LEDERFOLAT

• Verringerung oder Entgegenwirkung der Toxizität und Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder bei Überdosierung bei Erwachsenen ("Calciumfolinat-Rescue")
• Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese bei Erwachsenen und Kindern (4 - 18 Jahre), die durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind
• Hinweis:
  • Vitamin B12-Mangel differentialdiagnostisch ausschließen
  • Anwendung von Folsäure ausreichend

• Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:
  • Dosierungsschema stark abhängig von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung
  • Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue durch Methotrexat-Protokoll vorgegeben
  • Bezug auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat
  • folgende Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen angewandt werden, dienen:
    • Patienten mit Malabsorptionssyndromen (z.B. bei Erbrechen) oder anderen gastrointestinalen Störungen müssen von einem oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden
    • parenterale Verabreichung von Dosierungen > 25 - 50 mg (wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat)
    • Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg / m² Körperoberfläche (KOF) gegeben wird
    • bei Dosen von 100 mg - 500 mg/m² KOF in Erwägung ziehen
    • Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue abhängig von
      • Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie
      • dem Auftreten von Symptomen der Toxizität
      • der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat
    • 1. Dosis als i.v. oder i.m. Calciumfolinat 15 mg (6 - 12 mg / m²) 12 - 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion
    • Verabreichung der gleichen Dosis während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden
    • Übergang auf die orale Form nach mehreren parenteralen Dosen möglich
    • zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue
    • Überwachung der Nierenfunktion durch tägliche Messungen des Serumkreatinins
    • Messung des verbliebenen Methotrexat-Spiegels 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion
      • verbliebener Methotrexat-Spiegel >/= 0,5 µmol / l
        • 15 mg Calciumfolinat / m²
        • zusätzliche Anwendung alle 6 Stunden über 48 Stunden oder bis der Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol / l ist
      • verbliebener Methotrexat-Spiegel >/= 1,0 µmol / l
        • 100 mg Calciumfolinat / m²
        • zusätzliche Anwendung alle 6 Stunden über 48 Stunden oder bis der Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol / l ist
      • verbliebener Methotrexat-Spiegel >/= 2,0 µmol / l
        • 200 mg Calciumfolinat / m²
        • zusätzliche Anwendung alle 6 Stunden über 48 Stunden oder bis der Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol / l ist
    • Kinder
      • Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in Kombination mit Methotrexat liegen keine Untersuchungen vorliegend
      • Anwendung bei Kindern in dieser Kombination daher nicht empfohlen
• Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin
  • Trimetrexat-Toxizität
    • Prävention
      • tägliche Gabe während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis
      • 20 mg / m² oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m²
      • Anpassung der täglichen Calciumfolinat-Dosen in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat
  • Trimethoprim-Toxizität
    • nach dem Absetzen von Trimethoprim:
      • 3 - 10 mg Calciumfolinat / Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes
  • Pyrimethamin-Toxizität
    • im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen
      • zeitgleiche Gabe von 5 - 50 mg Calciumfolinat / Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes
• Behandlung von Folsäuremangelzuständen
  • Erwachsene
    • 5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure / Tag
  • Kinder 4 - 11 Jahre
    • 250 µg Folinsäure / kg KG 1mal / Tag
  • Kinder 12 - 18 Jahre
    • 5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure / Tag

• Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat
• perniziöse Anämie oder andere megaloblastische Anämien durch Vitamin B₁₂-Mangel
  • hämatologische Remissionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient

• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • allergische Reaktionen (einschließlich anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen)
    • anaphylaktischer Schock
    • Urtikaria
• Psychiatrische Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit, Schlafstörungen (nach hohen Dosen)
    • Unruhe, Erregungszustände (nach hohen Dosen)
    • Depression (nach hohen Dosen)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Krampfanfälle (auch bei Nicht-Epileptikern)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • gastrointestinale Störungen (nach hohen Dosen)
• Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
      • bei Patienten, die Calciumfolinat in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhielten, die bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen verbunden sind; einige Fälle davon tödlich
      • kann nicht ausgeschlossen werden, dass Calciumfolinat zum Auftreten von SJS / TEN beigetragen hat

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

• im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten
• bei der Kombinationsbehandlung kolorektaler Karzinome mit 5-Fluorouracil können die Nebenwirkungen von 5-Fluorouracil verstärkt werden, v.a. gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen sowie Diarrhoe höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tode führen können
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hyperammonämie
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Knochenmarksversagen, einschließlich tödlicher Fälle
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Palmar-plantares-Erythrodysästhesiesyndrom
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Mukositis, einschließlich Stomatitis und Cheilitis
      • Todesfälle als Folge einer Mukositis sind aufgetreten

• zum Einnehmen

• nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Stillenden durchgeführt
• Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird
• sollte trotz Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
• Fluorouracil
  • Anwendung von Fluorouracil ist generell während der Stillzeit kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit Fluorouracil

• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren durchgeführt
• gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird
• tierexperimentelle Studien
  • keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt
• Methotrexat
  • während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewendet werden
  • sollte trotz Schwangerschaft eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
• Fluorouracil
  • Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft kontraindiziert
  • gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil
• Fertilität
  • Folinsäure ist ein Zwischenprodukt im Folsäure-Metabolismus und kommt natürlich im Körper vor
  • deswegen wurden nichtklinische Studien zur Reproduktionstoxizität nicht durchgeführt
• Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC/ Fachinformation) für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil -enthaltende Arzneimittel sind zu beachten

• Anforderungen
  • die prophylaktische Anwendung bei vorheriger Methotrexat-Applikation in der Onkologie ist Ärzten vorbehalten, die über ausreichende Erfahrungen in der hoch dosierten Methotrexat-Therapie verfügen
  • Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewendet werden
• Maskierung einer Anämie
  • Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie und andere megaloblastische Anämien, die durch Vitamin-B₁₂-Mangel verursacht sind, maskieren
• Makrozytose
  • viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin)
  • eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden
• Epileptiker
  • bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel, zunimmt
  • während der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen
• Calciumfolinat / Methotrexat
  • für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität die Fachinformation von Methotrexat beachten
  • versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat
    • sollte als medizinischer Notfall behandelt werden
  • je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität
  • Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und / oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere
  • Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination
    • hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (Fachinformation für Methotrexat beachten)
  • Niereninsuffizienz
    • das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden
    • kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen
  • zu hohe Calciumfolinat-Dosen ("Over-Rescue")
    • müssen vermieden werden, da diese die Antitumoraktivität von Methotrexat herabsetzen können
    • gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert
  • Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransports
    • legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben
  • Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren)
    • sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden
• Labortests
  • im Folgende sind allgemeine Hinweise zur Kontrolle der Patienten; die spezifischen Kontrollempfehlungen können jedoch je nach medizinischer Praxis lokal variieren
  • Überwachung der Methotrexat / Calciumfolinat-Therapie
    • Serumkreatininkonzentration und Serummethotrexatkonzentration:
      • mind. einmal täglich
    • Urin-pH-Wert
      • bei Überdosierung von Methotrexat oder verzögerter Ausscheidung sollte ggf. der Patient überwacht werden, um einen pH-Wert von größer gleich 7,0 zu gewährleisten
• Calciumfolinat / 5-Fluorouracil
  • Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken
    • die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhoe
  • wenn Calciumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil- Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil
  • Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt
  • Diarrhoe
    • da Diarrhoe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhoe vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt
      • da eine rasche, klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann
    • wenn Diarrhoe und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, je nach Ausprägung die Therapie sofort abzubrechen, die Therapieintervalle zu strecken bzw. die Dosis von 5-Fluorouracil zu reduzieren und symptomatische Gegenmaßnahmen zu ergreifen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind
  • besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten.
    • daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten
  • bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben
    • empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen