis: 1500 mg 2mal / Tag
          • Hinweise:
            • bei Kindern </= 25 kg KG sollte die Behandlung vorzugsweise der Lösung zum Einnehmen begonnen werden
            • Dosierung bei Kindern und Jugendlichen >/= 50 kg KG entspricht der bei Erwachsenen
        • Säuglinge und Kinder (< 4 Jahre)
          • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht nachgewiesen
          • zur Zeit vorliegende Daten s. Fachinformation
          • Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden
      • alle Indikationen
        • Kinder und Jugendliche >/= 50 kg KG
          • siehe obige Dosierung Erwachsene und Jugendliche (12 - 17 Jahre) >/= 50 kg KG
  • Dauer der Anwendung
    • es liegen keine Erfahrungen mit der i.v. Anwendung über einen längeren Zeitraum als 4 Tage vor
  • Beendigung der Behandlung
    • ausschleichend absetzen
    • Erwachsene und Jugendliche > 50 kg KG
      • Dosisreduktion um 500 mg Levetiracetam 2mal / Tag alle 2 - 4 Wochen
    • Kinder und Jugendliche < 50 kg KG
      • Dosisreduktion um max. 10 mg Levetiracetam / kg KG 2mal / Tag alle 2 Wochen

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • ggf. Dosisanpassung entsprechend der Nierenfunktion
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Erwachsene und Jugendliche > 50 kg KG
    • individuell dosieren entsprechend der Nierenfunktion
    • Bestimmung der CLcr in ml / Min.
      • CLcr (ml / Min.) = [140 - Alter (Jahre)] x KG (kg) : 72 x Serum-Kreatinin (mg / dl) (x 0,85 bei Frauen)
    • die Kreatinin-Clearance wird an die Körperoberfläche (KO) angepasst:
      • CLcr (ml / Min. / 1,73 m²) = CLcr (ml / min) : KO des Patienten (m²) x 1,73
    • Erwachsene und Jugendliche (> 50 kg KG)
      • normale Kreatinin-Clearance >/= 80 ml / Min. / 1,73 m²: 500 - 1500 mg Levetiracetam 2mal / Tag
      • leichte Kreatinin-Clearance 50 - 79 ml / Min. / 1,73 m²: 500 - 1000 mg Levetiracetam 2mal / Tag
      • mäßige Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml / Min. / 1,73 m²: 250 - 750 mg Levetiracetam 2mal / Tag
      • schwere Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min. / 1,73 m²: 250 - 500 mg Levetiracetam 2mal / Tag
      • dialysepflichtige Patienten
        • 1. Behandlungstag: 750 mg Levetiracetam
        • anschließend 500 - 1000 mg Levetiracetam 1mal / Tag
        • zusätzlich 250 - 500 mg Levetiracetam 1mal nach jeder Dialyse
    • Kinder
      • Dosisanpassung entsprechend der Nierenfunktion
        • Empfehlung basiert auf einer Studie bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
      • CLcr in ml / min / 1,73 m² kann für Jugendliche, Kinder und Säuglinge aus dem Serum-Kreatinin (mg / dl) nach folgender Formel (Schwartz-Formel) bestimmt werden:
        • CLcr (ml / Min. / 1,73 m²) = Größe (cm) x ks : Serum-Kreatinin (mg / dl)
          • ks = 0,45 für voll ausgetragene Säuglinge und Kleinkinder bis zu 1 Jahr
          • ks = 0,55 für Kinder < 13 Jahren und weibliche Jugendliche
          • ks = 0,7 für männliche Jugendliche
      • Kinder (> 4 Jahre) und jugendliche Patienten (< 50 kg KG)
        • normal
          • Kreatinin-Clearance >/= 80 ml / Min. / 1,73 m²
            • 10 - 30 mg Levetiracetam / kg KG (0,10 - 0,30 ml / kg KG) 2mal / Tag
        • leicht
          • Kreatinin-Clearance 50 - 79 ml / Min. / 1,73 m²
            • 10 - 20 mg Levetiracetam / kg KG (0,10 - 0,20 ml / kg KG) 2mal / Tag
        • mäßig
          • Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml / Min. / 1,73 m²
            • 5 - 15 mg Levetiracetam / kg KG (0,05 - 0,15 ml / kg KG) 2mal / Tag
        • schwer
          • Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min. / 1,73 m²
            • 5 - 10 mg Levetiracetam / kg KG (0,05 - 0,10 ml / kg KG) 2mal / Tag
      • dialysepflichtige Patienten
        • 10 - 20 mg Levetiracetam / kg (0,10 - 0,20 ml / kg KG) 1mal / Tag
        • am 1. Behandlungstag: Initialdosis von 15 mg / kg KG (0,15 ml / kg KG) empfohlen
        • nach der Dialyse: zusätzliche Dosis von 5 - 10 mg / kg KG (0,05 - 0,10 ml / kg KG) empfohlen
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht - mäßig
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwer
    • Kreatinin-Clearance kann zu Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen
    • Kreatinin-Clearance < 60 ml / Min. / 1,73 m²: Halbierung der Erhaltungsdosis

• Überempfindlichkeit gegen Levetiracetam
• Überempfindlichkeit gegen andere Pyrrolidon-Derivate

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nasopharyngitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Infektion
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombozytopenie
    • Leukopenie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarksdepression festgestellt)
    • Neutropenie
    • Agranulozytose
• Erkrankungen des Immunsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
    • Überempfindlichkeit (einschl. Angioödem und Anaphylaxie)
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anorexie (höheres Risiko bei gemeinsamer Verabreichung mit Topiramat)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gewichtsverlust
    • Gewichtszunahme
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hyponatriämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Depression
    • Feindseligkeit / Aggression
      • häufig bei Kindern und Jugendlichen im Alter v. 4 bis 16 Jahren
    • Angst
    • Insomnie
    • Nervosität
    • Reizbarkeit
      • sehr häufig bei Säuglingen und Kindern im Alter v. 1 Monat bis < 4 Jahren
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Suizidversuch
    • suizidale Gedanken
    • psychotische Störungen
    • anormales Verhalten
      • häufig bei Kindern und Jugendlichen im Alter v. 4 bis 16 Jahren
    • Halluzination
    • Wut
    • Konfusion
    • Panikattacke
    • emotionale Labilität / Stimmungsschwankungen
      • häufig bei Kindern und Jugendlichen im Alter v. 4 bis 16 Jahren
    • Agitiertheit
      • häufig bei Kindern und Jugendlichen im Alter v. 4 bis 16 Jahren
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Suizid
    • Persönlichkeitsstörungen
    • anormales Denken
    • Delirium
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Somnolenz
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Konvulsion
    • Gleichgewichtsstörungen
    • Schwindel
    • Lethargie
      • häufig bei Kindern und Jugendlichen im Alter v. 4 bis 16 Jahren
    • Tremor
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Amnesie
    • Beeinträchtigung des Gedächtnisses
    • Koordinationsstörungen
      • häufig bei Säuglingen und Kindern im Alter von 1 Monat bis < 4 Jahren
    • Ataxie
    • Parästhesie
    • Aufmerksamkeitsstörungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Choreoathetose
    • Dyskinesie
    • Hyperkinesie
    • Gangstörung
    • Enzephalopathie (im Allgemeinen wenige Tage bis zu einigen Monaten nach Beginn der Behandlung und reversibel nach dem Absetzen der Behandlung)
    • Verschlechterung v. Anfällen
    • malignes neuroleptisches Syndrom
      • Prävalenz erheblich höher in japanischen Patienten verglichen mit nicht japanischen Patienten
• Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Diplopie
    • verschwommenes Sehen
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Drehschwindel
• Herzerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Husten
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Abdominalschmerzen
    • Diarrhoe
    • Dyspepsie
    • Erbrechen
      • sehr häufig bei Kindern und Jugendlichen im Alter v. 4 bis 16 Jahren
    • Nausea
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Pankreatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • anormaler Leberfunktionstest
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Leberversagen
    • Hepatitis
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rash
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Alopezie
    • Ekzem
    • Juckreiz
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • toxische epidermale Nekrolyse
    • Stevens-Johnson-Syndrom
• Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Muskelschwäche
    • Myalgie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Rhabdomyolyse
    • erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
      • Prävalenz erheblich höher in japanischen Patienten verglichen mit nicht japanischen Patienten
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akute Nierenschädigung
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Asthenie / Müdigkeit
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Verletzung

• zur i.v. Anwendung
• Dosis in mind. 100 ml eines kompatiblen Verdünnungsmittels verdünnen
• über 15 Min. als i.v. Infusion verabreichen

• das Stillen wird nicht empfohlen
• wird in die Muttermilch ausgeschieden
• sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden

• kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies nach sorgfältiger Abwägung für klinisch erforderlich erachtet wird
  • es wird in diesem Fall empfohlen, die Behandlung mit der geringstmöglichen wirksamen Dosis durchzuführen
• umfangreichen, seit der Markteinführung erhobenen Daten von Frauen, die eine Levetiracetam-Monotherapie während der Schwangerschaft erhalten hatten (über 1800 Frauen, von denen mehr als 1500 Levetiracetam im ersten Trimenon erhielten),
  • weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für erhebliche angeborene Fehlbildungen hin
• zur neurologischen Entwicklung der Kinder, die einer Levetiracetam Monotherapie in utero ausgesetzt waren, ist die Datenlage begrenzt
  • aktuell vorliegenden epidemiologischen Studien (mit Daten von etwa 100 Kindern) weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen oder - verzögerungen hin
• physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die Levetiracetam-Konzentration beeinflussen
  • angemessene klinische Betreuung von Schwangeren, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte sichergestellt sein
  • eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde während der Schwangerschaft beobachtet
  • diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60 % der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn)
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • sollten eine fachärztliche Beratung erhalten
  • bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der Behandlung mit Levetiracetam neu überprüft werden
  • wie bei allen Antiepileptika muss ein plötzliches Absetzen von Levetiracetam vermieden werden,
    • da es zu Rebound-Anfällen mit ernsthaften Folgen für die Frau und das ungeborene Kind führen kann
  • soweit möglich, ist eine Monotherapie zu bevorzugen,
    • da bei einer Therapie mit mehreren Antiepileptika das Risiko für angeborene Fehlbildungen in Abhängigkeit von den verwendeten Antiepileptika erhöht sein kann
• Fertilität
  • in tierexperimentellen Studien
    • es konnte kein Einfluss auf die Fertilität festgestellt werden
  • keine klinischen Daten vorliegend
  • das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt

• Eingeschränkte Nierenfunktion
  • eine Dosisanpassung von Levetiracetam kann erforderlich sein
  • bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen muss die Nierenfunktion überprüft werden, bevor die Dosis festgelegt wird (siehe auch Rubrik "Dosierung und Dauer der Anwendung")
• Akute Nierenschädigung
  • wurde in sehr seltenen Fällen mit der Anwendung von Levetiracetam in Zusammenhang gebracht
  • kann nach wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten auftreten
• Blutbild
  • seltene Fälle einer reduzierten Anzahl von Blutzellen (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Trombozytopenie und Panzytopenie) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam beschrieben
    • i.d.R. zu Beginn der Behandlung
  • komplettes Blutbild wird bei Patienten empfohlen mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder Koagulationsstörungen
• Suizid
  • über Suizid, Suizidversuch, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika (einschl. Levetiracetam) behandelt wurden, berichtet
  • Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika
    • zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten
    • der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt
  • Patienten sollten daher hinsichtlich Anzeichen von Depression und / oder Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden
  • Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Depression und / oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten
• Anormales und aggressives Verhalten
  • Levetiracetam kann zu psychotischen Symptomen und Verhaltensauffälligkeiten einschl. Reizbarkeit und Aggressivität führen
  • Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten auf die Entwicklung psychiatrischer Anzeichen überwacht werden, die auf wesentliche Stimmungsänderungen und / oder Persönlichkeitsveränderungen hindeuten
    • wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung der Behandlung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden
      • falls ein Absetzen in Betracht gezogen wird Rubrik "Dosierung und Dauer der Anwendung beachten"
• Verschlechterung von Anfällen
  • Patienten sollte geraten werden, bei einer Verschlechterung der Epilepsie unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren
  • wie bei anderen Arten von Antiepileptika kann es vorkommen, dass Levetiracetam in seltenen Fällen die Häufigkeit oder Schwere von Anfällen verschlechtert
    • dieser paradoxe Effekt wurde meist im ersten Monat nach Beginn der Behandlung mit Levetiracetam oder nach Erhöhung der Dosis berichtet
    • war nach Absetzen oder Verringerung der Dosis reversibel
• Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm
  • im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden seltene Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) beobachtet
  • mit Vorsicht einsetzen bei Patienten
    • mit einem verlängerten QTc-Intervall
    • die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen
    • mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstörungen
• Kinder und Jugendliche
  • vorhandene Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten
  • Langzeiteffekte sind unbekannt hinsichtlich
    • Lernverhalten
    • Intelligenz
    • Wachstum
    • endokrine Funktion
    • Pubertät
    • Gebärfähigkeit bei Kindern